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具有硫代羰基官能团的噁唑烷酮抗菌剂
    【发明背景】

    本发明涉及新且实用的噁唑烷酮化合物及其制备方法，更具体地讲涉及-NH-C(O)-R的羰基官能团转变为硫代羰基官能团如硫脲-NH-C(S)-NH2、烷基硫脲-NH-C(S)-NH-(C1-C4烷基)、硫代酰胺-NH-C(S)-(C1-C4烷基)或-NH-C(S)-H的噁唑烷酮化合物。

    用硫原子代替氧原子对这些化合物的抗微生物活性产生了意外的改进。这些化合物是有价值的抗微生物剂，其具有抗一些人和兽的病原的作用，包括革兰氏阳性需氧细菌如多抗性葡萄球菌和链球菌，革兰氏阴性有机体如流感嗜血菌和粘膜炎微球菌，以及厌氧生物如拟杆菌属和梭菌属，及耐酸有机体如结核分枝杆菌和鸟结核分枝杆菌。这些化合物特别有利用价值，这是因为它们有抗已知引起AIDS患者感染的耐酸有机体的作用。

    发明概述

    本发明的一个方面是式I的化合物或其药用盐：

    其中：

    G是

    R1是

    a)H，

    b)NH2，

    c)NH-C1-C4烷基，

    d)C1-C4烷基，

    e)-OC1-C4烷基，

    f)-SC1-C4烷基，

    g)被1至3个F、1至2个Cl、CN或-COOC1-C4烷基取代的C1-C4烷基，

    h)C3-C6环烷基，

    i)N(C1-C4烷基)2或

    j)N(CH2)2-5；

    A是

    d)具有1至3个选自S、N和O的原子的5元杂芳基部分，其中该杂芳基部分是通过碳原子键合的，

    其中该5元杂芳基部分可以还具有稠合的苯或萘环，

    其中该杂芳基部分选择性地被1至3个R48取代，

    e)具有至少一个氮原子的6元杂芳基部分，

    其中该杂芳基是通过碳原子键合的，

    其中该6元杂芳基部分可还具有稠合的苯或萘环，

    其中该杂芳基部分选择性地被1至3个R55取代，

    f)β-咔啉-3-基，或通过6元环键接的吲嗪基(indolizinyl)，其选择性地被1至3个R55取代，，或

    其中R2是

    a)H，

    b)F，

    c)Cl，

    d)Br，

    e)C1-C3烷基，

    f)NO2，或

    g)R2和R3一起为-O-(CH2)h-O-；

    R3是

    a)-S(＝O)iR4，

    b)-S(＝O)2-N＝S(O)jR5R6，

    c)-SC(＝O)R7，

    d)-C(＝O)R8，

    e)-C(＝O)R9，

    f)-C(＝O)NR10R11，

    g)-C(＝NR12)R8，

    h)-C(R8)(R11)-OR13，

    i)-C(R9)(R11)-OR13，

    j)-C(R8)(R11)-OC(＝O)R13，

    k)-C(R9)(R11)-OC(＝O)R13，

    l)-NR10R11，

    m)-N(R10)-C(＝O)R7，

    n)-N(R10)-S(＝O)iR7，

    o)-C(OR14)(OR15)R8，

    p)-C(R8)(R16)-NR10R11，或

    q)被一个或多个除α位的＝O、-S(＝O)iR17、-NR10R11、C2-C5链烯基或C2-C5链炔基取代的C1-C8烷基；

    R4是

    a)选择性地被一个或多个卤素、OH、CN、NR10R11或-CO2R13取代的C1-C4烷基，

    b)C2-C4链烯基，

    c)-NR16R18，

    d)-N3，

    e)-NHC(＝O)R7，

    f)-NR20C(＝O)R7，

    g)-N(R19)2，

    h)-NR16R19，或

    i)-NR19R20，

    在每次出现时，R5和R6相同或不同，并且是

    a)C1-C2烷基，或者

    b)R5和R6一起为-(CH2)k-；

    R7是选择性地被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；

    R8是

    a)H，或

    b)选择性地被一个或多个卤素或C3-C8环烷基取代的C1-C8烷基；

    R9是被如下基团取代地C1-C4烷基：

    a)-S(＝O)R17，

    b)-OR13，

    c)-OC(＝O)R13，

    d)-NR10R11，或

    e)选择性地被CHO取代的C1-C5链烯基；

    每次出现时，R10和R11相同或不同，且是

    a)H，

    b)C1-C4烷基，或

    c)C3-C8环烷基；

    R12是

    a)-NR10R11，

    b)-OR10；或

    c)-NHC(＝O)R10；

    R13是

    a)H，或

    b)C1-C4烷基；

    每次出现时，R14和R15相同或不同，且是

    a)C1-C4烷基，或

    b)R14和R15一起为-(CH)l-；

    R16是

    a)H，

    b)C1-C4烷基，或

    c)C3-C8环烷基；

    R17是

    a)C1-C4烷基，或b)C3-C8环烷基；R18是a)H，b)C1-C4烷基，c)C2-C4链烯基，d)C3-C4环烷基，e)-OR13或f)-NR21R22；R19是a)Cl，b)Br，或c)I；R20是生理可接受的阳离子；每次出现时，R21和R22相同或不同，且是a)H，b)C1-C4烷基，或c)-NR21R22一起为-(CH2)m-；其中R23和R24每次出现时相同或不同，且是a)H，b)F，c)Cl，d)C1-C2烷基，e)CN，f)OH，g)C1-C2烷氧基，h)硝基，或i)氨基；Q是m)选择性地被X和Y取代的二嗪基，n)选择性地被X和Y取代的三嗪基，o)选择性地被X和Y取代的喹啉基，p)选择性地被X和Y取代的喹喔啉基，q)选择性地被X和Y取代的二氮杂萘基，Q和R24一起为其中Z1是a)-CH2-，b)-CH(R104)-CH2-，c)-C(O)-，或d)-CH2CH2CH2-；其中Z2是a)-O2S-，b)-O-，c)-N(R107)-，d)-OS-，或e)-S-；其中Z3是a)-O2S-，b)-O-，c)-OS-，或d)-S-；其中A1是a)H-，或b)CH3；其中A2是a)H-，b)HO-，c)CH3-，d)CH3O-，e)R102O-CH2-C(O)-NH-，f)R103O-C(O)-NH-，g)(C1-C2)烷基-O-C(O)-，h)HO-CH2-，i)CH3O-NH-，j)(C1-C3)烷基-O2C-，k)CH3O-C(O)-，l)CH3-C(O)-CH2-，m)，或或n)A1和A2一起为：其中R102是a)H-，b)CH3-，c)苯基-CH2-，或d)CH3C(O)-；其中R103是a)(C1-C3)烷基-，或b)苯基-；其中R104是a)H-，或b)HO-；其中R105是a)H-，b)(C1-C3)烷基-，c)CH2＝CH-CH2-，或d)CH3-O-(CH2)2-；其中R106是a)CH3-C(O)-，b)H-C(O)-，c)Cl2CH-C(O)-，d)HOCH2-C(O)-，e)CH3SO2-，f)g)F2CHC(O)-，h)i)H3C-C(O)-OCH2-C(O)-，j)H-C(O)-O-CH2-C(O)-，k)l)HC≡C-CH2O-CH2-C(O)-，或m)苯基-CH2-O-CH2-C(O)-；其中R107是a)R102O-C(R110)(R111)-C(O)-，b)R103O-C(O)-，c)R108-C(O)-，d)e)f)H3C-C(O)-(CH2)2-C(O)-，g)R109-SO2-，h)i)HO-CH2-C(O)-，j)R116-(CH2)2-，k)R113-C(O)-O-CH2-C(O)-，l)(CH3)2N-CH2-C(O)-NH-，m)NC-CH2-，n)F2-CH-CH2-，或o)R150R151NSO2；其中R108是a)H-，b)(C1-C4)烷基，c)芳基-(CH2)p-，d)ClH2C-，e)Cl2HC，f)FH2C-，g)F2HC，h)(C3-C6)环烷基，或i)CNCH2-，R109是a)烷基C1-C4，b)-CH2Cl，c)-CH2CH＝CH2，d)芳基，或e)-CH2CN；其中R110和R111独立地是a)H-，b)CH3-；或其中R112是a)H-，b)CH3O-CH2O-CH2-，或c)HOCH2-；其中R113是a)CH3-，b)HOCH2-，c)(CH3)2N-苯基，或d)(CH3)2N-CH2-；其中R114是a)HO-，b)CH3O-，c)H2N-，d)CH3O-C(O)-O-，e)CH3-C(O)-OCH2-C(O)-O-，f)苯基-CH2-O-CH2-C(O)-O-，g)HO-(CH2)2-O-，h)CH3-O-CH2-O-(CH2)2-O-，或i)CH3O-CH2-O-；其中R113是a)CH3-，b)HOCH2-，c)(CH3)2N-苯基，或d)(CH3)2N-CH2-；其中R115是a)H-，或b)Cl；其中R116是a)HO-，b)CH3O-，或c)F；其中R150和R151各自是H或C1-C4烷基，或者R150和R151与它们各自连接的氮原子一起形成含3至6个碳原子的单环杂环；

    B是含一个氮原子和3个碳原子的不饱和4原子连接基团；

    M是

    a)H，

    b)C1-C8烷基，

    c)C3-C8环烷基，

    d)-(CH2)mOR13，或

    e)-(CH2)H-NR21R22；

    Z是

    a)O，

    b)S，或

    c)NM；

    W是

    a)CH，

    b)N，或

    c)当Z是NM时为S或O；

    Y是

    a)H，

    b)F，

    c)Cl，

    d)Br，

    e)C1-C3烷基，或

    f)NO2；

    X是

    a)H，

    b)-CN，

    c)OR27，

    d)卤素，

    e)NO2，

    f)四唑基，

    g)-SH，

    h)-S(＝O)iR4，

    i)-S(＝O)2-N＝S(O)jR5R6，

    j)-SC(＝O)R7，

    k)-C(＝O)R25，

    l)-C(＝O)NR27R28，

    m)-C(＝NR29)R25，

    n)-C(R25)(R28)-OR13，

    o)-C(R25)(R28)-OC(＝O)R13，

    p)-C(R28)(OR13)-(CH2)h-NR27R28，

    q)-NR27R28，

    r)-N(R27)C(＝O)R7，

    s)-N(R27)-S(＝O)iR7，

    t)-C(OR14)(OR15)R28，

    u)-C(R25)(R16)-NR27R26，或

    v)被一个或多个卤素、OH、非α位＝O、-S(＝O)iR17、-NR27R28、C2-C5链烯基、C2-C5链炔基或C3-C8环烷基取代的C1-C8烷基；

    R4、R5、R6、R7、R13、R14、R15、R16和R17与上述定义相同；

    R25是

    a)H，

    b)被一个或多个卤素选择性取代的C1-C8烷基、C3-C8环烷基、被一个或多个-S(＝O)iR17、-OR13或OC(＝O)R13取代的C1-C4烷基、NR27R28，或

    c)选择性地被CHO或CO2R13取代的C2-C5链烯基；

    R26是

    a)R28，或

    b)NR27R28；

    在每次出现时R27和R28相同或不同，且是

    a)H，

    b)C1-C8烷基，

    c)C3-C8环烷基，

    d)-(CH2)mOR13，

    e)-(CH2)h-NR21R22，或

    f)R27和R28一起是-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)hCH(COR7)或-(CH2)2N(CH2)2(R7)-；

    R29是

    a)-NR27R28，

    b)-OR27，或

    c)-NHC(＝O)R28；

    其中R30是

    a)H，

    b)选择性地被一个或多个卤素取代的C1-C8烷基，或

    c)选择性地被一个或多个OH或C1-C6烷氧基取代的C1-C8烷基；

    其中E是

    a)NR39，

    b)-S(＝O)i，或

    c)O；

    R38是

    a)H，

    b)C1-C6烷基，

    c)-(CH2)q-芳基，或

    d)卤素；

    R39是

    a)H，

    b)选择性地被一个或多个OH、卤素或-CN取代的C1-C6烷基，

    c)-(CH2)q-芳基，

    d)-COOR40，

    e)-COR41，

    f)-C(＝O)-(CH2)q-C(＝O)R40，

    g)-S(＝O)2-C1-C6烷基，

    h)S(＝O)2-(CH2)q-芳基，或

    i)-(C＝O)j-杂芳基；

    R40是

    a)H，

    b)选择性地被一个或多个OH、卤素或-CN取代的C1-C6烷基，

    c)-(CH2)q-芳基，或

    d)-(CH2)q-OR42；

    R41是

    a)选择性地被一个或多个OH、卤素或-CN取代的C1-C6烷基，

    b)-(CH2)q-芳基，或

    c)-(CH2)q-OR42；

    R42是

    a)H，

    b)C1-C6烷基，

    c)-(CH2)q-芳基，或

    d)-C(＝O)-C1-C6烷基；

    芳基是

    a)苯基，

    b)吡啶基，或

    c)萘基；a)至c)选择性地被一个或多个卤素、-CN、OH、SH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基取代；

    其中R43是

    a)H，

    b)C1-C2烷基，

    c)F，或d)OH；R44是a)H，b)CF3，c)选择性地被一个或多个卤素取代的C1-C3烷基，d)选择性地被一个或多个卤素取代的苯基，e)R44和R45一起是下式的5、6或7元环  或 f)当R46是吸电子基团时，R44和R45一起为-(CH2)k-；当每次出现时R45和R46相同或不同，且是a)吸电子基团，b)H，c)三氟甲基，d)选择性地被一个卤原子取代的C1-C3烷基，e)苯基，其条件是至少R45和R46之一是吸电子基团，或f)R45和R46一起是下式的5、6、7元环U是a)CH2，b)O，c)S，或d)NR47；R47是

    a)H，或

    b)C1-C5烷基；

    其中R48是

    a)羧基，

    b)卤素，

    c)-CN，

    d)巯基，

    e)甲酰基，

    f)三氟甲基，

    g)硝基，

    h)C1-C6烷氧基，

    i)C1-C6烷氧羰基，

    j)C1-C6烷硫基，

    k)C1-C6酰基，

    l)-NR49R50，

    m)选择性地被OH、C1-C5烷氧基、C1-C5酰基或-NR49R50取代的C1-C6烷基，

    n)选择性地被一个或两个R51取代的C2-C8链烯基苯基，

    o)选择性地被一个或两个R51取代的苯基，

    p)具有1至3个选自S、N和O的原子的、选择性地被一个或两个R51取代的、5或6元饱和或不饱和杂环部分，或者

    q)每次出现时R49和R50相同或不同，且是a)H，b)C1-C4烷基，c)C5-C6环烷基，或

    d)R49和R50与氮原子一起是5或6元饱和杂环部分，其选择性地还含有选自S、N和O的一个其它杂原子，并且，包括在另一氮原子上，本身可以被C1-C3烷基或C1-C3酰基选择性地取代；

