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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510166640.4 (22)申请日 2015.04.09 C07C 67/52(2006.01) C07C 69/738(2006.01) (71)申请人 南京长澳医药科技有限公司 地址 210038 江苏省南京市南京经济技术开 发区恒飞路 1 号 (72)发明人 赵磊 王晓 王正泽 张丽林 谢少斐 赵卿 (54) 发明名称 ,- 二甲基 -4-（2- 卤乙酰基） 苯乙酸酯 的纯化方法 (57) 摘要 本发明公开了一种 ,- 二甲基 -4-(2- 卤 乙酰基 ) 苯乙酸酯的纯化方法， 采用烷烃类溶剂 或者醇类溶剂或者两者的混合溶。
2、剂对 ,- 二 甲基-4-(2-卤乙酰基 ) 苯乙酸酯进行重结晶。 采 用本方法制备 ,- 二甲基 -4-(2- 卤乙酰基 ) 苯乙酸酯， 可以完全去除其位置异构体 ,- 二 甲基 -3-(2- 卤乙酰基 ) 苯乙酸酯等杂质， 所得产 品化学纯度高， 适合作为中间体制备比拉斯汀。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 附图2页 CN 106146308 A 2016.11.23 CN 106146308 A 1/1 页 2 1.式 I 所示的 ,- 二甲基 -4-(2- 卤乙酰基 ) 苯乙酸酯的纯化方法， 其特征在于对 。
3、,-二甲基-4-(2-卤乙酰基)苯乙酸酯粗品进行重结晶， 重结晶溶剂选自烷烃类溶剂或 醇类溶剂或两者的混合溶剂， R 为 C1 C6 的烷基， X 为卤素。 2.根据权利要求 1 所述的纯化方法， 其特征在于 R 为甲基。 3.根据权利要求 1 所述的纯化方法， 其特征在于 R 为乙基。 4.根据权利要求 1 所述的纯化方法， 其特征在于 X 为氯。 5.根据权利要求 1 所述的纯化方法， 其特征在 X 为溴。 6.根据权利要求 1 所述的纯化方法， 其特征在于所述烷烃类溶剂优选自正己烷、 环己 烷、 正庚烷、 石油醚中的一种或几种。 7.根据权利要求 1 所述的纯化方法， 其特征在于所述醇类。
4、溶剂优选自甲醇、 乙醇、 正丙 醇、 异丙醇中的一种或几种。 8.根据权利要求 1 所述的纯化方法， 其特征在于所述混合溶剂中烷烃类溶剂和醇类溶 剂的体积比优选为 1:1 10:1。 9.根据权利要求 1 8 任一项所述的纯化方法， 其特征在于包括以下步骤 ： 1) 在 ,- 二甲基 -4-(2- 卤乙酰基 ) 苯乙酸酯粗品中加入重结晶溶剂 ； 2) 回流搅拌， 直至溶 解 ； 3) 冷却至室温析晶 ； 4) 过滤、 洗涤、 真空干燥。 权 利 要 求 书 CN 106146308 A 2 1/4 页 3 ,- 二甲基 -4-（2- 卤乙酰基） 苯乙酸酯的纯化方法 技术领域 0001 本发明属。
5、于药物合成技术领域， 具体涉及 ,- 二甲基 -4-(2- 卤乙酰基 ) 苯乙 酸酯的纯化方法。 背景技术 0002 比拉斯汀(Bilastine)为第2代口服非镇静性组胺H1受体拮抗剂， 由西班牙FAES 制药公司开发， 于 2010 年获欧盟批准用于治疗变应性鼻炎及慢性特发性荨麻疹。本品所需 剂量小、 安全范围大， 无常用抗组胺药物存在的对中枢神经镇静作用以及对心血管系统的 毒副作用。其化学结构如式 II 所示 ： 0003 0004 专利申请 CN102675101A、 CN104326909A 公开了比拉斯汀中间体 ,- 二甲 基 -4-(2- 卤乙酰基 ) 苯乙酸酯的制备方法， 采用。
6、下述反应， 即 ,- 二甲基苯乙酸酯与卤 乙酰卤发生傅克酰基化反应 ： 0005 0006 傅克酰基化反应是一类芳香族亲电取代反应， 在路易斯酸的催化条件下， 酰卤与 苯环发生酰化反应。 根据苯环上定位基团的不同， 酰化反应发生的位点也不同。 但是不可避 免的， 会有少量位置异构体生成。比如在上述反应中， 我们就观察到间位异构体 ,- 二 甲基 -3-(2- 卤乙酰基 ) 苯乙酸酯的生成。由于对位产物和间位产物两者极性相近， 分离十 分困难。并且由于杂质的存在， 产品呈现油状物， 给储存和运输带来极大不便。 发明内容 0007 本发明要解决的技术问题是提供一种纯化 ,- 二甲基 -4-(2- 。
