1,3-二取代-4-氧代环状脲的制备方法 发明的领域
本发明涉及用于治疗各种疾病的化合物的化学制造方法，所述用途包括，但不限于，用作抗心肌纤颤剂和抗心律失常剂。本发明方法适用于制造1,3-二取代-4-氧代环状脲，尤其是1-[[[5-(4-氯苯基)-2-呋喃基]亚甲基]氨基]-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁基]-2,4-咪唑烷二酮及其盐。
发明的背景
本发明涉及1,3-二取代-4-氧代环状脲，尤其是1-[[[5-(4-氯苯基)-2-呋喃基]亚甲基]氨基]-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁基]-2,4-咪唑烷二酮或其盐的制造方法，该方法能以纯的形态和高的产率制得最终产物。
Norwich Eaton Pharmaceuticals,Inc.的美国专利5,462,940(1995)公开了二盐酸1-[[[5-(4-氯苯基)-2-呋喃基]亚甲基]氨基]-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁基]-2,4-咪唑烷二酮(阿齐利特，Azimilide)，该文献在此引为参考。1995年10月31日授予Yu等地美国专利5,462,940公开了两种通用方法以制备这类化合物。每种方法依次包括一系列反应并分离3至5种中间体化合物。这两种方法的缺点在于使用高度易燃和对水汽敏感的氢化钠、易爆的DMF/氢化钠混合物、过量的溶剂体积、碘化钠和多个分离步骤。一种方法的其它缺点还有使用胺保护基团，需要氢化反应来除去该保护基团。
显然在本领域中，更安全、更高产率并且更经济的Azimilide制造方法是有利的。最好能减少合成步骤，提高反应产量(较高的反应浓度)、无需氢化反应、无需胺保护基团、具有较高的总产率、能进行大规模生产和更好的最终产品分离性能。令人惊奇地发现通过一系列反应使用弱碱(如碳酸钾)来烷基化、不使用碘化钠以有助于胺部分的烷基化、并且使用溶剂(例如二甲基亚砜(DMSO)和N-甲基吡咯烷酮(NMP))来达到相当高的反应浓度、提高反应产率和纯度，可克服文献公开的这些化合物合成方法的缺点。
本发明的目的是提供一种1,3-二取代-4-氧代环状脲的制造方法，用这种方法通常能方便地、高产率地合成1,3-二取代-4-氧代环状脲，无需分离中间体，该方法先用含多达两个离去基团的碳链对相应的1-取代-4-氧代环状脲进行烷基化，形成的加合物无需分离就可使胺烷基化形成1,3-二取代-4-氧代环状脲，最后使该化合物与酸反应形成所需的盐。本发明方法用于制造1,3-二取代-4-氧代环状脲的反应条件无需使用氢化步骤和使用胺保护基团。这种方法能改进产率和产品纯度，具有较高的产量并使这类化合物的制造具有额外的合成简洁性。
具体地说，本发明较好方法提供的新方法尤其适合大规模应用及合成Azimilide。
发明的概述
本发明提供一种下列通式的1,3-二取代-4-氧代环状脲的制造方法：其中，
R1、R2和R3分别选自H、Cl、F、Br、NH2、NO2、COOH、CH3SO2NH、SO3H、OH、烷氧基、烷基、烷氧基羰基、羟基烷基、羧基烷基和酰氧基；
R4选自取代或未取代的烷基、烯基、炔基、烷基酰基和杂烷基；和
A是取代或未取代的、饱和或不饱和的、直链或支链的具有1-7个碳原子的烷基或烯基氨基；或者A是取代或未取代的、饱和或不饱和的至少具有一个氮原子的5元、6元或7元杂环，并且R4连接在该氮原子上；
其中所述1,3-二取代-4-氧代环状脲的制造方法无需分离中间体，该方法包括下列步骤：
(Ⅰa)在弱碱和溶剂的存在下，使1-取代-4-氧代环状脲与至少具有两个离去基团的碳链反应，形成至少含一个离去基团的加合物，和