    R51是

    a)羧基，

    b)卤素，

    c)氰基，

    d)巯基，

    e)甲酰基，

    f)三氟甲基，

    g)硝基，

    h)C1-C6烷氧基，

    i)C1-C6烷氧羰基，

    j)C1-C6烷硫基，

    k)C1-C6酰基，

    l)选择性地被OH、C1-C5烷氧基、C1-C5酰基或-NR49R50取代的C1-C6烷基，

    m)苯基，

    n)-C(＝O)NR52R53，

    o)-NR49R50，

    p)-N(R52)(-SO2R54)，

    q)-SO2-NR52R53，或

    r)-S(＝O)iR54；

    每次出现时R52和R55相同或不同，且是

    a)H，

    b)C1-C6烷基，或

    c)苯基；

    R54是

    a)C1-C4烷基，或

    b)选择性地被C1-C4烷基取代的苯基；

    其中R55是

    a)羧基，

    b)卤素，

    c)氰基，

    d)巯基，

    e)甲酰基，

    f)三氟甲基，

    g)硝基，

    h)C1-C6烷氧基，

    i)C1-C6烷氧羰基，

    j)C1-C6烷硫基，

    k)C1-C6酰基，

    l)-NR56R57，

    m)选择性地被OH、C1-C5烷氧基、C1-C5酰基或-NR56R57取代的C1-C6烷基，

    n)选择性地被一个或两个R58取代的C2-C8链烯基苯基，

    o)选择性地被一个或两个R58取代的苯基，

    p)具有1至3个选自S、N和O的原子的、选择性地被一个或两个R58取代的、5或6元饱和或不饱和杂环部分，或者

    q)每次出现时R56和R57相同或不同，且为a)H，b)甲酰基，c)C1-C4烷基，d)C1-C4酰基，

    e)苯基，

    f)C3-C6环烷基，或

    g)R56和R57与氮原子一起是5、6元饱和杂环，其选择性地具有选自S、N和O的另一个杂原子，并且，包括在另一个氮原子上，本身可以被苯基、嘧啶基、C1-C3烷基或C1-C3酰基选择性地取代；

    R58是

    a)羧基，

    b)卤素，

    c)氰基，

    d)巯基，

    e)甲酰基，

    f)三氟甲基，

    g)硝基，

    h)C1-C6烷氧基，

    i)C1-C6烷氧羰基，

    j)C1-C6烷硫基，

    k)C1-C6酰基，

    l)苯基，

    m)被OH、叠氮基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰基、-NR65R66、-SR67、-O-SO2R68或

    选择性地取代的C1-C6烷基，

    n)-C(＝O)NR59R60，

    o)-NR56R57，

    p)-N(R59)(-SO2R54)，

    q)-SO2-NR59R60，

    r)-S(＝O)iR54，

    s)-CH＝N-R61，或

    t)-CH(OH)-SO3R64；

    R54定义如上；

    每次出现时R59和R60相同或不同，且是

    a)H，

    b)C1-C6烷基，

    c)苯基，或

    d)甲苯基；

    R61是

    a)OH，

    b)苄氧基，

    c)-NH-C(＝O)-NH2，

    d)-NH-C(＝S)-NH2，或

    e)-NH-C(＝NH)-NR62R63；

    每次出现时R62和R63相同或不同，且是

    a)H，或

    b)选择性地被苯基或吡啶基取代的C1-C4烷基；

    R64是

    a)H，或

    b)钠离子；

    每次出现时R65和R66相同或不同，且是

    a)H，

    b)甲酰基，

    c)C1-C4烷基，

    d)C1-C4酰基，

    e)苯基，

    f)C3-C6环烷基，

    g)R65和R66一起是具有选自S、N和O的1至3个原子的5、6元饱和杂环部分，其包括在氮原子上被苯基、嘧啶基、C1-C3烷基或C1-C3酰基选择性地取代，

    h)-P(O)(OR70)(OR71)，或

    i)-SO2-R72；

    R67是

    R68是C1-C3烷基；

    R69是

    a)C1-C6烷氧羰基，或

    b)羧基；

    每次出现时R70和R71相同或不同，且是

    a)H，或

    b)C1-C3烷基；

    R72是

    a)甲基，

    b)苯基，或

    c)甲苯基；

    其中K是

    a)O，或

    b)S；

    每次出现时R73、R74、R75、R76和R77相同或不同，且是

    a)H，

    b)羧基，

    c)卤素，

    d)氰基，

    e)巯基，

    f)甲酰基，

    g)三氟甲基，

    h)硝基，

    i)C1-C6烷氧基，

    j)C1-C6烷氧羰基，

    k)C1-C6烷硫基，

    l)C1-C6酰基，

    m)-NR78R79，

    n)C1-C6烷基，其被OH、C1-C5烷氧基、C1-C5酰基、-NR78R79、-N(苯基)(CH2-CH2-OH)、-O-CH(CH3)(OCH2CH3)或-O-苯基-[对-NHC(＝O)CH3]选择性地取代，

    o)选择性地被R51取代的C2-C8链烯基苯基，

    p)选择性地被R51取代的苯基，或

    q)具有1至3个选自S、N和O原子的、选择性地被R51取代的5或6元饱和或不饱和杂环部分；

    R51定义如上；

    每次出现时R78和R79相同或不同，且是

    a)H，

    b)C1-C4烷基，

    c)苯基，或

    d)R78和R79与氮原子一起是5、6元饱和杂环，其选择性地具有选自S、N和O的另一个杂原子，并且，包括在另一个氮原子上，其本身可以被C1-C3烷基或C1-C3酰基选择性地取代；

    其中T是

    a)O，

    b)S，或

    c)SO2；

    R75、R76和R77定义如上；

    R80是

    a)H，

    b)甲酰基，

    c)羧基，

    d)C1-C6烷氧羰基，

    e)C1-C8烷基，

    f)C2-C8链烯基，

    其中取代基(e)和(f)可以选择性地被OH、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基、C1-C6烷硫基或C1-C6烷氧羰基或者被卤素选择性取代的苯基取代，

    g)具有6至10个碳原子的芳香环部分，其选择性地被羧基、卤素、氰基、甲酰基、三氟甲基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基、C1-C6烷硫基或C1-C6烷氧羰基取代；

    h)-NR81R82，

    i)-OR90，

    j)-S(＝O)i-R91，

    k)-SO2-N(R92)(R93)，或

    l)下式的基团：

    每次出现时R81和R82相同或不同，且是

    a)H，

    b)C3-C6环烷基，

    c)苯基，

    d)C1-C6酰基，

    e)被OH选择性取代的C1-C8烷基、可以被OH取代的C1-C6烷氧基、具有1至3个选自S、N和O的杂原子的5或6元芳香杂环部分、被OH、三氟甲基、卤素、硝基、C1-C4烷氧基、-NR83R84选择性取代的苯基，或

    V是

    a)O，

    b)CH2，或

    c)NR87；

    每次出现时R83和R84相同或不同，且是

    a)H，或

    b)C1-C4烷基；

    R85是

    a)OH，

    b)C1-C4烷氧基，或

    c)-NR88R89；

    R86是

    a)H，或

    b)C1-C7烷基，其选择性地被吲哚基、OH、巯基、咪唑基、甲硫基、氨基、被OH、-C(＝O)-NH2、-COOH或-C(＝NH)-NH2选择性取代的苯基取代；

    R87是

    a)H，

    b)苯基，或

    c)选择性地被OH取代的C1-C6烷基；

    每次出现时R88和R89相同或不同，且是

    a)H，

    b)C1-C5烷基，

    c)C3-C6环烷基，或

    d)苯基；

    R90是

    a)C1-C8烷基，其选择性地被如下基团取代：C1-C6烷氧基或C1-6羟基、C3-C6环烷基、6元芳香环，该芳香环选择性地是苯并稠合的杂环部分，其中具有1至3个氮原子，其本身可被一个或两个硝基、三氟甲基、卤素、氰基、OH、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或C1-C5酰基取代；

    b)

    c)苯基，或

    d)吡啶基；

    R91是

    a)C1-C16烷基，

    b)C2-C16链烯基，

    其中取代基(a)和(b)可以选择性地被C1-C6烷氧羰基或5、6、7元芳杂环部分取代，该芳杂环具有1至3个选自S、N和O的杂原子，

    c)具有6至10个碳原子的芳香环部分，或

    d)具有1至3个选自S、N和O的杂原子的5、6、7元杂芳基部分，

    其中取代基(c)和(d)可以选择性地被羧基、卤素、氰基、甲酰基、三氟甲基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基、C1-C6烷硫基或C1-C6烷氧羰基取代；

    每次出现时R92和R93相同或不同，且是

    a)H，

    b)苯基，

    c)C1-C6烷基，或

    d)苄基；

    每次出现时R94和R95相同或不同，且是

    a)H，

    b)OH，

    c)被-NR83NR84选择性取代的C1-C6烷基，或

    d)R94和R95一起为＝O；

    R96是

    a)具有6至10个碳原子的芳香环部分，

    b)选择性地稠合苯环的5或6元杂芳基部分，其中具有1至3个选自S、N和O的杂原子，

    其中取代基(a)和(b)本身可以被1至3个硝基、三氟甲基、卤素、氰基、OH、苯基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或C1-C5酰基取代，

    c)吗啉基，

    d)OH，

    e)C1-C6烷氧基，

    f)-NR83R84，

    g)-C(＝O)-R97，或

    h)

    R97是

    a)吗啉基，

    b)OH，或

    c)C1-C6烷氧基；

    h是1、2或3；

    i是0、1或2；

    j是0或1；

    k是3、4或5；

    l是2或3；

    m是4或5；

    n是0、1、2、3、4或5；

    p是0、1、2、3、4或5；其条件是n和p一起为1、2、3、4或5；

    q是1、2、3或4；

    r是2、3或4；

    t是0、1、2、3、4、5或6；

    u是1或2；

    w是0、1、2或3。

    发明详述

    本发明的新化合物可以用已知的噁唑烷酮、异噁唑烷和丁内酯的化合物和中间体作为中间体，并用本领域已知的合成方法制备。本发明的硫代酰胺一般可以通过相应的酰胺与Lawesson＇s试剂反应制备。

    在下列出版物中公开的化合物是制备本发明化合物的适宜的中间体，并因此将其中可以转变为本发明硫代羰基衍生物的适宜化合物的公开内容引入本文作为参考。

    美国专利5225565；5182403；5164510；5247090；5231188；5565571；5547950；及5523403。

    PCT申请和出版物PCT/US93/04850，WO94/01110；PCT/US94/08904，WO95/07271；PCT/US95/02972，WO95/25106；PCT/US95/10992，WO96/13502；PCT/US96/05202，WO96/35691；PCT/US96/12766；PCT/US96/13726；PCT/US96/14135；PCT/US96/17120；PCT/US96/19149；PCT/US97/01970；PCT/US95/12751，W096/15130；和PCT/US96/00718，WO96/23788。

    Hartke，K.，Barrmeyer，S.，J.prakt.Chem.1996，338，251-6中描述了将噁唑烷酮环上具有CH2NH2的多种中间体转变为CH2NH-C(S)-CH3的化学转化技术。类似地，Cava，M.P.；Levinson，M.I.，Thionation Reactions of Lawesson′s Reagents，Tetrahedron 1985，41，5061-87报告了将CH2NHC(＝O)CH3转变为CH2NHC(S)NHCH3。

    为了本发明的目的，多种含烃基团中的碳含量通过表明此基团中最小和最大碳原子数的前缀表示，即前缀Ci-Cj定义了存在的碳原子数为从整数“i”至整数“j”。因此，C1-C4烷基指1-4个碳原子的烷基，包括甲基、乙基、丙基、丁基及其异构形式。

    术语“C1-C2烷基”，“C1-C3烷基”，“C1-C4烷基”，“C1-C5烷基”，“C1-C6烷基，“C1-C8烷基”和“C1-C16烷基”分别指具有1至2个、1至3个、1至4个、1至5个、1至6个、1至8个或1至16个碳原子的烷基，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基及其异构形式。

    术语“C2-C4链烯基”，“C2-5链烯基”，“C2-C8链烯基”，“C2-14链烯基”和“C2-16链烯基”指分别含2至4个、2至5个、2至8个、2至14个或2至16个碳原子的、至少具有一个双键的链烯基，例如，乙烯基、丁烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、己二烯基、庚烯基、庚二烯基、辛烯基、辛二烯基、辛三烯基、壬烯基、壬二烯基、壬三烯基、十一碳烯基、十一碳二烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基及其异构形式。

    术语“C2-C5链炔基”，“C2-8链炔基”，及“C2-10链炔基”指分别含2至5、2至8或2至10个碳原子的具有至少一个三键的链炔基，例如，乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，戊二炔基，己炔基，己二炔基，庚炔基，庚二炔基，辛炔基，辛二炔基，辛三炔基，壬炔基，壬二炔基，壬三炔基及其异构形式。

    术语“C3-C4环烷基”，“C3-C6环烷基”，“C5-C6环烷基”，及“C3-C8环烷基”指分别具有3至4个、3至6个、5至6个或3至8个碳原子的环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基，及其异构形式。

    术语“C1-C4烷氧基”，“C1-C6烷氧基”，及“C1-C8烷氧基”指分别具有1至4个、1至6个或1至8个碳原子的、连接了氧原子的烷基，例如，甲氧基、乙氧基、丙基氧基、丁基氧基、戊基氧基、己基氧基、庚基氧基或辛基氧基及其异构形式。

    术语“C1-C6烷基氨基”，及“C1-8烷基氨基”指分别含1至6个或1至8个碳原子的连接了氨基部分的烷基，例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、戊基氨基、己基氨基、庚基氨基或辛基氨基及其异构形式。

    术语“C1-C6二烷基氨基”，及“C1-C8二烷基氨基”指具有分别1至6个或1至8个碳原子的、连接了一个氨基部分的两个烷基，例如，二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基、二丁基氨基、二戊基氨基、二己基氨基、甲基己基氨基、二庚基氨基或二辛基氨基及其异构形式。

    术语“C1-C3酰基”，“C1-C4酰基”，“C1-C5酰基”，“C1-C6酰基”，“C1-C8酰基”和“C1-C8酰基”指带有1至3个、1至4个、1至5个、1至6个、1至8个或2至8个碳原子的烷基的羰基。