7、卤乙酰基 ) 苯乙 酸酯 ( 式 I) 的方法， 除去其中的杂质， 尤其是在傅克酰基化反应中引入的位置异构体。 0008 说 明 书 CN 106146308 A 3 2/4 页 4 0009 R 为 C1 C6 的烷基， X 为卤素。 0010 本发明所述的纯化方法是采用烷烃类溶剂或醇类溶剂或其混合溶剂对 ,- 二 甲基 -4-(2- 卤乙酰基 ) 苯乙酸酯粗品进行重结晶。 0011 优选地， R 为甲基或乙基。 0012 优选地， X 为氯或溴。 0013 所述烷烃类溶剂为正己烷、 环己烷、 正庚烷、 石油醚。 0014 所述醇类溶剂为甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇。 0015 所述混合。
8、溶剂中， 烷烃类溶剂与醇类溶剂的体积比优选为 1:1 10:1。 0016 本发明方法的具体步骤如下 ： 1) 在 ,- 二甲基 -4-(2- 卤乙酰基 ) 苯乙酸酯粗 品中加入重结晶溶剂 ； 2) 回流搅拌， 直至溶解 ； 3) 冷却至室温析晶 ； 4) 过滤、 洗涤、 真空干 燥。 0017 本发明的有益效果 ： 本发明提供的纯化 ,- 二甲基 -4-(2- 卤乙酰基 ) 苯乙酸 酯的方法可以几乎完全去除其位置异构体 ,- 二甲基 -3-(2- 卤乙酰基 ) 苯乙酸酯等 杂质， 并且收率较高， 得到的 ,- 二甲基 -4-(2- 卤乙酰基 ) 苯乙酸酯其化学纯度均在 99.5以上， 该产品。
9、作为中间体合成比拉斯汀， 可有效减少比拉斯汀成品中杂质的种类， 提 高原料药质量 ； 并且所得到的,-二甲基-4-(2-卤乙酰基)苯乙酸酯由于纯度提高， 产 品呈现固体而非油状物， 方便储存和运输。 附图说明 0018 图 1 ： ,- 二甲基 -4-(2- 溴乙酰基 ) 苯乙酸乙酯粗品的 HPLC 图谱 0019 图 2 ： 实施例 1 重结晶后所得产品的 HPLC 图谱 0020 图 3 ： 参考例 1 重结晶后所得产品的 HPLC 图谱 具体实施例 0021 下述实施例是为了举例说明本发明的优选的实施方案， 并不是为了限制本发明的 保护范围。 0022 ,-二甲基-4-(2-卤乙酰基)苯。
10、乙酸酯的粗品采用专利申请CN102675101A或 CN104326909A 中的方法制备得到。 0023 实施例 1 0024 取,-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸乙酯粗品25g， 加入200mL正己烷， 回流 搅拌 3-5 小时， 直至完全溶解， 冷却至室温， 搅拌析晶 5-7 小时， 过滤产品， 并用 20mL 正己烷 洗涤， 40下真空干燥， 得到白色晶体18.7g， 产率75， HPLC显示,-二甲基-4-(2-溴 乙酰基 ) 苯乙酸乙酯的纯度为 100。 0025 实施例 2 0026 取,-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸乙酯粗品25g， 加入200mL环己烷， 回流 说 。
11、明 书 CN 106146308 A 4 3/4 页 5 搅拌 3-5 小时， 直至完全溶解， 冷却至室温， 搅拌析晶 5-7 小时， 过滤产品， 并用 20mL 环己烷 洗涤， 40下真空干燥， 得到白色晶体19.2g， 产率77， HPLC显示,-二甲基-4-(2-溴 乙酰基 ) 苯乙酸乙酯的纯度为 99.8。 0027 实施例 3 0028 取,-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸乙酯粗品25g， 加入200mL正庚烷， 回流 搅拌 3-5 小时， 直至完全溶解， 冷却至室温搅拌析晶 5-7 小时， 过滤产品， 并用 20mL 正庚烷 洗涤， 50下真空干燥， 得到白色晶体19.1g， 。
12、产率76， HPLC显示,-二甲基-4-(2-溴 乙酰基 ) 苯乙酸乙酯的纯度为 100。 0029 实施例 4 0030 取,-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸甲酯粗品25g， 加入200mL石油醚， 回流 搅拌 3-5 小时， 直至完全溶解， 冷却至室温搅拌析晶 5-7 小时， 过滤产品， 并用 20mL 石油醚 洗涤， 40下真空干燥， 得到白色晶体18.3g， 产率73， HPLC显示,-二甲基-4-(2-溴 乙酰基 ) 苯乙酸甲酯的纯度为 99.8。 0031 实施例 5 0032 取 ,- 二甲基 -4-(2- 溴乙酰基 ) 苯乙酸甲酯粗品 25g， 加入 150mL 甲醇， 回。