(Ⅰb)用胺缩合该加合物，形成1,3-二取代-4-氧代环状脲，
(Ⅱ)回收所述1,3-二取代-4-氧代环状脲。
本方法尤其适合制造Azimilide。用于制造Azimilide的1-取代-4-氧代环状脲是1-[[[5-(4-氯苯基)-2-呋喃基]亚甲基]氨基]-2,4-咪唑烷二酮。
术语的限定和使用
本文所使用的术语定义如下：
本文中，术语“酸”是指无机酸或有机酸。无机酸的例子有硫酸、硝酸、盐酸和磷酸。有机酸是有机羧酸，例如甲酸、乙酸、氯乙酸、二氯乙酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸和酒石酸。
本文中，术语“加合物”是化学反应的中间体或产物，它含有新接入的官能团。
本文中，术语“烯基”是指直链或支链的、取代或未取代的具有一个或多个双键的烃取代基。
本文中，术语“烷氧基”是指具有Q-O-结构的取代基，其中Q是烷基或烯基。
在本文中，术语“烷基”是指直链或支链的、取代或未取代的饱和烃取代基。
在本文中，术语“碱”是指碱性试剂，它加入反应混合物中，促进烷基化试剂对氮进行烷基化。碱包括含氮碱和无机碱，如N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、三甲胺、4-二甲基氨基吡啶、吡啶、氢化钠、氢化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠。
在本文中，术语“卤素”是指氯、溴、氟或碘原子基团。较好的卤素是溴和氯。
在本文中，术语“杂环”是指由碳原子和一个或多个环杂原子组成的饱和的、不饱和的或芳环基团。杂环可以是单环或者是稠环、桥环或螺多环体系。单环含有3-9个原子、较好含有4-7个原子，更好含有5-6个原子。多环含有7-17个原子、较好含有7-14个原子、更好含有9或10个原子。
在本文中，术语“离去基团”是指取代或未取代的烷基磺酸酯或芳基磺酸酯或者取代或未取代的卤代烷。较好的取代基是卤素。
在本文中，术语“亚甲基”是指-CH2-基团。
在本文中，术语“极性非质子性溶剂”是指具有高极性但未能给出质子的溶剂。较好的极性非质子性溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和二甲亚砜(DMSO)。
如上面所限定以及本文所使用的那样，取代基本身可以被取代。可使用一个或多个取代基进行这种取代。这种取代基包括C.Hansch和A.Leo在Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology(1979)(在此引为参考)中所述的取代基。较好的取代基包括例如烷基、烯基、烷氧基、羟基、氧代、氨基、氨基烷基(如氨基甲基等)、氰基、卤素、烷氧基、烷氧基酰基(如乙氧羰基(carboethoxy)等)、硫醇、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基(如哌啶基、吗啉基、吡咯烷基等)、亚氨基、硫羰(thioxo)、羟烷基、芳基氧基、芳基烷基及其组合。
在本文中，术语“体积”是指每公斤原料所用指定溶剂的升数。
发明的详细描述
本发明涉及1,3-二取代-4-氧代环状脲(包括但不限于Azimilide及其药学上可接受的盐)的制造方法，用所述方法可高产率、高产品纯度、高产量并简便地合成所述化合物。本发明依次包括下列步骤：在极性非质子溶剂中，在弱碱的存在下使1-取代-4-氧代环状脲与含有两个离去基团的碳链试剂反应，再与胺反应，用助溶剂沉淀盐，过滤并最后加入酸，回收1,3-二取代-4-氧代环状脲或其其它盐。