    术语“C1-C4烷氧基羰基″，“C1-C6烷氧基羰基”，及“C1-C8烷氧基羰基″指带有1至4个、1至6个或1至8个碳原子烷基的酯基。

    术语“C1-C8烷基苯基”指被至少一个苯基取代的具有1至8个碳原子的烷基及其异构体。

    术语“C2-C8链烯基苯基”指被至少一个苯基取代的、具有2至8个碳原子的、含至少一个双键的链烯基及其异构体。

    术语“C1-C8烷基吡啶基”指被至少一个吡啶基取代的具有1至8个碳原子的烷基及其异构体。

    术语“C1-C8羟基”指连接羟基的、具有1至8个碳原子的烷基及其异构体。

    术语“C1-C8烷基磺酰基”指连接SO2部分的、具有1至8个碳原子的烷基及其异构体。

    术语“C1-C6烷硫基”指连接硫原子的、具有1至6个碳原子的烷基及其异构体。

    术语“杂环基”指含一个或多个氧原子、氮原子和硫原子的、5至10元的、饱和、不饱和或芳香杂环，例如、吡啶、噻吩、呋喃、吡唑啉、嘧啶、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、3-吡嗪基、2-喹啉基、3-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、2-喹喔啉基、1-(2，3-二氮杂萘基)、4-氧代-2-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、4-氧代-2-噁唑基、5-噁唑基、4，5，-二氢噁唑基、1，2，3-氧杂噻吩(oxathiole)、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、2-吲哚基、3-吲哚基、3-吲唑基、2-苯并噁唑基、2-苯并噻唑基、2-苯并咪唑基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异吡咯基、4-异吡咯基、5-异吡咯基、1，2，3，-氧杂噻唑-1-氧化物、1，2，4噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-5-基、2-氧代-1，3，4噻二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，2，3，4-四唑-5-基、5-噁唑基、1-吡咯基、I-吡唑基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、1-四唑基、1-吲哚基、1-吲唑基、2-异吲哚基、7-氧代-2-异吲哚基，l-嘌呤基、3-异噻唑基、4-异噻唑基及5-异噻唑基、1，3，4，-噁二唑、4-氧代-2-噻唑啉基或5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、噻唑二酮、1，2，3，4-噻三唑、1，2，4-噻二唑酮。这些部分的每个可以被适当地取代。

    术语卤素指氟、氯、溴或碘。

    如果适当，按照常规方法，本发明的化合物可以转变为其盐。

    术语“药用盐”指用于本发明化合物给药的酸加成盐，并包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、2-羟基乙磺酸盐、富马酸盐等。这些盐可以是水合物的形式。

    当Q是如下结构

    杂环中的虚线指此键可以是单键或双键。对于虚线是双键的情况，R39应是不存在的。

    本发明的式I化合物在异噁唑啉环的C5位含手性中心，这样便存在两个对映异构体或二者的外消旋混合物。本发明涉及对映体及含这两种异构体的混合物。此外，根据取代基，在任何A或R1基团中可能存在其它手性中心及其它异构形式，而本发明包括了在这些基团中的所有可能的立体异构体和几何异构体。

    本发明的化合物用于治疗人和其它温血动物的微生物感染，可以非肠道和口服给药。

    本发明的药物组合物可以通过将本发明的化合物与固体或液体药用载体混合，并选择性地与标准和常规技术中使用的药用辅剂和赋形剂混合制备。固体剂型的组合物包括散剂、片剂、分散颗粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。固体载体可以是至少一种物质，其也可以作为稀释剂、矫味剂、助溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、片剂崩解剂和成胶囊剂。惰性固体载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、纤维素类、低熔点蜡、可可脂等。液体形式组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如，可以将本发明化合物溶解于水及水-丙二醇及水-聚乙二醇系统中制成溶液，其中选择性地含有适宜的常规着色剂、矫味剂、增溶剂和增稠剂。

    优选以含有效或适量的活性组分即本发明的化合物的单位剂型的形式使用常规技术提供该药物组合物。

    活性组分即本发明化合物在该药物组合物及其单位剂型中的量，可以根据具体应用、特定化合物的效力、所需浓度进行大范围变化或调整。一般来说，活性组分的量占该组合物重量的0.5至90％。

    在治疗或对抗温血动物的细菌感染的治疗用途中，这些化合物或其药物组合物可以口服、非肠道和/或局部给药，其给药量足以达到和维持在某个浓度，即在动物中进行有效抗菌治疗的活性化合物的量或血浆浓度。一般来说，活性化合物抗菌有效量为约0.1至约100，优选约3.0至约50mg/kg体重/天。应理解这些剂量可以根据患者的需要、所治疗细菌感染的严重性及所用特定化合物进行变化。另外，应理解使用的起始剂量超出上限水平以便快速获得所需的血浆浓度，或者起始剂量可以比最佳剂量小，且根据特定情况在治疗过程中逐渐增加每日剂量。如果需要，每日剂量可以分为多剂量给药，即每天2-4次。

    当本发明的化合物通过非肠道，即通过注射如静脉内注射或通过其它非肠道给药途径时，非肠道给药的药物组合物一般含药学可接受量的化合物或可溶性盐(酸加成盐或碱加成盐)，其溶解于药用液体载体中，如注射用水和提供适宜缓冲性的等渗溶液的缓冲剂，例如，pH为约3.5-6的。适宜的缓冲剂包括，例如，正磷酸三钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、N-甲基葡糖胺、L(+)-赖氨酸和L(+)-精氨酸，这些只是少数代表性的缓冲剂。本发明的化合物一般以足以提供药学可接受的注射溶液浓度范围约1mg/mL至约400mg/mL的量溶解于载体中。使用所得液体药物组合物给药以便达到上述抗菌有效量。本发明的化合物以固体和液体剂型口服给药是有利的。

    局部治疗时，有效量的式I混合于药用凝胶或霜载体中，其可以在治疗区域施用在患者的皮肤上。这些霜剂或凝胶的制备是本领域熟知的并可以含有促渗透剂。

    MIC实验方法

    通过标准的琼脂稀释方法检测被测化合物的体外MIC。在优选的溶剂，通常为DMSO∶水(1∶3)中制备每类化合物的贮液。用1.0ml等量的灭菌蒸馏水将每个样本进行倍比稀释。向每个1.0ml等份的药物中加入9ml熔融的Mueller Hinton琼脂培养基。混合药物-补充的琼脂，倒入15×100mm培养皿中，并在接种前让其固化并干燥。

    装有每种被测微生物的小瓶冷冻于液氮冷凝剂的气相中。被测培养物在35℃下在适于有机体的培养基上让被测培养物生长过夜。用灭菌签收集菌落，在胰胨豆胨培养液(TSB)中制备细胞悬浮液，浊度等于0.5 McFarland标准。在TSB中制备每个悬浮液的1∶20稀释度。含药物补充的琼脂的培养板中用Steers复制器接种0.001ml滴的细胞悬浮液，每点约104至105个细胞。将培养板在35℃培养过夜。

    培养后，读取并记录最小抑制浓度(MIC μg/ml)，抑制有机体可见生长的药物最低浓度。数据见表I和II。

                        表1*非本发明的化合物

                          表1(续)*非本发明的化合物

                       表1(续)SAUR：S.金黄色葡萄球菌SEPI：S.表皮葡萄球菌EFAE：E.尿肠球菌SPNE：S.肺炎链球菌SPYO：S.化脓产球菌*非本发明的化合物

                                              表II  实施例号   SAUR 9213 MIC    SEPI 30593 MIC    EFAE 12712 MIC   SPNE 9912 MIC   SPYO 152 MIC    HINF 30063 MIC    MCAT 30610 MIC    EFAE 9217 MIC    1 1 0.25 0.5＜0.125＜0.125 8 1 0.5    2 8 4 8 2 4 ＞16 ＞16 4    3 4 1 1 0.25 0.5 16 4 2    5 1 0.5 0.5＜0.125 0.25 4 2 0.5    6 2 2 20.5 1 16 8 2    7 0.5 0.25 0.5＜0.125 0.25 4 1 0.5    8 2 1 0.5＜0.125 0.25 4 2 1    9 0.5 0.25 0.25＜0.125＜0.125 2 0.5 0.25    10 2 1 0.5＜0.125 0.25 2 1 1    11 0.25 0.25 0.25＜0.125 0.25 2 1 0.25    12 1 0.5 0.25＜0.125＜0.125 1 0.5 0.5    13 1 1 2 0.5 1 ＞16 8 2    14 1 0.5 1 0.25 0.5 8 1 1    15 32 16 32 4 8 ＞64 64 32    16 8 8 16 2 8 ＞64 32 16    17 2 2 4 1 2 64 16 4    18 2 1 2＜0.5 1 32 4 2    19 32 16 32 16 16 64 32 32    21 4 4 8 2 4 64 16 8    22，23 0.5 0.5 1＜0.125 0.25 4 2 1    24 1 0.25 0.5＜0.125 0.25 4 2 0.5    25 0.5 0.25 0.5＜0.125＜0.125 2 2 0.5    26 1 0.5 1 0.25 0.5 16 2 1

                                        表II(续)  实施例号  SAUR 9213 MIC    SEPI 30593 MIC    EFAE 12712 MIC   SPNE9912 MIC  SPYO 152 MIC    HINF 30063 MIC  MCAT 30610 MIC    EFAE 9217 MIC    27 0.5 0.5 0.5＜0.125 0.25 4 2 I    28 0.5 0.25 0.5 0.25 0.25 2 1 0.5    29 0.25 0.25 0.25＜0.125＜0.125 2 0.5 0.25    30 4 1 0.5＜0.125 0.25 8 2 1    31 2 1 1＜0.125 0.25 4 1 1    32 16 2 2 0.25 0.25 8 2 4    33 4 2 1 0.25 0.25 4 2 4    34 2 1 2 0.5 1＞16 4 2    35 1 0.5 1 0.25 0.5 16 2 1Key：SAUR    9213：   金黄色葡萄球菌

     SEPI    30593：  表皮葡萄球菌

     EFAE    12712：  尿肠球菌

     SPNE    9912：   肺炎链球菌

     SPYO    152：    化脓产球菌

     HINF    30063：  流感嗜血菌

     MCAT    30610：  粘膜炎莫拉氏菌

     EFAE    9217：   粪肠球菌

    如方案1所示，本发明化合物的中间体II也是噁唑烷酮专利及上述公开的申请(引入作为参考)中公开的中间体。本发明的中间体IV是噁唑烷酮专利及上述公开的申请(引入作为参考)中的终产物(实施例)。

    如方案1，步骤1所示，并在实施例5中举例说明，在溶剂如二氯甲烷中在0至25℃下，让胺中间体(II)与1，1＇-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮反应，可以方便地制备异硫氰酸酯III。然后通过III与氨或适当的伯胺在溶剂如1，4-二噁烷或四氢呋喃中在0-50℃下反应，如步骤2所示，可以制备硫脲(Ia，R＇＝H，C1-C4烷基)。或者，如实施例6所示并示于步骤3，在溶剂如四氢呋喃中在0-50℃下II与适当的异硫氰酸酯(R＇-N＝C＝S)反应可以制备硫脲。II与适当的二硫代酯(RS-C(＝S)-R″)反应制备硫代酰胺(Ia，R″＝H，C1-C4烷基)，见实施例4步骤4。此反应在水-醇溶剂中、在0-50℃下、在等量的碱金属氢氧化物的存在下进行。特别是当R是甲基或乙基时，该反应可以用碱金属氟化物催化。

    II与RS-C(S)-R(R＝甲基、乙基)得到Ib(步骤4)的反应也可以在叔胺碱如三乙胺的存在下，在溶剂如THF、二噁烷或二氯甲烷中，在10-50℃下，进行3至48小时。

    当R上的取代基耐受反应条件时(例如，见实施例1-3)，通过适当的酰胺中间体(IV)与试剂如2，4-双(对甲氧基苯基)-1，3-二硫杂二磷杂丁烷-2，4-二硫化物(Lawesson＇s试剂)在1，4-二噁烷、苯、甲苯或四氢呋喃中，在60-110℃下反应；与十硫化磷和碳酸钠在四氢呋喃中在20-50℃下反应[Brillon，D.，Synthetic Communications，20，3085(1990)]或与十硫化磷和氟化钠在1，2-二-甲氧基乙烷在20-50℃下反应[Hartke，K.，Gerber，H.-D.，J.Prakt.Chem.，338，763(1996)]也可以方便地制备(步骤5)硫代酰胺(Ib，R″-H，C1-C4烷基)。

    在含水与甲醇、乙醇或异丙醇的混合溶剂中，在10-50℃下，II先与二硫化碳和叔胺碱如三乙胺反应5-24小时，制备化合物Ic(步骤6)。用烷基化试剂(X是溴、碘的RX、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基)在0-30℃下处理所得中间体，得到化合物Ic。在步骤7中，化合物Ic与碱金属醇化物如甲醇钠或乙醇钾在相应的烷醇溶剂中反应。该反应在烷醇的回流温度下方便地进行1至24小时。

                        方案1

    为了更充分地说明本发明的实质和实施本发明的方式，给出下列实验实施例。

    实施例1：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(I)

    将II(PCT/US94/08904，3.37g，10.0mmol)在干燥的二噁烷(100mL)中的搅拌的混合物，在氮气氛下用Lawesson’s试剂处理(4.04g，10.0mml)，在1小时内加热至回流并回流1.5小时。在硅胶上用10％甲醇-氯仿进行TLC监控反应至完全反应。在室温下保持18小时并真空浓缩。在硅胶上用含10-15％丙酮的丙酮-二氯甲烷的混合物作为洗脱剂对残余物进行色谱纯化产物，将其用丙酮-己烷结晶得到1：mp 157.5-158.5℃；HRMS理论值C16H20FN3O3S(M+)：353.1209；实测值：353.1212。元素分析理论值C16H20FN3O3S：C，54.38；H，5.38；N，11.89；S，9.07。实测值：C，54.21；H，5.58；N，11.78；S，8.93。

    实施例2：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(2)

    按照实施例1，为了制备1，21(PCT/US97/01970)与Lawesson′s试剂在回流的二噁烷中反应得到2：mp 222-223℃；HRMS理论值C19H24FN6O2S2(M+H+)：451.1386；实测值：451.1381。

    实施例3：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[2＇，5＇-二氧代螺[哌啶-4，4＇-咪唑啉]-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(3)

    步骤A：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[2＇，5＇-二氧代螺[哌啶-4，4＇-咪唑啉]-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(32)

    将31(WO95/25106，0.349g，1.00mmol)在1∶1 EtOH∶H2O(5mL)的搅拌的悬浮液，在氮气氛下，用氰化钾(0.130g，2.00mmol)和碳酸铵(0.701g，7.30mmol)处理，在55-60℃加温5小时15分钟并在室温下保持17小时15分钟。然后在硅胶上用含5-20％甲醇和0.5％氢氧化铵的甲醇-氢氧化铵-氯仿的混合物进行色谱纯化得到0.280g的32：HRMS理论值C19H22FN5O5：419.1605(M+)；实测值419.1613；元素分析理论值C19H22FN5O5·1H2O：C，52.17；H，5.53；N，16.01。实测值：C，52.44；H，5.30；N，16.11。

    步骤B：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[2＇，5＇-二氧代螺[哌啶-4，4’-咪唑啉]-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(3)

    32(0.210g，0.500mmol)在二噁烷(5.0mL)中的搅拌的悬浮液，在氮气氛下，用Lawesson’s试剂处理(0.202g，0.500mmol)，回流4小时并真空浓缩。将此残余物在硅胶上用含1-10％甲醇和0.1-0.5％氢氧化铵的甲醇-氢氧化铵-氯仿的混合物进行色谱纯化，用甲醇-氯仿-乙酸乙酯将所得产物结晶得到0.0491g的3：mp 218.5℃；HRFAB MS理论值C19H22FN5O4S(M+)：435.1376；实测值435.1370。元素分析理论值C19H22FN5O4S·0.5 H2O：C，51.34；H，5.21；N，15.76。实测值：C，51.69；H，5.00；N，15.25。    