13、流 搅拌 3-5 小时， 直至完全溶解， 冷却至室温搅拌析晶 5-7 小时， 过滤产品， 并用 10mL 甲醇洗 涤， 40下真空干燥， 得到白色晶体 17.8g， 产率 71， HPLC 显示 ,- 二甲基 -4-(2- 溴 乙酰基 ) 苯乙酸甲酯的纯度为 99.8。 0033 实施例 6 0034 取 ,- 二甲基 -4-(2- 溴乙酰基 ) 苯乙酸甲酯粗品 25g， 加入 150mL 乙醇， 回流 搅拌 3-5 小时， 直至完全溶解， 冷却至室温搅拌析晶 5-7 小时， 过滤产品， 并用 10mL 乙醇洗 涤， 40下真空干燥， 得到白色晶体 18.8g， 产率 75， HPLC 显示 。
14、,- 二甲基 -4-(2- 溴 乙酰基 ) 苯乙酸甲酯的纯度为 99.9。 0035 实施例 7 0036 取,-二甲基-4-(2-氯乙酰基)苯乙酸乙酯粗品25g， 加入150mL异丙醇， 回流 搅拌 3-5 小 时， 直至完全溶解， 冷却至室温搅拌析晶 5-7 小时， 过滤产品， 并用 10mL 异丙醇 洗涤， 40下真空干燥， 得到白色晶体18.2g， 产率73， HPLC显示,-二甲基-4-(2-氯 乙酰基 ) 苯乙酸乙酯的纯度为 99.8。 0037 实施例 8 0038 取 ,- 二甲基 -4-(2- 氯乙酰基 ) 苯乙酸乙酯粗品 25g， 加入 200mL 正己烷和 甲醇的混合溶剂。
15、 (v:v 1:1)， 回流搅拌 3-5 小时， 直至完全溶解， 冷却至室温搅拌析晶 5-7 小时， 过滤产品， 并用 20mL 正己烷洗涤， 40下真空干燥， 得到白色晶体 17.7g， 产率 71， HPLC 显示 ,- 二甲基 -4-(2- 氯乙酰基 ) 苯乙酸乙酯的纯度为 99.9。 0039 实施例 9 0040 取,-二甲基-4-(2-氯乙酰基)苯乙酸甲酯粗品25g， 加入200mL环己烷和乙 醇的混合溶剂 (v:v 10:1)， 回流搅拌 3-5 小时， 直至完全溶解， 冷却至室温搅拌析晶 5-7 小时， 过滤产品， 并用 20mL 正己烷洗涤， 40下真空干燥， 得到白色晶体 。
16、17.5g， 产率 70， HPLC 显示 ,- 二甲基 -4-(2- 氯乙酰基 ) 苯乙酸甲酯的纯度为 99.8。 0041 实施例 10 说 明 书 CN 106146308 A 5 4/4 页 6 0042 取,-二甲基-4-(2-氯乙酰基)苯乙酸甲酯粗品25g， 加入200mL石油醚和异 丙醇的混合溶剂 (v:v 5:1)， 回流搅拌 3-5 小时， 直至完全溶解， 冷却至室温搅拌析晶 5-7 小时， 过滤产品， 并用 20mL 正己烷洗涤， 40下真空干燥， 得到白色晶体 17.9g， 产率 72， HPLC 显示 ,- 二甲基 -4-(2- 氯乙酰基 ) 苯乙酸甲酯的纯度为 100。
17、。 0043 实施例 11 0044 取,-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸己酯粗品25g， 加入200mL石油醚， 回流 搅拌 3-5 小时， 直至完全溶解， 冷却至室温搅拌析晶 5-7 小时， 过滤产品， 并用 20mL 石油醚 洗涤， 40下真空干燥， 得到白色晶体18.1g， 产率72， HPLC显示,-二甲基-4-(2-溴 乙酰基 ) 苯乙酸己酯的纯度为 99.8。 0045 参考例 1 0046 取 ,- 二甲基 -4-(2- 溴乙酰基 ) 苯乙酸乙酯粗品 25g， 加入 200mL 二氯甲烷， 回流搅拌 3-5 小时直至溶解， 冷却至室温搅拌析晶 5-7 小时， 过滤产品， 并。
18、用 20mL 二氯甲烷 洗涤， 40下真空干燥， 得到白色晶体15.7g， 产率63， HPLC显示,-二甲基-4-(2-溴 乙酰基 ) 苯乙酸乙酯的纯度为 98.9， 间位异构体含量为 1.1。 0047 参考例 2 0048 取 ,- 二甲基 -4-(2- 溴乙酰基 ) 苯乙酸乙酯粗品 25g， 加入 200mL 丙酮， 回流 搅拌 3-5 小时 直至溶解， 冷却至室温搅拌析晶 5-7 小时， 过滤产品， 并用 20mL 丙酮洗涤， 40下真空干燥， 得到白色晶体 15.0g， 产率 60， HPLC 显示 ,- 二甲基 -4-(2- 溴乙酰 基 ) 苯乙酸乙酯的纯度为 97.5， 间位异构体含量为 2.50。 0049 参考例 3 0050 取 ,- 二甲基 -4-(2- 溴乙酰基 ) 苯乙酸乙酯粗品 25g， 加入 200mL 乙酸乙酯， 回流搅拌 3-5 小时直至溶解， 冷却至室温搅拌 5-7 小时， 无晶体析出。 说 明 书 CN 106146308 A 6 1/2 页 7 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 106146308 A 7 2/2 页 8 图 3 说 明 书 附 图 CN 106146308 A 8 。