第一次烷基化在40-120℃，较好在约60-75℃的温度下进行。适用的碱选自能形成容易过滤或用别的方法除去的盐的那些碱。具体地说，较好的碱包括N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、三甲胺、4-二甲基氨基吡啶、吡啶、氢化钠、氢化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠。更好的碱是碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠。最好的碱是碳酸钾，其用量一般为每摩尔咪唑烷二酮0.8-4.0当量，较好为1.2-2当量。较好的碳链试剂选自含卤素的试剂，包括但不限于1-溴-4-氯丁烷、1,4-二氯丁烷或1,4-二溴丁烷；更好是1-溴-4-氯丁烷。本领域的普通技术人员可知丁醇类、磺酸丁酯类和四氢呋喃(tetrahydrofurane)也可用作碳链试剂。其用量一般为每摩尔咪唑烷二酮0.8-2.5当量，较好为1-1.2当量。使用的溶剂是DMF、DMAC、DMSO和NMP，较好为NMP。NMP的用量较好为2-20体积，更好为2.5-5体积。
较好的1-取代-4-氧代环状脲选自1-[[[5-(4-氯苯基)-2-呋喃基]亚甲基]氨基]-2,4-咪唑烷二酮、1-[[[5-(4-甲磺酰氨基苯基)-2-呋喃基]亚甲基]氨基]-2,4-咪唑烷二酮、1-[[[5-(4-氟苯基)-2-呋喃基]亚甲基]氨基]-2,4-咪唑烷二酮、1-[[[5-(4-硝基苯基)-2-噁唑烷基]亚甲基]氨基]-2,4-咪唑烷二酮、1-[[[5-(4-甲基苯基)-2-呋喃基]亚甲基]氨基]-2,4-咪唑烷二酮、1-[[[5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-呋喃基]亚甲基]氨基]-2,4-咪唑烷二酮。在制造Azimilide时，使用的1-取代-4-氧代环状脲是1-[[[5-(4-氯苯基)-2-呋喃基]亚甲基]氨基]-2,4-咪唑烷二酮。
第二次烷基化是在50-120℃，较好在约75-95℃下进行的。用于该反应步骤的较好的胺选自二甲胺、二乙胺、N,N-二-(2-羟乙基)胺、异丙胺、N-苄基-N-甲基胺、N-(2-羟乙基)-N-甲基胺、N-甲基哌嗪、吗啉、4-羟基哌啶、N-甲基-N-苯基胺。用于制造Azimilide的胺是N-甲基哌嗪。胺的用量一般为每摩尔咪唑烷二酮中加入0.8-5当量，较好加入1.2-3当量的胺。
在第二次烷基化以后，一般将反应混合物冷却至-10至50℃，较好冷却至5-35℃。用于沉淀该盐的助溶剂为丙酮、甲醇、乙醇或这些溶剂的混合物，较好为丙酮。其用量一般为0-20体积，较好为6-10体积。过滤收集不溶的盐并用助溶剂洗涤之。
向反应混合物中加入水以准备成盐。水的用量一般为0-5体积，较好为0.5-2.8体积。用于形成所需盐的酸是盐酸。
一般将pH控制在3-7，较好控制在4.5-5形成晶核，随后再加入酸至pH为0-3以沉淀所述Azimilide，接着过滤收集之，产率为80-90％。
用本发明方法制得的Azimilide适用于治疗各种疾病，这种用途包括但不限于用作抗心肌纤颤剂和抗心律失常剂。本领域的普通技术人员可以理解在制造方法的最后步骤可加入各种酸以形成各种盐的形态，以有助于分离和加工。可使用本发明方法制得其它药学上可接受的盐，例如硫酸盐和氢溴酸盐，这种方法也包括在本发明范围内。
本发明方法可用下列流程表示：其中
R1、R2和R3分别选自H、Cl、F、Br、NH2、NO2、COOH、CH3SO2NH、SO3H、OH、烷氧基、烷基、烷氧基羰基、羟基烷基、羧基烷基和酰氧基；
R4选自取代或未取代的烷基、烯基、炔基、烷基酰基和杂烷基；
A是取代或未取代的、饱和或不饱和的、直链或支链的具有1-7个碳原子的烷基或烯基氨基；或者A是取代或未取代的、饱和或不饱和的至少具有一个氮原子的5元、6元或7元杂环；R4连接于该氮原子；X和Y分别是离去基团，较好是不同的离去基团；