    实施例4：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(4)

    将41(148mg，0.500mmol)和0.97 M KOH(0.515mL)的无水乙醇(5mL)溶液加入到二硫代乙酸乙酯(57μL，0.50mmol)和氟化钠(20mg，0.47mmol)的无水乙醇(5mL)溶液中，并将此混合物室温下保持3小时40分钟。1小时55分钟后再加入二硫代乙酸乙酯(5μL)，在3小时5分钟后再加入0.97 M KOH(40mL)和氟化钠(6mg)。在硅胶上用10％甲醇-CHCl3和30％丙酮-CH2Cl2作展开剂进行TLC监控此反应。主要产物在TLC上与4的Rf相同。

    实施例5：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲(5)

    步骤A：

    在30分钟内，在氮气氛下，将51(PCT/US94/08904，2.07g，7.00mmol)的二氯甲烷溶液滴加到冰冷的、搅拌的1，1＇-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(1.95g，8.40mmol)的二氯甲烷(70mL)溶液中。将此混合物缓慢升温至室温并保持18h(小时)。然后用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将此残余物用10％乙腈-二氯甲烷在硅胶上进行色谱纯化得到1.60g的异硫氰酸酯：HRMS理论值C15H16FN3O3S(M+)：337.0896；实测值337.0888。

    步骤B：

    将干燥的氨气通入步骤I产物(1.00g，2.96mmol)的搅拌的THF(10mL)溶液中，并将此混合物室温下保持3小时25分钟并真空浓缩。用丙酮-己烷将此残余物结晶得到0.861g的5：mp 199-199.5℃；MSm/z 354(M+)。分析理论值C15H19FN4O3S：C，50.84；H，5.40；N，15.81。实测值：C，50.87；H，5.39；N，15.72。

    实施例6：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-N＇-甲基硫脲(6)

    将搅拌的、异硫氰酸甲酯(93mg，1.27mmol)的THF溶液，用61(295mg，1.00mmol)处理，室温下保持18小时并真空浓缩。将此残余物用乙酸乙酯-己烷重结晶得到246 mg的6：mp 158-160℃；MSm/z 368(M+)。元素分析理论值C16H21FN4O3S：C，52.16；H，5.74；N，15.21。实测值：C，52.20；H，5.85；N，15.17。

    实施例7(S)-顺-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1-氧-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙硫代酰胺

    步骤1：将(S)-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺S-氧化物(4.50g，可以按照国际专利公开WO 97/09328描述的方法制备)和氧化铂(697mg)在甲醇(164mL)中的混合物，在40psi氢气压下在Parr仪器中摇动18小时。然后通过硅藻土板滤除催化剂，并将该滤液减压浓缩，将此残余物在硅胶上(230-400目，350g)，用甲醇/二氯甲烷(3/97-7/93)梯度洗脱进行色谱纯化。收集并浓缩TLC(甲醇/氯仿，10/90)的Rf＝0.44的馏份得到(S)-顺-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1-氧-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，mp 203-204℃。

    步骤2：将步骤1制备的化合物(2.50g)和羟胺盐酸盐(2.36g)在吡啶(30.6ml)和乙醇(3.4mL)中的混合物在有螺丝盖的小瓶中在100℃下搅拌22小时，并在室温下搅拌16小时，反应期间还加入羟胺盐酸盐(944mg)和吡啶(4mL)。然后将此反应混合物减压浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(50mL)稀释，用固体碳酸钠调整pH至11并用甲醇/二氯甲烷(10/90，5×100mL)萃取。将合并的有机相减压浓缩，并将粗品在硅胶(230-400目，150g)上，用甲醇/二氯甲烷梯度(6/94-10/90)洗脱，进行色谱纯化。收集和浓缩TLC(甲醇/氯仿，10/90)的Rf＝0.14的馏份，得到(S)-顺-3-[3-氟-4-(四氢-1-氧-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-氨基甲基-2-噁唑烷酮，mp 159-161℃。

    步骤3：将二硫代乙酸乙酯(105mL，0.919mmol)和氟化钠(39mg，0.919mmol)的乙醇(9.2mL)溶液，在氮气氛下用(S)-顺-3-[3-氟-4-(四氢-1-羟基-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-氨基甲基-2-噁唑烷酮，步骤2制备，(300mg，0.919mmol)和氢氧化钾水溶液(1M，0.92mL)在乙醇(46mL)中的混合物处理。将所得溶液室温下搅拌4小时，然后用二氯甲烷(150mL)稀释并用水(50mL)、硫酸氢钾水溶液(1M，50mL)和盐水(25mL)洗涤。此有机相用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，将此粗品用二氯甲烷/乙醚研磨并过滤得到标题化合物，mp 176-177℃(分解)。

    实施例8(S)-顺-[[3-[3-氟-4-(四氢-1-氧-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲

    步骤1：

    将1，1′-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(235mg，1.01mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液，在0℃在氮气氛下用(S)-顺-3-[3-氟-4-(四氢-1-氧-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-氨基甲基-2-噁唑烷酮，制备如实施例7，步骤2，(275mg，0.843mmol)的无水二氯甲烷(34mL)溶液处理30分钟。将所得混合物在0℃搅拌30分钟并在室温下搅拌1小时，然后用二氯甲烷(40mL)稀释，用水(25mL)和盐水(25ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将此粗品在硅胶(70-230目，20g)上进行色谱纯化，用乙腈/二氯甲烷(40/60)洗脱，收集并浓缩TLC(乙腈/二氯甲烷，30/70)的Rf＝0.07的馏份得到(S)-顺-3-[3-氟-4-(四氢-1-氧-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-异硫氰酸根合甲基-2-噁唑烷酮，mp 187-190℃(分解)。

    步骤2：将(S)-顺-3-[3-氟-4-(四氢-1-氧-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-异硫氰酸根合甲基-2-噁唑烷酮(步骤1，290mg，0.787mmol)的无水四氢呋喃(39mL)溶液，在0℃下，在氮气氛下用氨气流(通入)处理5分钟。将此反应釜密封并将所得混合物在0℃下搅拌1小时。然后，用氮气流除去过量的氨气，并将此反应混合物真空浓缩得到粗品。用甲醇/二氯甲烷/乙醚重结晶得到标题化合物，mp 206-208℃(分解)。

    实施例9(S)-反式-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1-氧-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙硫代酰胺

    步骤1：在催化剂和溶剂的存在下，可以将(S)-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷]甲基]乙酰胺S-氧化物(公开于国际专利WO 97/09328)催化氢化还原为相应的顺式或反式亚砜。或者，此还原反应的副产物硫化物可以用氧化剂如NaIO4或间氯过氧化苯甲酸在溶剂中氧化为顺式和反式亚砜。或者，硫化物副产物可以用叔丁基过氧化氢和催化剂如Ti(OiPr)4和D-二异丙基酒石酸酯在适宜的溶剂中选择性氧化为反式异构体。然后，通过色谱分离此异构体混合物得到反式亚砜mp 211-212℃(分解)。将此反式亚砜，(S)-反式-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1-氧-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，(0.90g)和羟胺盐酸盐(0.85g)在吡啶(11.0mL)和乙醇(1.2ml)中在带有螺丝盖的小瓶中在100℃搅拌23小时，并在室温下搅拌19小时，反应期间再加入羟胺盐酸盐(340mg)和吡啶(1mL)。然后将此反应混合物减压浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)稀释，并用甲醇/二氯甲烷(10/90，6×100mL)萃取。将合并的有机相减压浓缩，并将此粗品在硅胶(230-400目，45g)上进行色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷梯度(7.5/92.5-10/90)洗脱。收集并浓缩TLC(甲醇/氯仿，10/90)的RF＝0.14的馏份，得到(S)-反式-3-[3-氟-4-(四氢-1-氧-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-氨基甲基-2-噁唑烷酮，mp 138-140℃。

    步骤2：将二硫代乙酸乙酯(105mL，0.919mmol)和氟化钠(39mg，0.919mmol)的乙醇(9.2mL)溶液，在氮气氛下用(S)-反式-3-[3-氟-4-(四氢-1-氧-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-氨基甲基-2-噁唑烷酮，制备如步骤1，(300mg，0.919mmol)和氢氧化钾水溶液(1M，0.92ml)在乙醇(46mL)中的混合物处理。将所得溶液室温下搅拌17小时，然后用二氯甲烷(150mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将此粗品在硅胶(230-400目，35g)上进行色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(3/97)洗脱，并收集和浓缩TLC(甲醇/氯仿，10/90)的RF＝0.56的馏份，将此残余物用二氯甲烷/乙醚重结晶，得到标题化合物，mp 193-194℃(分解)。

    实施例10(S)-反式-[[3-[3-氟-4-(四氢-1-氧-2H噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲

    步骤1：将1，1′-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(192mg，0.827mmol)的无水二氯甲烷(8.3mL)溶液，在℃下，在氮气氛下，用(S)-反式-3-[3-氟-4-(四氢-1-氧-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-氨基甲基-2-噁唑烷酮，制备如实施例9，步骤1，(225mg，0.689mmol)的无水二氯甲烷(28mL)溶液处理35分钟。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，并在室温下搅拌40分钟，然后用二氯甲烷(20ml)稀释，用水(15mL)和盐水(15ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将此粗品在硅胶(32-63mm，40g)上进行色谱纯化，用乙腈/二氯甲烷梯度(30/70-60/40)15psi N2下洗脱，收集并浓缩TLC(乙腈/二氯甲烷，30/70)的RF＝0.12的馏份，得到(S)-反式-3-[3-氟-4-(四氢-1-氧-2H-噻喃-4-基)苯基]-异硫氰酸根合甲基-2-噁唑烷酮，mp 165-167℃。

    步骤2：将(S)-反式-3-[3-氟-4-(四氢-1-氧-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-异硫氰酸根合甲基-2-噁唑烷酮(步骤1，230mg，0.624mmol)的无水四氢呋喃(31.2mL)溶液，在0℃下，在氮气氛下用氨气流(通入)处理5分钟。将此反应釜密封，并将所得反应混合物在0℃下搅拌1小时。用氮气流除去过量的氨气，并将此反应混合物真空浓缩得到粗品。用甲醇/二氯甲烷/乙醚乙醚得到标题化合物，mp 209-210℃(分解)。

    实施例11(S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1，1-二氧-2-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙硫代酰胺

    步骤1：以(S)-顺-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1-氧-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(制备如实施例7，步骤1)开始，并按照总方法步骤2，进行不重要的变化，即以(S)-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺S，S-二氧化物(公开于国际专利WO 97/09328)代替(S)-顺-(-)-N-[[3-[3-氟-4(四氢-1-氧-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，得到产物(S)-(-)-3-[3-氟-4-(四氢-1，1-二氧-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-氨基甲基-2-噁唑烷酮，mp194℃(分解)。

    步骤2：将二硫代乙酸乙酯(100mL，0.876mmol)和氟化钠(37mg，0.876mmol)的乙醇(8.8mL)溶液，在氮气氛下用(S)-(-)-3-[3-氟-4-(四氢-1，1-二氧-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-氨基甲基-2-噁唑烷酮，制备如步骤1，(300mg，0.876mmol)和氢氧化钾水溶液(1M，0.88mL)在乙醇(43.8mL)中的混合物处理。所得混合物室温下搅拌26小时，搅拌期间再加入二硫代乙酸乙酯(50mL，0.438mmol)、氟化钠(19mg，0.438mmol)、氢氧化钾水溶液(1M，0.44ml)和乙醇(3.0mL)，然后用二氯甲烷(150mL)稀释，用水(50mL)、硫酸氢钾水溶液(1M，50mL)和盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将此粗品从二氯甲烷/乙醚中重结晶，得到标题化合物，mp 186-187℃(分解)。

    实施例12(S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1，1-二氧-2H噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲

    步骤1：将1，1′-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(304mg，1.31mmol)的无水二氯甲烷(13mL)的溶液，在0℃下，在氮气氛下，用(S)-(-)-3-[3-氟-4-(四氢-1，1-二氧-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-氨基甲基-2-噁唑烷酮，制备如实施例11，步骤1，(375mg，1.09mmol)的无水二氯甲烷(88mL)溶液处理30分钟。所得混合物在0℃下搅拌30分钟并在室温搅拌30分钟，然后用二氯甲烷(40mL)稀释，用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将此粗品在硅胶(230-400目，45g)上进行色谱纯化，用乙腈/二氯甲烷(7.5/92.5)洗脱，并收集和浓缩TLC(乙腈/二氯甲烷，20/80)的RF＝0.64馏份得到(S)-3-[3-氟-4-(四氢-1，1-二氧-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-异硫氰酸根合甲基-2-噁唑烷酮，mp 158-162℃(分解)。

    步骤2：将(S)-3-[3-氟-4-(四氢-1，1-二氧-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-异硫氰酸根合甲基-2-噁唑烷酮(步骤1，380mg，0.988mmol)的无水四氢呋喃(49mL)溶液，在0℃下，在氮气氛下用氨气流(通入)处理5分钟。将此反应釜密封，并将所得混合物在0℃下搅拌1小时。然后，在氮气流下除去过量的氨气，并将此反应混合物真空浓缩，得到粗品。用甲醇/二氯甲烷/乙醚重结晶得到标题化合物，mp 196-198℃(分解)。

    实施例13：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-硫代甲酰胺(7)

    在氮气氛下，在50-55℃下，将搅拌的、乙酸酐(0.23mL，0.0024mol)和95-97％甲酸(0.10mL，0.0027mL)的混合物加温2小时，冷却至室温并在2分钟内用398(0.45g，0.0015mol)分批处理。此悬浮液室温下保持4小时并将所得溶液用乙醚(1ml)处理，并室温下保持18小时。将此混合物用乙醚(10ml)稀释，过滤收集固体，用乙醚洗涤并干燥，得到0.38g的69：MS(ES)m/z 324(M+H+)，346(M+Na+)；1H NMR(300mHz，CDCl3)d 3.08(m，4H)，3.72(m，2H)，3.77(d，d，1H)，3.89(m，4H)，4.04(t，1H)，4.80(m，1H)，6.33(s，1H)，7.05(m，2H)，7.45(d，d，1H)，8.27(s，1H)。

    将搅拌的6(0.38g，0.00118mol)在二噁烷(20ml)中的混合物，在氮气氛下用4(0.51g，0.00126mol)处理，在30分钟内升温至回流并在此温度下保持90分钟。然后，在氮气流下蒸发。将此残余物在硅胶上用1.25％甲醇-二氯甲烷洗脱进行色谱纯化，并将略微不纯的产物在硅胶上用25％EtOAc-二氯甲烷再次进行色谱纯化。将所得产物用EtOAc-甲基叔丁基醚结晶得到0.114g的7：mp 150-155℃(分解)；IR(漂移)3322，1752cm-1；MS(ES)m/z 340(M+H+)，362(M+Na+)；1HNMR[300MHz，(CD3)2SO]d 2.94(m，4H)，3.72(m，4H)，3.77(d，d，1H)，3.94(t，2H)，4.12(t，1H)，4.93(m，1H)，7.05(t，1H)，7.16(d，d，1H)，7.47(d，d，1H)，9.33(d，1H)，10.59(s，1H)。元素分析理论值C15H18FN3O3S：C，53.08；H，5.35；N，12.38。实测值：C，53.02；H，5.44；N，12.36。

    实施例14：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺(9)

    将冰冷的、搅拌的、39(0.395g，0.00134mol)和三乙胺(0.186mL，0.0027mol)的二氯甲烷(20ml)溶液，在氮气氛下在2分钟内滴加丙酰氯(0.128mL，0.00147mol)的二氯甲烷(3mL)溶液进行处理。将此混合物保持在冰浴中20分钟，并在室温下保持1小时。然后用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将此残余物(8)不经进一步纯化直接用于下步反应。

    将上步反应的产物(8)和二噁烷(20mL)的搅拌的混合物，在氮气氛下，在1分钟内分批用Lawesson′s试剂(0.58g，0.0014mol)处理并回流2小时；然后浓缩。将此残余物在硅胶上进行色谱，用2％甲醇-氯仿洗脱，并将此产物用甲基叔丁基醚结晶得到0.259g的9：mp138-139℃；MS(ES)m/z 368(M+H+)，390(M+Na+)；IR(漂移)3284，3266，1748，1744 cm-1；[α]24D+20°(甲醇)；1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d 1.12(t，3H)，2.56(q，2H)，2.94(m，4H)，3.72(m，4H)，3.78(d，d，1H)，3.90(t，2H)，4.11(t，1H)，4.93(m，1H)，7.05(t，1H)，7.16(d，d，1H)，7.47(d，d，1H)，10.30(宽s，1H)。元素分析理论值C17H22FN3O3S：C，55.57；H，6.03；N，11.44。实测值：C，55.68；H，6.21；N，11.37。

    实施例15：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-氯硫代乙酰胺(11)

    将搅拌的、39(1.54g，5.2mmol)和三乙胺(750mg，7.5mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，在氮气氛下，在15分钟内滴加氯代乙酰氯(465mL，5.8mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液进行处理，并在室温下保持18小时。然后用饱和NaHCO3和稀NaCl洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将此残余物在硅胶上进行闪式色谱，用20-30％丙酮-二氯甲烷洗脱，得到1.49g的109，其不经进一步纯化直接用于下步反应。

    将搅拌的、10(0.371g，1.0mmol)和Lawesson＇s试剂(0.420mg，1.04mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在氮气氛下回流2小时并减压浓缩。将此残余物在硅胶上进行色谱，用3-10％丙酮-二氯甲烷洗脱，得到0.143g的11：MS(CI)m/z 388(M+H+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)d 3.07(m，4H)，3.77(d，d，1H)，3.88(m，4H)，4.04(m，1H)，4.12(t，1H)，4.35(m，1H)，4.61(s，2H)，4.98(m，1H)，6.96(t，1H)，7.08(d，d，1H)，7.44(d，d，1H)，8.69(s，1H)。元素分析理论值C16H19ClFN3O3S：C，49.55；H，4.94；N，10.83。实测值：C，49.38；H，5.20；N，10.27。

    实施例16：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α，α，α-三氟硫代乙酰胺(13)

    将冰冷的、搅拌的39(0.590g，2.0mmol)和三乙胺(640mL，4.6mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，用三氟乙酸酐(325mL，2.3mmol)处理并保持在冰浴中10分钟，然后在室温下保持。通过在硅胶上用30％丙酮-二氯甲烷作为展开剂监控此反应。再加入三氟乙酸酐和三乙胺，3天后加入(64mL/125mL)，4天后加入(100mL/220mL)而6天后加入(325mL/1.0mL)。最后加入后1小时该反应完成；将其与二氯甲烷混合，用水和稀NaCl洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将此固体用丙酮-庚烷重结晶，得到0.566g的12：mp 161-164℃(分解)；MS(EI)m/z 391(M+)。元素分析理论值C16H17F4N3O4：C，49.11；H，4.38；N，10.74。实测值：C，48.99；H，4.56；N，10.73.

    将搅拌的、12(0.391g，1.0mmol)和Lawesson′s试剂(0.422g，1.1mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在氮气氛下回流2小时，慢慢冷却至室温并真空浓缩。将此残余物在硅胶上进行闪式色谱，用5-15％丙酮-二氯甲烷洗脱，并用丙酮-庚烷结晶，得到0.249g的13：mp 151-152℃；MS(EI)m/z 407(M+)，363，209，151，95；1H NMR(300MHz，CDCl3)d 3.05(m，4H)，3.75(d，d，1H)，3.87(m，4H)，3.95(m，1H)，4.14(t，1H)，4.32(m，1H)，5.01(m，1H)，6.92(t，1H)，7.05(d，d，1H)，7.38(d，d，1H)，9.03(s，1H)。元素分析理论值C16H17F4N3O3S：C，47.17；H，4.21；N，10.31。实测值：C，47.09；H，4.35；N，10.27。

    实施例17：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α-氟硫代乙酰胺(15)

    将搅拌的、冰冷的39(0.590g，2.0mmol)和三乙胺(611ML，4.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，在氮气氛下，滴加氟乙酰氯(220mL，2.2mmol)的二氯甲烷(5mL)进行处理，保持在冰浴中10分钟并在室温下保持2小时。然后用二氯甲烷稀释，用水和稀NaCl洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将此残余物在硅胶上进行色谱，用10-30％丙酮-二氯甲烷洗脱，得到0.180g的14：MS(ES)m/z 356(M+H+)，378(M+Na+)。

    将14(0.180g，0.507mmol)的二噁烷溶液，在氮气氛下，用Lawesson’s试剂处理(0.206g，0.51mmol)，于90-100℃加热1小时并真空浓缩。将此残余物在硅胶上进行色谱(15％丙酮-二氯甲烷)得到0.161g的15：MS(EI)m/z 371(M+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)d3.05(m，4H)，3.78(d，d，1H)，3.87(m，4H)，4.03(m，1H)，4.11(t，1H)，4.38(m，1H)，4.98(m，1H)，5.07(s，1H)，5.23(s，1H)，6.93(t，1H)，7.08(dd，1H)，7.42(d，d，1H)，8.42(s，1H)。元素分析理论值C16H19F2N3O3S：C，51.74；H，5.16；N，11.31。实测值：C，51.79；H，5.31；N，11.02。

    实施例18：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α，α-二氟硫代乙酰胺(17)

    将搅拌的、冰冷的39(0.590g，2.0mmol)、二氟乙酸(190mL，2.0mmol)和1-羟基苯并三唑(0.297g，2.2mrnol)在DMF(5mL)中的混合物，在氮气氛下，用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.843g，4.4mmol)处理和室温下保持18小时。用二氯甲烷稀释，用水和稀NaCl洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将此固体残余物用EtOAc-庚烷结晶，得到0.617g的16：mp 149-150℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)d 3.05(m，4H)，3.66(m，2H)，3.85(m，5H)，4.08(t，1H)，4.80(m，1H)，5.93(t，J＝53.9Hz，1H)，6.92(t，1H)，7.06(m，2H)，7.39(d，d，1H)；MS(EI)m/z 373(M+)。元素分析理论值C16H18F3N3O4：C，51.48；H，4.86；N，11.26。实测值：C，51.59；H，4.91；N，11.29。

    将搅拌的、16(0.373g，1.00mmol)二噁烷(10mL)的溶液，在氮气氛下用Lawesson′s试剂(0.404g，1.00mmol)处理，在约95℃加温1小时并真空浓缩。在硅胶上将此残余物进行色谱，用10％丙酮-二氯甲烷洗脱，并将此产物从EtOAc-庚烷中结晶，得到0.276g的17：mp125-127℃；MS(EI)m/z 389(M+)，345，305，247，209，195，151，138，123，109，95；1H NMR(300MHz，CDCl3)d 3.05(m，4H)，3.76(d，d，1H)，3.86(m，4H)，4.01(m，1H)，4.12(t，1H)，4.30(m，1H)，4.99(m，1H)，6.20(t，J＝55.9Hz，1H)，6.92(t，1H)，7.06(d，d，1H)，7.38(d，d，1H)，8.78(宽s，1H)。元素分析理论值C16H18F3N3O3S：C，49.35；H，4.66；N，10.79。实测值：C，49.37；H，4.71；N，10.83。

    实施例19：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α-氰基硫代乙酰胺(19)

    将冰冷的、搅拌的39(0.646g，2.19mmol)、氰基乙酸(0.179g，2.1mmol)和1-羟基苯并三唑(0.351g，2.6mmol)在DMF(5mL)中的混合物，在氮气氛下，用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.997g，5.2mmol)处理并室温下保持24小时。用二氯甲烷稀释，用水和稀NaCl洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将此固体残余物用EtOAc-庚烷结晶，得到0.546g的18：mp 172-174℃：IR(漂移)3316，2256，1754，1684cm-1；MS(EI)m/z 362(M+)。元素分析理论值C17H19FN4O4：C，56.35；H，5.28；N，15.46。实测值：C，56.33；H，5.30；N，15.36。

    将搅拌的、18(0.453mg，1.25mmol)的二噁烷(10mL)溶液，在氮气氛下，用Lawesson’s试剂(0.505g，1.25mmol)处理，并在约100℃加热。当反应完成时(用30％丙酮-二氯甲烷进行TLC)，将此混合物冷却并真空浓缩。将此残余物在硅胶上进行色谱，用10-20％丙酮-二氯甲烷洗脱，并用EtOAc-庚烷结晶，得到0.110g的19：mp 186-187℃(分解)；MS(ES)m/z 379(M+H+)，401(M+Na+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)d 3.05(m，4H)，3.81(d，d，1H)，3.86(m，4H)，3.89(s，2H)，4.09(t，1H)，4.14(m，2H)，5.01(m，1H)，6.92(t，1H)，7.05(d，d，1H)，7.34(d，d，1H)，9.15(s，1H)；IR(漂移)3244，2260，1754cm-1。元素分析理论值C17H19FN4O3S：C，53.96；H，5.06；N，14.81。实测值：C，53.88；H，5.39；N，14.61。

    实施例20：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α，α-二氯硫代乙酰胺(21)

    将搅拌的、冰冷的39(0.885g，3.00mmol)和三乙胺(975mL，7mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液，在氮气氛下滴加二氯乙酸酐(555mL，3.5mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液进行处理，并保持在冰浴中15分钟，在室温保持18小时。用二氯甲烷稀释，用水、饱和NaHCO3和稀NaCl洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。在硅胶上将此残余物进行色谱，用10％丙酮-二氯甲烷洗脱，并用丙酮-庚烷将产物结晶，得到0.463g的20：mp 197-198℃(分解)；MS(ES)m/z 406(M+H+)，428(M+Na+)；1HNMR(300MHz，CDCl3)d 3.05(m，4H)，3.75(m，3H)，3.86(m，4H)，4.07(t，1H)，4.83(m，1H)，5.94(s，1H)，6.92(t，1H)，7.06(m，2H)，7.41(d，d，1H)。

    将搅拌的、20(0.305g，0.75mmol)的二噁烷(5ml)溶液，在氮气氛下，用Lawesson’s试剂(0.202g，0.5mmol)处理，在约90℃加温1小时，冷却并真空浓缩。将此残余物在硅胶上进行色谱，先用30％丙酮-庚烷，再用10％丙酮-二氯甲烷洗脱，并用二氯甲烷-庚烷将此产物结晶，得到0.203g的21：mp 143-144℃；HR17S(EI)理论值C16H18Cl2FN3O3S(M)421.0431。元素分析理论值C16H18Cl2FN3O3S，C，45.51；H，4.30；N，9.95。实测值：C，45.47；H，4.24；H，9.88。

    实施例21：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-α-(甲氧基羰基)硫代乙酰胺(23)

    将搅拌的、39(0.955g，3.2mmol)和三乙胺(650mL，4.5mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，在氮气氛下，在15-20分钟内滴加甲基丙二酰氯(475mL，4.3mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液进行处理，并在室温下保持3天。然后用水和稀NaCl洗涤，干燥并浓缩。将此残余物在硅胶上进行闪式色谱，用15-30％丙酮-二氯甲烷洗脱，将产物用丙酮-己烷结晶，得到0.873g的22：mp 150-151℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)d 3.03(m，4H)，3.34(s，2H)，3.67(s，3H)，3.69(m，2H)，3.76(d，d，1H)，3.85(m，4H)，4.00(t，1H)，4.78(m，1H)，6.90(t，1H)，7.06(d，d，1H)，7.41(d，d，1H)，7.57(t，1H)；MS(ES)m/z 396(M+H+)，418(M+Na+)；HRMS(FAB)理论值C18H23FN3O6(M+H+)396.1571，实测值396.1579。元素分析理论值C18H22FN3O6：C，54.68；H，5.61；N，10.63。实测值：C，54.69；H，5.68；N，10.58。

    将搅拌的、22(0.395g，1.0mmol)的二噁烷(10ml)溶液，在氮气氛下，用Lawesson’s试剂(0.202g，0.5mmol)处理，并在室温下保持4小时10分钟，在80-90℃下保持1.5小时。用TLC在硅胶上以10％甲醇-氯仿作展开剂监控反应。此时，新的、极性很小的产物开始形成。在室温下保持18小时，在80℃下保持2小时；再加入Laewsson′s试剂(40mg，0.099mmol)并在80℃下继续加热2小时；仍保留一些起始物。将此混合物浓缩并将此残余物在硅胶上进行色谱，用15％丙酮-二氯甲烷洗脱，得到0.348g的23：1H NMR(300MHz，CDCl3)d 3.05(m，4H)，3.71(s，3H)，3.81(d，d，1H)，3.86(m，4H)，3.88(s，2H)，4.07(t，1H)，4.19(m，2H)，4.99(m，1H)，6.91(t，1H)，7.07(d，d，1H)，7.42(d，d，1H)，9.52(s，1H)；IR(漂移)3269，1743cm-1；MS(EI)m/z 411(M+)。元素分析理论值C18H22FN3O5S：C，52.54；H，5.39；N，10.21。实测值：C，52.58；H，5.43；N，10.14。

    实施例22：(S)-N-[[3-[4-[1-[1，2，4]三唑基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(25)