其中所述1,3-二取代-4-氧代环状脲的制造方法无需分离中间体，该方法包括下列步骤：
(Ⅰa)在弱碱和溶剂的存在下，使1-取代-4-氧代环状脲与至少具有两个离去基团的碳链反应，形成至少含一个离去基团的加合物，和
(Ⅰb)用胺缩合该加合物，形成1,3-二取代-4-氧代环状脲，
(Ⅱ)回收所述1,3-二取代-4-氧代环状脲。
下面用非限定性实施例说明本发明方法。
实施例1
使用二甲基甲酰胺(DMF)作为反应溶剂制造Azimilide
向一个装有温度计、机械搅拌器、加热罩、回流冷凝管和加料漏斗的12升三颈烧瓶中加入DMF(4.77升)并加热至50℃。加入1-[[[5-(4-氯苯基)-2-呋喃基]亚甲基]氨基]-2,4-咪唑烷二酮(597g)并继续加热。当溶解完成后，向烧瓶中加入碳酸钾(276g)并继续加热至85℃。10分钟后，加入1-溴-4-氯丁烷(370g)并继续加热至约100℃。35分钟后，加入N-甲基哌嗪(465g)，将混合物在100℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至约10℃并过滤除去不溶物。在减压下在65-68℃除去DMF并用无水纯乙醇(3.6升)取代之。加热混合物以溶解游离碱并滤去不溶物。加入418g浓盐酸从乙醇(总共6.0升)中沉淀产物，过滤后得到680g所述化合物。
实施例2
使用二甲亚砜(DMSO)作为反应溶剂制造Azimilide
向一个装有温度计、机械搅拌器、加热罩、回流冷凝管和加料漏斗的500ml三颈烧瓶中加入DMSO(200ml)和1-[[[5-(4-氯苯基)-2-呋喃基]亚甲基]氨基]-2,4-咪唑烷二酮(20g)。当溶解完成后，向烧瓶中加入碳酸钾(15.5g)和1-溴-4-氯丁烷(13.6g)，将混合物在30分钟中加热至70℃。在15分钟内向混合物中加入N-甲基哌嗪(19.8g)，同时加热至90℃。总共经2小时15分钟后，将反应混合物冷却至约30℃并加入甲醇(200ml)。将混合物冷却至室温并过滤除去不溶物。滤液用浓盐酸酸化至pH为1-2。将混合物冷却至15℃，过滤后得到30.4g所述化合物。
实施例3
使用N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)作为反应溶剂制造Azimilide
向一个装有温度计、机械搅拌器、加热罩、回流冷凝管和加料漏斗的2升三颈烧瓶中加入DMAC(200ml)、1-[[[5-(4-氯苯基)-2-呋喃基]亚甲基]氨基]-2,4-咪唑烷二酮(100g)、1-溴-4-氯丁烷(59g)和碳酸钾(73g)。将混合物约搅拌100分钟同时加热至70℃。加入N-甲基哌嗪(59.5g)，将混合物再搅拌3小时同时加热至86℃。将反应混合物冷却至20℃并加入丙酮(900ml)。过滤除去不溶物。滤液用浓盐酸酸化至pH为1-2。将混合物冷却至15℃，过滤后得到122.7g所述化合物。
实施例4
使用N-甲基吡咯烷酮(NMP)作为反应溶剂制造Azimilide
向一个装有温度计、机械搅拌器、加热罩、回流冷凝管和加料漏斗的5升三颈烧瓶中加入NMP(1.2升)、1-[[[5-(4-氯苯基)-2-呋喃基]亚甲基]氨基]-2,4-咪唑烷二酮(300g)、1-溴-4-氯丁烷(187g)和碳酸钾(219g)。将混合物约搅拌1小时同时加热至70℃。加入N-甲基哌嗪(149g)，将混合物搅拌约150分钟同时加热至90℃。将反应混合物冷却至20℃并加入丙酮(2.4升)。过滤除去不溶物。向滤液中加入水(0.42升)，并将混合物加热至30-35℃。混合物用浓盐酸酸化至pH为4.5-5，加入产物作为晶种，搅拌1小时，随后再用浓盐酸酸化至pH为0-3。将混合物冷却至10℃，过滤后得到382.8g所述化合物。