    将搅拌的、24(0.150g，0.470mmol)和二噁烷(12.5mL)的混合物，在氮气氛下，用Lawesson’s试剂(0.20g，0.50mmol)处理，回流1.5小时，室温下保持18小时并真空浓缩。将此残余物在硅胶上进行闪式色谱，用5％甲醇-氯仿洗脱，得到产物，将其用甲醇结晶得到0.100g(63.4％)的25：mp 161-163℃；1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d 2.43(s，3H)，3.87(m，3H)，4.22(t，1H)，4.99(m，1H)，7.51(d，1H)，7.77(m，2H)，8.26(s，1H)，8.97(d，1H)，10.35(宽s，1H)；IR(研糊)3259，3226，3044，1752cm-1；MS(ES)m/z 336(M+H+)，358(M+Na+)。元素分析理论值C14H14FN5O2S：C，50.14；H，4.21；N，20.88。实测值：C，50.18；H，4.26；N，20.94。

    实施例23：(S)-N-[[3-[4-[1-[1，2，4]三唑基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(25)

    将搅拌的、26(0.26g，0.938mmol)，二硫代乙酸乙酯(0.12g，0.998mmol)，氟化钠(0.040g，0.953mmol)和纯乙醇(10mL)的混合物，在氮气氛下，在5分钟内，用0.97M KOH(1.03mL)的乙醇溶液处理并在室温下保持2小时。然后用二氯甲烷(75mL)稀释，用水、1M KHSO4、水和盐水洗涤并蒸发。将此残余物在硅胶上进行闪式色谱，用5％甲醇-氯仿洗脱，并将产物用甲醇结晶得到0.118g，mp 164-165℃(分解)和0.026g，mp 162-163℃(分解)的25。

    实施例24：(S)-N-[[3-[l-(羟基乙酰基)-5-二氢吲哚基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(28)

    将搅拌的、冰冷的52(8.80g，0.0240mol)的二氯甲烷(25ml)溶液在20分钟内用三氟乙酸(25mL)的二氯甲烷(10mL)溶液处理。将此混合物保持在冰浴中2小时15分钟并减压浓缩。将此残余物在二氯甲烷中的溶液用饱和碳酸氢钠和稀NaCl洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将此残余物不经纯化直接用于下步反应。此物质的样本(53)具有：1H NMR(300MHz，CDCl3)d 3.00(t，2H)，3.54(t，2H)，3.85(宽s，1H)，5.17(s，2H)，6.59(d，1H)，6.66(宽s，1H)，6.91(d，1H)，7.23(s，1H)，7.36(m，5H)；MS m/z 269(M+H+)。

    将冰冷的、搅拌的53(上步反应的粗品)、丙酮(200mL)、饱和碳酸氢钠(200mL)和水(30mL)的混合物，在20分钟内，滴加苄氧基乙酰氯(4.70mL，0.030mmol)的丙酮(55mL)溶液进行处理，缓慢升温至室温并保持18小时。再滴加存在于35mL丙酮中的苄氧基乙酰氯(1.0mL)，并将此混合物室温下再保持3小时，并用乙酸乙酯和水稀释。过滤收集此固体并干燥得到4.00g的粗品。将此乙酸乙酯溶液干燥(硫酸钠)并浓缩共得到6.35g的5414，mp 157-159.5℃。该分析样本具有：mp158-159.5℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.16(t，2H)，4.01(t，2H)，4.21(s，2H)，4.69(s，2H)，5.19(s，2H)，6.67(s，1H)，6.97(d，1H)，7.36(m，10H)，7.50(宽s，1H)，8.15(d，1H)；MS(EI)m/z(相对强度)416(M+，9)，310(8)，202(10)，133(8)，92(8)，91(99)，79(7)，77(9)，61(12)，51(6)；IR(研糊)2381，1722，1659，1608，1558cm-1。元素分析理论值C25H24N2O4：C，72.10；H，5.81；N，6.73。实测值：C，72.05；H，5.86；N，6.68。

    在氮气氛下，将搅拌的、54(1.16g，2.78mmol)在THF(42ml)的悬浮液冷却至-78℃，在5分钟内滴加在己烷(1.83mL)中的正丁基锂。将其在-78℃保持50分钟，在5分钟内滴加(R)-(-)-甘油基丁酸酯(0.500g，3.47mmol)THF(2mL)的溶液进行处理，在3小时内升温至室温并保持18小时。然后，用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物在硅胶上用3％甲醇-0.2％氢氧化铵-氯仿洗脱进行色谱纯化，得到0.60g(56％)的5514：1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]δ3.14(t，2H)，3.59(m，2H)，3.79(d，d，1H)，4.03(m，3H)，4.29(s，2H)，4.58(s，2H)，4.65(m，1H)，5.20(t，1H)，7.31(m，6H)，7.55(s，1H)，8.03(d，1H)；MS(ES)m/z 383(M+H+)，405(M+Na+)。

    将冰冷的、搅拌的55(0.60g，1.57mmol)、三乙胺(2.2mL)和二氯甲烷(12mL)的混合物，在氮气氛下，用3-硝基苯磺酰氯(0.44g，1.99mmol)处理并保持在冰浴中30分钟，在室温下保持60分钟。然后用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将此残余物在硅胶上进行色谱纯化，用15％CH3CN-二氯甲烷洗脱，得到0.70g的56：1H NMR(300MHz，CDCl3)d 3.19(t，J＝8.3Hz，2H)，3.88(d，d，1H)，4.04(t，J＝8.4Hz，2H)，4.14(t，1H)，4.23(s，2H)，4.42(m，2H)，4.70(s，2H)，4.84(m，1H)，6.97(m，1H)，7.34(m，5H)，7.58(s，1H)，7.81(t，1H)，8.22(m，2H)，8.53(m，1H)，8.73(m，1H)；MS(ES)m/z 568(M+H+)，590(M+Na+)。

    将搅拌的、56(由0.00314mol的55得到的粗品)，乙腈(70ml)，异丙醇(70mL)和29％氢氧化铵(70mL)的混合物，在40-44℃下加温7小时，并在室温下保持18小时。将其真空浓缩为含水残余物，用二氯甲烷萃取。将此萃取物用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将此残余物在硅胶上用8％甲醇-0.5％氢氧化铵-氯仿洗脱进行纯化，得到1.05g的57：1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d 2.78(m，2H)，3.13(t，2H)，3.82(d，d，1H)，4.01(m，3H)，4.29(s，2H)，4.58(s，2H)，4.58(m，1H)，7.31(m，6H)，7.54(宽s，1H)，8.03(d，1H)；MS(ES)m/z 382(M+H+)，404(M+Na+)。

    将57(0.46g，1.21mmol)、甲醇(150mL)、1M HCl(1.2mL)和5％钯碳催化剂(250mg)的混合物在49psi下氢化5小时。加入1M HCl(0.5mL)和催化剂(100mg)并继续氢化18小时。滤除催化剂，并将滤液浓缩，得到0.34g的27：1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]δ3.15(t，2H)，3.22(宽s，2H)，3.84(d，d，1H)，4.00(t，2H)，4.15(s，2H)，4.15(m，1H)，4.92(m，1H)，7.24(q，1H)，7.50(d，1H)，8.03(d，1H)，8.37(宽s，3H)；MS(ES)m/z 2.92(M+H+)。

    在氮气氛下，向27(0.10g，0.34mmol)在乙醇(15mL)和0.97MKOH(0.7mL)的混合物中的悬浮液中加入，搅拌的、二硫代乙酸乙酯(0.0412g，0.343mmol)和氟化钠(0.0137g，0.326mmol)在乙醇(5mL)中的混合物，并将此混合物室温下保持2小时15分钟。再加入0.97MKOH(0.2mL)，碘化钠(6mg)和二硫代乙酸乙酯(20mg)并将此混合物搅拌2小时，与二氯甲烷(150mL)混合，用水、1M KHSO4和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将此残余物用丙酮结晶，得到0.0404g的28：mp175-176℃(分解)；MS(FAB)m/z350(M+H+)，349(M+)，331，316，205，73；HRMS(FAB)理论值C16H20N3O4S(M+H+)350.1174，实测值350.1183；1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d 2.42(s，3H)，3.14(t，2H)，3.79(d，d，1H)，3.89(t，2H)，4.00(t，2H)，4.12(m，3H)，4.83(t，1H)，4.90(m，1H)，7.25(d，1H)，7.50(s，1H)，8.03(d，1H)，10.35(s，1H)；IR(漂移)3255，3223，3068，1747，1639，1614cm-1。

    实施例25：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(30)

    将58(3.00g，7.00mmol)、THF(60mL)、纯乙醇(100ml)和10％钯碳催化剂(415mg)的混合物在起始压力58psi下氢化2小时50分钟。滤出催化剂并将此滤液真空浓缩，得到2.67g的59，将其不经纯化直接用于下步反应：1H NMR(300MHz，CDCl3)d 2.16(宽s)，3.02(m，8H)，3.73(d，d，J＝3.9，12.6Hz，1H)，3.96(m，3H)，4.72(m，1H)，6.92(t，J＝9.2Hz，1H)，7.11(m，1H)，7.43(d，d，J＝2.6，14.3Hz，1H)；MS(ES)m/z 296(M+H+)。

    2.

    将搅拌的、冰冷的59(2.67g上步反应产物)、丙酮(190mL)和饱和NaHCO3(70mL)的混合物在2-3分钟内滴加苄氧基乙酰氯(1.34mL，8.61mmol)的丙酮(25mL)溶液进行处理，保持在冰浴中1小时并用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取水层，并用稀NaCl洗涤此合并的有机溶液，干燥并浓缩。将此残余物在硅胶上用30％丙酮-二氯甲烷洗脱进行色谱纯化，得到2.64g的60：1H NMR(300MHz，CDCl3)d 2.28(宽s，1H)，3.00(m，4H)，3.66(m，2H)，3.77(m，3H)，3.96(m，3H)，4.22(s，2H)，4.61(s，2H)，4.74(m，1H)，6.88(t，J＝9.2Hz，1H)，7.12(m，1H)，7.35(s，5H)，7.46(d，d，J＝2.6，14.2Hz，1H)；IR(研糊)3406，1748，1647cm-1；HRMS(EI)理论值C23H26FN3O5(M+)443.1856，实测值443.1842。

    将搅拌的、冰冷的60(2.64g，6.00mmol)和三乙胺(1.14mL，8.16mmol)在二氯甲烷(200ml)中的混合物，在氮气氛下，用3-硝基苯磺酰氯(1.78g，8.04mmol)处理，加温至室温并保持5小时20分钟。再加入3-硝基苯磺酰氯(180mg)和三乙胺(0.20mL)并将此混合物室温下保持18小时，用二氯甲烷稀释并用水和稀NaCl洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将此残余物在硅胶上用40-60％丙酮-己烷洗脱进行色谱纯化，得到3.36g的77：1H NMR(300MHz，CDCl3)d 3.02(宽s，4H)，3.66(宽s，2H)，3.78(宽s，2H)，3.87(d，d，J＝5.9，9.1Hz，1H)，4.09(t，J＝9.2Hz，1H)，4.22(s，2H)，4.41(m，2H)，4.61(s，2H)，4.84(m，1H)，6.88(t，J＝9.1Hz，1H)，7.02(m，1H)，7.35(m，6H)，7.82(t，J＝8.0Hz，1H)，8.23(m，1H)，8.53(m，1H)，8.73(m，1H)；MS(ES)m/z 629(M+H+)。

    将77(3.36g，5.34mmol)在乙腈(90mL)、异丙醇(90mL)和浓氢氧化铵(90mL)混合物中的溶液，在40-45℃加温18小时，再用氢氧化铵(30mL)处理，在40-45℃加温8小时，再用氢氧化铵(25mL)处理并45℃加温18小时。然后，与水混合并用二氯甲烷萃取。将此萃取物用稀NaCl洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将此残余物在硅胶上用5％甲醇-0.5％氢氧化铵-氯仿洗脱进行色谱纯化，得到2.44g的61：1H NMR(300MHz，CDCl3)d 1.50(宽s)，3.04(m，6H)，3.65(宽s，2H)，3.81(m，3H)，3.99(t，1H)，4.21(s，2H)，4.61(s，2H)，4.66(m，1H)，6.88(t，1H)，7.12(m，1H)，7.33(m，5H)，7.47(d，d，1H)；MS(ES)m/z 443(M+H+)。

    将61(1.45g，3.3mmol)和1.0 N HCl(3.65mL)在95％乙醇(150mL)中的溶液，用5％钯碳催化剂(500mg)处理并在起始压力54psi下氢化20小时15分钟。再加入1.0 N HCl(0.5mL)和催化剂(100mg)并在起始压力60psi下继续氢化20小时30分钟。用TLC监控此反应至完全；用浓氢氧化铵中和，过滤并真空浓缩，得到1.18g的29：1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d 2.94(宽s，4H)，3.19(m，2H)，3.48(宽s，2H)，3.60(宽s，2H)，3.84(m，1H)，4.14(m，3H)，4.66(宽s，1H)，4.93(m，1H)，7.07(t，1H)，7.16(d，d，1H)，7.48(d，d，1H)，8.04(宽s)；IR(研糊)3420，3099，3040，3008，1755，1641cm-1；MS(ES)m/z 353(M+H+)。元素分析理论值C16H22ClFN4O4：C，49.42；H，5.70；Cl，9.12；N，14.41。实测值：C，48.16；H，5.82；Cl，10.00；N，14.28。

    将搅拌的、二硫代乙酸乙酯(180mL，1.56mmol)、氟化钠(72mg，1.7mmol)、29(500mg，1.29mmol)和乙醇(70mL)的混合物，在氮气氛下，用0.97M KOH(1.46mL，1.42mmol)处理并将所得溶液室温下保持3小时35分钟，用氯仿稀释，用水和稀NaCl洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将此残余物在硅胶上用5％甲醇-0.5％氢氧化铵-氯仿洗脱进行色谱纯化，并将所得产物用纯乙醇结晶，得到0.238mg(44.9％)30：mp163-165℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)d 2.60(s，3H)，3.06(m，4H)，3.45(m，2H)，3.61(m，1H)，3.82(m，3H)，4.07(m，2H)，4.25(m，3H)，4.97(m，1H)，6.91(t，1H)，7.07(m，1H)，7.45(d，d，1H)，7.91(宽s，1H)；MS(FAB)m/z(相对强度)411(M+H+，100)，410(M+，66.5)，266(3.1)；IR 3292，1733，1653cm-1。元素分析理论值C18H23FN4O4S：C，52.67；H，5.65；N，13.65。实测值：C，52.76；H，5.58；N，13.64。

    实施例26：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(32)

    将冰冷的、搅拌的31(0.38g，0.0012mol)和三乙胺(0.38mL，0.0027mol)在THF(12mL)中的混合物，在氮气氛下，用二硫代乙酸乙酯(0.16mL，0.0014mol)处理，然后室温下保持24.5小时，并真空浓缩。将此残余物在二氯甲烷中的溶液用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物用EtOAc-己烷结晶得到0.355g的32：mp155-156℃；MS(ES)m/z 370(M+H+)，392(M+Na+)；IR(漂移)3206，3042，1759，1738cm7＇；1H NMR(300MHz，CDCl3)d 2.60(s，3H)，2.95(s，4H)，3.43(m，4H)，3.82(d，d，1H)，4.08(m，2H)，4.27(m，1H)，4.98(m，1H)，7.06(m，1H)，7.33(宽s，1H)，7.51(d，1H)，8.03(宽s，1H)。元素分析理论值C16H20FN3O2S2：C，52.01；H，5.46；N，11.37。实测值：C，51.86；H，5.43；N，11.20。

    实施例27：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺，硫代吗啉S-氧化物(34)

    将冰冷的、搅拌的偏高碘酸钠(1.08g，5.05mmol)和水(12mL)的混合物，在氮气氛下，用62(1.5g，4.8mmol)和甲醇(17mL)处理，并在6℃下保持18小时，在4℃下保持3小时。然后，再用偏高碘酸钠(0.1g)处理，在4℃下保持2小时，并用氯仿萃取。将萃取物干燥(MgSO4)并浓缩得到1.4g的63：1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d 2.84(m，2H)，3.01(m，2H)，3.16(m，2H)，3.50(m，3H)，3.65(m，1H)，3.77(d，d，1H)，4.03(t，1H)，4.66(m，1H)，5.18(t，1H)，7.16(m，2H)，7.52(m，1H)；MS(ES)m/z 329(M+H+)，351(M+Na+)。

    2.

    将冰冷的、搅拌的63(1.27g，3.87mmol)和三乙胺(0.732 ML，5.25mmol)在二氯甲烷(130mL)，中的混合物，在氮气氛下，用间硝基苯磺酰氯(1.15g，5.19mmol)处理并室温下保持约24小时。用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩得到78，将其不经纯化直接用于下步反应。

    将搅拌的、上步反应产物(78)、乙腈(70mL)和异丙醇(70mL)的混合物，用浓氢氧化铵(70ml，29.9％ NH3)处理，并在40℃下保持2小时，在室温下保持18小时，在40-45℃保持4小时；将其浓缩至约50mL，用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将此萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将此残余物在硅胶上用5％甲醇-三氯甲烷洗脱进行色谱纯化，得到0.58g的33：MS(ES)m/z 328(M+H+)，350(M+Na+)；1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d 2.81(m，4H)，3.01(m，2H)，3.16(m，2H)，3.30(宽s)，3.49(m，2H)，3.80(d，d，1H)，4.01(t，1H)，4.58(m，1H)，7.19(m，2H)，7.51(m，1H)。

    将搅拌的、33(3.7g，0.011mol)和三乙胺(3.5mL，0.025mol)在THF(120mL)中的悬浮液在冰浴中冷却，在氮气氛下，在2分钟内滴加二硫代乙酸乙酯(1.47mL，0.0128mol)在THF(2mL)中的溶液进行处理，并室温下保持22小时。将所得溶液浓缩，并将此残余物用乙腈结晶，得到3.61g的34：mp 176-177℃；1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d2.42(s，3H)，2.85(m，2H)，3.01(m，2H)，3.18(m，3H)，3.50(m，2H)，3.78(d，d，1H)，3.89(宽s，2H)，4.12(t，1H)，4.92(m，1H)，7.18(m，2H)，7.49(m，1H)，10.33(s，1H)；1R(漂移)3186，3102，1741cm-1；MS(ES)m/z 386(M+H+)，408(M+Na+)。元素分析理论值C16H20FN3O3S2·0.5 H2O：C，48.71；H，5.37；N，10.65；S，16.26；H2O，2.38。实测值：C，48.75；H，5.17；N，10.72；S，16.07；H2O，1.72。

    实施例28：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺，硫代吗啉S，S-二氧化物(36)

    将搅拌的、62(0.399g，0.00128mol)在25％水/丙酮(12mL)中的混合物，在氮气氛下，用N-甲基吗啉，N-氧化物(0.45g，0.00384mol)和0.1mL的2.5wt％的四氧化锇在叔丁醇中的溶液处理。将其室温下保持18小时，与饱和NaHSO3(50mL)混合，并用二氯甲烷萃取。将此萃取物用饱和NaHSO3和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将此残余物与3.5％甲醇-二氯甲烷混合并过滤；将此固体溶解于15％甲醇-二氯甲烷中并浓缩得到0.29g的64。将此滤液在硅胶上进行色谱，用3.5％甲醇-二氯甲烷洗脱得到另一批的64：MS(ES)m/z 345(M+H+)，367(M+Na+)；1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d 3.26(m，4H)，3.44(m，4H)，3.60(m，2H)，3.80(d，d，1H)，4.05(t，1H)，4.69(m，1H)，7.22(m，2H)，7.54(d，1H)。

    将搅拌的、64(0.39g，0.00113mol)和三乙胺(0.214mL，0.00154mol)在二氯甲烷(37mL)中的混合物冷却，在氮气氛下，在冰浴中，在5分钟内，用3-硝基苯磺酰氯(0.335g，0.00151mol)分批处理。将此混合物保持在冰浴中20分钟，并在室温下保持18小时并真空浓缩。将搅拌的、该残余物在2-丙醇(25mL)和乙腈(25mL)中的溶液，在氮气氛下，用30％氢氧化铵(25mL)处理，在50-55℃下加温6小时并在室温下保持48小时。将其浓缩除去有机溶剂，用水稀释并用二氯甲烷萃取。将此萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将此残余物在硅胶上进行闪式色谱，用6％甲醇-0.4％氢氧化铵-氯仿洗脱，得到0.29g的35：1HNMR[300MHz，(CD3)2SO]d 1.59(宽s，2H)，2.78(m，2H)，3.24(m，4H)，3.43(m，4H)，3.81(d，d，1H)，4.01(t，1H)，4.57(m，1H)，7.18(m，2H)，7.52(m，1H)；MS(ES)m/z 344(M+H+)，366(M+Na+)。

    将搅拌的、冰冷的35(0.28g，0.85mmol)在Et3N(0.26mL，1.9mmmol)和THF(10mL)混合物中的悬浮液，用二硫代乙酸乙酯(0.11mL，约6滴)处理并保持在冰浴中20分钟，然后保持在室温下；该反应用TLC监控。20小时后，还是悬浮液，并只存在部分反应；再加入THF(10mL)和二硫代乙酸乙酯(3滴)。再过48小时后，该反应仍未完全；此悬浮液用二氯甲烷(10mL)处理并保持72小时。此时，几乎完全是溶液并几乎完全转变为所得产物。再加入几滴二硫代乙酸乙酯，并将此混合物在室温下保持5天，真空浓缩。将此残余物与乙酸乙酯混合，用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将此残余物用甲醇-EtOAc结晶得到0.209g的36：mp 197-198℃；1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d 2.42(s，3H)，3.24(m，4H)，3.43(m，4H)，3.78(d，d，1H)，3.88(m，2H)，4.12(t，1H)，4.92(m，1H)，7.18(m，2H)，7.50(m，1H)，10.37(宽s，1H)；IR(研糊)3300，3267，1743cm-1；MS(ES)m/z 424(M+Na+)。元素分析理论值C16H20FN3O4S2：C，47.87；H，5.02；N，10.47。实测值：C，47.84；H，5.23；N，10.28。

    实施例29：(S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺(38)

    将搅拌的、65(1.8g，0.00396mol)、吡啶(30mL)和纯乙醇(3mL)的混合物，在氮气氛下，用羟胺盐酸盐(1.44g，0.0207mol)处理，在2小时内加热至回流，回流3.5小时，室温下保持18小时并回流4小时。将其真空浓缩，并将此残余物与水混合，用饱和碳酸氢钠调整pH至11，并用乙醚萃取。将此萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将此残余物在硅胶上用5％甲醇-0.35％氢氧化铵-氯仿洗脱进行色谱纯化，得到0.75g的回收的65和0.72g的66：1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d1.40(s，9H)，1.72(宽s，2H)，2.78(m，2H)，2.97(m，4H)，3.40(m，4H)，3.80(d，d，1H)，4.00(t，1H)，4.59(m，1H)，7.27(d，2H)；MS(ES)m/z 413(M+H+)，435(M+Na+)。

    2.

    将冰冷的、搅拌的66(0.75g，0.0018mol)和三乙胺(0.315mL，350.00225mol)在THF(12mL)中的混合物，在氮气氛下，滴加苄基氯甲酸酯(0.29mL，0.0020mol)进行处理，保持在冰浴中15分钟，并在室温下保持2小时并真空浓缩。将此残余物与二氯甲烷混合并用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将此残余物与乙醚混合并过滤得到0.939g的67：mp 116-118℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)d 1.48(s，9H)，3.08(m，4H)，3.53(m，5 4H)，3.60(m，2H)，3.73(m，1H)，3.96(t，1H)，4.76(m，1H)，5.10(s，2H)，5.21(m，1H)，7.07(d，2H)，7.31(s，5H)；MS(ES)m/z 547(M+H+)，569(M+Na+)。

    在5分钟内，在氮气氛下，搅拌下，将化合物67(0.805g，0.00147mol)分批加入到冰冷的三氟乙酸(9mL)中。将所得溶液保持在冰浴中1小时，然后在氮气流下浓缩。将此残余物与冰和饱和的碳酸氢钠混合，并用二氯甲烷萃取；将此萃取物用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩得到0.63g的产物。将合并的水层用乙酸乙酯再萃取；将此萃取物用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩得到另一批产物。合并为0.68g的68，其不经进一步纯化直接用于下步反应。

    将冰冷的、搅拌的68(0.68g，0.00152mol)、饱和NaHCO3(15.2mL)和丙酮(40mL)的化合物，在氮气氛下，在15分钟内滴加苄氧基乙酰氯(0.29mL，0.0019mol)的丙酮(5mL)溶液进行处理，室温下保持6小时，用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将此萃取物干燥(MgSO4)并真空浓缩得到0.72g的69：MS(ES)m/z 395(M+H+)，617(M+Na+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)d 3.12(m，4H)，3.59(m，4H)，3.74(m，3H)，3.96(t，1H)，4.22(s，2H)，4.62(s，2H)，4.75(宽s，1H)，5.10(s，2H)，5.22(m，1H)，7.08(d，2H)，7.33(m，10H)。

    将69(0.72g，0.0012mol)、甲醇和5％钯碳催化剂(0.4g)的混合物在起始压力45psi下氢化4小时。通过TLC(8％甲醇-0.5％氢氧化铵-氯仿)监控起始物已经减少并形成两种产物。加入1M盐酸(1.34mL)并以起始压力40psi继续氢化21小时。通过TLC监控只剩下极性更大的两种产物。滤出催化剂，并将此滤液浓缩得到0.40g的37：MS(ES)m/z 371(M+H+)，393(M+Na+)；1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d 3.02(s，4H)，3.20(m，2H)，3.43(s，2H)，3.56(s，2H)，3.84(m，1H)，3.84(宽s)，4.10(s，2H)，4.14(t，1H)，4.96(m，1H)，7.26(d，2H)，8.41(宽s，3H)。

    将搅拌的、37(0.38g)在Et3N(0.31mL)和THF(10mL)溶液中的悬浮液，在氮气氛下，用二硫代乙酸乙酯(0.13mL，约7滴)处理，并在室温下保持7天；通过TLC(8％甲醇0.5％氢氧化铵-氯仿)监控此反应。24小时后再加入二硫代乙酸乙酯(2滴)；30小时后，加入二氯甲烷(10mL)和二硫代乙酸乙酯(3滴)；48小时后，再加入三乙胺(0.3mL)。将此混合物真空浓缩并将此残余物与冰和饱和碳酸氢钠混合，并用二氯甲烷萃取。将此萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将此残余物在硅胶上进行色谱，用2.5％甲醇-二氯甲烷洗脱，并将该产物用甲醇结晶，得到0.182g的38：mp 110-111℃(分解)；MS(ES)m/z 429(M+H+)，451(M+Na+)；HRMS(FAB)理论值C18H23F2N4O4S(M+H+)429.1408，实测值429.1415；IR(漂移)1760，1652，1639cm-1；[α]24D8°(甲醇)。

    实施例30：(S)-N-[[3-[4-[1-[1，2，4]三唑基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲(44)

    在氮气氛下，在20分钟内将26(0.190g，0.685mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液滴加至冰冷的、搅拌的1，1＇-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(0.193g，0.831mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液中。将此混合物保持在冰浴中20分钟并在室温下保持2小时，用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将此残余物在硅胶上用10-15％CH3CN-二氯甲烷进行色谱纯化，得到0.11g的79，其不经进一步纯化直接用于下步反应：MS(ES)m/z 320(M+H+)，342(M+Na+)。

    将搅拌的、冰冷的79(0.10g，0.31mmol)的THF(15mL)溶液用过量的无水氨气处理并保持在冰浴中90分钟。然后在氮气流下蒸发至体积约5mL，得到固体，将其过滤收集并用冷THF洗涤，得到0.105g的44：mp 214-215℃；1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d 3.82(m，3H)，4.18(t，1H)，4.89(宽s，1H)，7.20(宽s，2H)，7.50(d，1H)，7.79(m，2H)，7.93(t，1H)，8.26(s，1H)，8.97(s，1H)；MS(ES)m/z 337(M+H+)，359(M+Na+)。元素分析理论值C13H13FN6O2S：C，46.42；H，3.90；N，24.99。实测值：C，46.22；H，3.98；N，24.55。

    实施例31：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]硫脲(45)

    将冰冷的、搅拌的1，1＇-硫代羰基-2(1H)-二吡啶酮(0.123g，0.530mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，在氮气氛下，用29(0.17g，0.4mmol)在二氯甲烷(20mL)的悬浮液处理，然后用三乙胺(0.111mL，0.8mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液处理10分钟。将其保持在冰浴中30分钟，在室温保持2小时并在温度＜0℃下保持18小时。然后，将其用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将此残余物(80)不经纯化直接用于下步反应。将80的一份样品在硅胶上进行闪式色谱纯化，用10-20％乙腈-二氯甲烷洗脱：1H NMR(300MHz，CDCl3)d 1.60(宽s)，3.07(m，4H)，3.45(m，2H)，3.85(m，4H)，3.97(d，d，1H)，4.16(t，1H)，4.21(s，2H)，4.82(m，1H)，6.95(t，1H)，7.13(d，d，1H)，7.47(d，d，1H)；MS m/z 395(M+H+)；417(M+Na+)。

    2.

    将过量的无水氨气通入搅拌的、冰冷的80(上步反应的粗产物)的THF(25mL)溶液中，并将此混合物保持在冰浴中90分钟，在氮气流下浓缩。将此残余物在硅胶上进行色谱，用5％甲醇-0.4％氢氧化铵-氯仿洗脱，并将该产物用乙腈结晶得到0.0544g的45：mp 209-210℃；1HNMR[300MHz，(CD3)2SO]d 294(宽s，4H)，3.47(宽s，2H)，3.60(宽s，2H)，3.78(宽s，3H)，4.07(t，1H)，4.10(d，J＝5.5Hz，2H)，4.63(t，J＝5.5Hz，1H)，4.81(宽s，1H)，7.05(t，1H)，7.16(d，d，1H)，7.15(宽s，2H)，7.49(d，d，1H)，7.91(t，1H)；IR(研糊)3443，3403，3321，3202，3081，1753，1655，1648cm-1；HRMS(FAB)理论值C17H23FN5O4S(M+H+)412.1454，实测值412.1447。元素分析理论值：C17H22FN5O4S：C，49.63；H，5.39；N，17.02。实测值：C，49.63；H，5.48；N，16.99。

    实施例32：(S)-N-[[3-[l-(羟基乙酰基)-5-二氢吲哚基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲(46)

    将冰冷的、搅拌的1，1′-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(0.096g，0.41mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，用27(0.10g，0.34mmol)的二氯甲烷(15ml)悬浮液处理，然后用0.05mL(0.36mmol)的三乙胺处理。将其保持在冰浴中30分钟，并在在室温保持2小时，用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将此残余物在硅胶上用20-40％CH3CN-二氯甲烷洗脱进行色谱纯化，得到0.04g的81。

    将过量的无水氨气通入冰冷的81(0.04g)的THF(30mL)溶液中，并将此混合物保持在冰浴中80分钟，并在氮气流下浓缩。将此残余物用乙腈结晶得到0.0151g的46：mp 214-215℃(分解)；MS(FAB)m/z 351(M+H+)，350(M+)，319，304，147；HRMS(FAB)理论值C15H19N4O4S(M+H+)351.1127，实测值351.1130；IR(漂移)3329，3296，3196，1746，1655，1626cm-1。

    实施例33：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲，硫代吗啉S-氧化物(47)

    在20分钟内，将33(0.30g，0.92mmol)的二氯甲烷(7mL)悬浮液加入到1，1′-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(0.258g，1.11mmol)和二氯甲烷(20mL)的冰冷的、搅拌的混合物中。将此混合物保持在冰浴中20分钟，并在室温下保持2小时，与二氯甲烷(50mL)混合，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将此产物在硅胶上用20-50％乙腈-二氯甲烷洗脱进行色谱纯化，得到0.27g的82，其直接用于下步反应：

    MS(ES)m/z 370(M+H+)，392(M+Na+)。

    将搅拌的、冰冷的82(0.27g，0.73mrnol)的THF(15mL)溶液，在氮气氛下，用过量的无水氨气，保持在冰浴中1小时，并浓缩；用甲醇将此残余物结晶，得到0.175g的47；mp 212213℃；1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d 2.83(m，2H)，3.01(m，2H)，3.17(m，2H)，3.50(t，2H)，3.78(宽s，3H)，4.08(t，1H)，4.80(宽s，1H)，7.17(m，2H)，7.17(宽s，2H)，7.50(d，1H)，7.90(t，1H)；MS(ES)m/z 409(M+Na+)；IR(研糊) 3335，3284，3211，3175，3097，1750，1630cm-1。元素分析理论值C15H19FN4O3S2：C，46.62；H，4.95；N，14.50。实测值：C，46.50；H，4.95；N，14.40。

    实施例34：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-S-甲基二硫代氨基甲酸酯(48)

    将冰冷的、搅拌的39(0.59g，0.0020mol)、乙醇(1.5mL)、水(2滴)和三乙胺(0.613mL，0.00440mol)的混合物，在氮气氛下，用二硫化碳(0.066mL，0.0011mol)处理，并保持在冰浴中2小时，在室温下保持18小时。(加入二硫化碳后得到一溶液；将此混合物升温至室温后不久开始形成白色沉淀)在2分钟内滴加碘代甲烷(0.137mL，0.00220mol)的乙醇(2mL)溶液处理此粘稠的混合物，并将此混合物室温下保持1.5小时，真空浓缩。将该残余物在乙酸乙酯中的溶液用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将此残余物在硅胶上进行色谱，用1.8％甲醇-二氯甲烷洗脱，将该产物用乙酸乙酯结晶得到0.197g的48：mp 154-155℃；IR(研糊)3354，3346，1726cm-1。元素分析理论值C16H20FN3O3S2：C，9.85；H，5.23；N，10.90。实测值：C，49.73；H，5.25；N，10.82。

    实施例35：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-O-甲基硫代氨基甲酸酯(50)

    将搅拌的48(0.200g，0.518mmol)、甲醇钠(0.003g，0.06mmol)和甲醇(5mL)的混合物，在氮气氛下，回流4小时，室温下保持18小时。发现起始物和产物在TLC上具有相似的流动性。因此，用MS(ES)监控该反应。起始物仍存在。将此混合物回流3小时，再加入甲醇钠(0.005g)，并继续回流2小时。将其室温下保持18小时，回流1小时，在室温下保持1.5小时，并真空浓缩。将此残余物与冰混合，用1M硫酸氢钾和饱和碳酸氢钠将pH调节至9-10，用二氯甲烷萃取此混合物。将此萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将此残余物在硅胶上进行色谱，用5％丙酮-二氯甲烷洗脱，并用EtOAc-己烷将产物结晶，得到0.107g的50：mp 128-129℃；MS(ES)m/z 370(M+H+)，392(M+Na+)；IR(漂移)3282，3251，1753，1735cm-1；1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]d2.94(m，4H)，3.47，374(m，m，7H)，3.86，3.91(s，s，3H)，4.10(m，1H)，4.73，4.86(m，m，1H)，7.05(t，1H)，7.16(d，d，1H)，7.47(d，d，1H)，9.41，9.50(s，s，1H)。元素分析理论值C16H20FN3O4S：C，52.02；H，5.46；N，11.38。实测值：C，51.97；H，5.49；N，11.35。

    在实施例35的方法中，用适量的乙醇钠代替甲醇钠，得到下表A中的实施例36的化合物。

    在实施例1的方法中，适量的(S)-N-[[3-[3-氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]异丙基甲酰胺、(S)-N-[[3-[3-氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]环丙甲酰胺或(S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺代替(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物11)，并按照实施例1的总方法，分别得到了表A中给出的实施例37、38和39中的化合物。该异丙基甲酰胺和环丙基甲酰胺按照美国专利5688792中实施例5的方法制备，只是用异丁酸酐和环丙烷碳酰氯代替步骤7中的乙酸酐。该乙酰胺按照美国专利5688792中的实施例4所述制备。

    在实施例5步骤B的方法中，过量的存在于THF中的二甲基胺代替无水氨气，获得了下表A中给出的实施例40的化合物。

                          表A实施例号                 化合物                      R.R＇36          (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)-苯基]-2-     R＝H，R＇＝OC2H5

            氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-乙基硫代

            氨基甲酸酯；mp 120℃，MS(ES)m/z

            384(M+H+)。元素分析理论值

            C17H22FN3O4S：C，53.25；H，5.78；N，

            10.96。实测值：C，53.23；H，5.82；N，

            10.92。37       (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)-苯基]-2-      R＝H，R′＝CH(CH3)2

         氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代

         酰胺；mp 152-153℃(分解)；元素分析

         理论值C18H24FN3O3S：C，56.67；H，

         6.34；N，11.02.实测值：C，56.58；H，

         6.41；N，10.8138       (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)-苯基]-2-      R＝H，R＇＝环丙基

         氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丙硫代羧

         酰胺；mp 155-156℃；元素分析理论

         值C18H22FN3O3S：C，56.98；H，5.84；

         N，11.07。实测值：C，56.98；H，5.85；

         N，10.9739       (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(4-吗啉基)-苯       R＝F，R＇＝CH3

         基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-硫代乙

         酰胺40       (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)-苯基]-2-      R＝H，R＇＝N(CH3)2

         氧代-5-噁唑烷基]甲基]-N＇，N′-二甲基

         硫脲制备例Z二硫代丙酸甲酯

    将搅拌的、镁屑(12.6g，0.520克原子)和THF(100mL)的混合物，在氮气氛下，用碘结晶和约5％的溴代乙烷(30.0mL，0.40mol)的THF(200mL)溶液处理。当反应开始时，加入剩余的溴代乙烷溶液，滴加速率足以维持轻微的回流。加毕，继续搅拌1小时；将所得溶液冷却至-20℃，并用二硫化碳(24.0mL，0.40mol)处理10分钟。将此混合物升温至15℃，用碘甲烷(28.0mL，0.45mol)处理并在60℃下保持1小时。然后，将其在冰浴中冷却，用冰处理并用乙醚萃取。将此萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物蒸馏得到34.0g的标题产物，bp48-52℃(12mmHg)。

    当用适当的烷基溴化镁代替上述方法中的乙基溴化镁时，得到了下列甲基二硫代化合物：

    表B                             

      Rs＝

           (b)          (CH3)2CH-     (h)    

           (c)                   (i)     

           (d)          CH3CH2CH2-   (j)    

           (e)         (k)    

           (f)             (l)    

           (g)          (CH3)3C-CH2-  (m)    

    当按照实施例27步骤4的总方法时，适量的下列胺与下列的二硫代化合物反应，分别得到了表C中实施例41至61的化合物。

    当按照实施例25步骤6的总方法时，适量的下列胺与下列二硫代化合物反应，分别得到了表C中实施例62至67的化合物。

                              表C实施例号                   化合物                    胺         二硫代化合物

                                                                (得自制备例Z)41       (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯Z(a)

         基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-丙硫代

         酰胺，硫代吗啉S-氧化物；mp 196-

         197℃；元素分析理论值

         C17H22FN3O3S2：C，51.11；H，5.55；

         N，10.52；S，16.05。实测值：C，50.99；

         H，5.60；N，10.55；S，15.7542       S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯         同上              Z(b)

         基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基

         丙硫代酰胺，硫代吗啉S-氧化物；mp

         195-196℃；元素分析理论值

         C18H24FN3O3S2：C，52.28；H，5.85；

         N，10.16；S，15.51。实测值：C，52.24；

         H，5.97；N，10.16；S，15.2843       (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉              同上              Z(c)

         基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-

         环丙硫代羧酰胺，硫代吗啉S-氧化

         物；mp 109-110℃；元素分析理论值

         C18H22FN3O3S2：C，52.54；H，5.39；

         N，10.21；S，15.58。实测值：C，52.48；

         H，5.51；N，10.28；S，15.2944       (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯        同上              Z(d)

         基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-丁硫代

         酰胺，硫代吗啉S-氧化物45       (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯        同上              Z(e)

         基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-3-甲基

         丁硫代酰胺，硫代吗啉S-氧化物46      (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯      同上                     Z(f)

        基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基

        丁硫代酰胺，硫代吗啉S-氧化物47      (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯      同上                     z(g)

        基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-3，3-二

        甲基丁硫代酰胺，硫代吗啉S-氧化

        物48      (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯      同上                     Z(h)

        基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丁硫

        代羧酰胺，硫代吗啉S-氧化物49      (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯      同上                     z(i)

        基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-1-环戊

        硫代羧酰胺，硫代吗啉S-氧化物50      (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯      同上                     z(j)

        基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环己硫

        代羧酰胺，硫代吗啉S-氧化物51      (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯      同上                     Z(k)

        基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-环丙

        基乙硫代酰胺，硫代吗啉S-氧化物52      (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯      同上                     Z(l)

        基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-环丁

        基乙硫代酰胺，硫代吗啉S-氧化物53      (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯      同上                     Z(m)

        基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-环戊

        基乙硫代酰胺，硫代吗啉S-氧化物54      (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(4-硫代吗啉

        基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-

        硫代乙酰胺，硫代吗啉S-氧化物55      (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(4-硫代吗啉            同上                 Z(a)

        基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-

        丙硫代酰胺，硫代吗啉S-氧化物56      (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(4-硫代吗啉            同上                 Z(b)

        基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-

        2-甲基丙硫代酰胺，硫代吗啉S-氧

        化物57      (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(4-硫代吗啉            同上                 Z(c)

        基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-

        环丙硫代羧酰胺，硫代吗啉S-氧化

        物58      (S)-N-[[3-[4-(4-硫代吗啉基)-苯基]-2-

        氧代-5-噁唑烷基]甲基]-硫代乙酰

        胺，硫代吗啉S-氧化物59      (S)-N-[[3-[4-(4-硫代吗啉基)-苯基]-2-          同上                 Z(a)

        氧代-5-噁唑烷基]甲基]-丙硫代酰

        胺，硫代吗啉S-氧化物60      (S)-N-[[3-[4-(4-硫代吗啉基)-苯基]-2-          同上                 Z(b)

        氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫

        代酰胺，硫代吗啉S-氧化物61      (S)-N-[[3-[4-(4-硫代吗啉基)-苯基]-2-          同上                 Z(c)

        氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丙硫代羧

        酰胺，硫代吗啉S-氧化物62      (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(4-羟基乙酰    Z(a)

        基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷

        基]-甲基]丙硫代酰胺63      (S)-N-[[3-[3，5-二氟-                   同上                       Z(b)

        4-(4-羟基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-

        氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-2-甲基-丙硫

        代酰胺64      (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(4-羟基乙酰      同上                       Z(c)

        基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷

        基]-甲基]环丙硫代酰胺65      (S)-N-[[3-[3-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪   Z(a)

        基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]

        丙硫代酰胺66      (S)-N-[[3-[3-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪     同上                        Z(b)

        基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-

        2-甲基-丙硫代酰胺67      (S)-N-[[3-[3-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪     同上                        Z(c)

        基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]

        环丙硫代羧酰胺

    当按照实施例28，步骤3的方法，用适量下列胺与下列二硫代化合物反应，分别得到表D中的实施例68至78。

                           表D实施例号                    化合物                   胺                  二硫代化合物68        (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯

          基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-丙硫代

          酰胺，硫代吗啉S，S-二氧化物69        (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯        同上                    Z(b)

          基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基

          丙硫代酰胺，硫代吗啉S，S-二氧化物70       (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯       同上                    Z(c)

         基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丙硫

         代羧酰胺，硫代吗啉S，S-二氧化物71       (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(4-硫代吗啉

         基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]

         硫代乙酰胺，硫代吗啉S，S-二氧化物72       (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(4-硫代吗啉        同上                     Z(a)

         基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-

         丙硫代酰胺，硫代吗啉S，S-二氧化物73       (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(4-硫代吗啉        同上                     Z(b)

         基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-

         2-甲基丙硫代酰胺，硫代吗啉S，S-

         二氧化物74       (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(4-硫代吗啉        同上                     Z(c)

         基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-

         环丙硫代羧酰胺，硫代吗啉S，S-二

         氧化物75       (S)-N-[[3-[4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-

         氧代-5-噁唑烷基]-甲基]硫代乙酰胺，

         硫代吗啉S，S-二氧化物76       (S)-N-[[3-[4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-       同上                     Z(a)

         氧代-5-噁唑烷基]-甲基]丙硫代酰

         胺，硫代吗啉S，S-二氧化物77       (S)-N-[[3-[4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-       同上                     Z(b)

         氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-2-甲基-丙硫

         代酰胺，硫代吗啉S，S-二氧化物78       (S)-N-[[3-[4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-       同上                     Z(c)

         氧代-5-噁唑烷基]-甲基]环丙硫代羧

         酰胺，硫代吗啉S，S-二氧化物

    当按照实施例26方法，用适量下列胺与下列二硫代化合物反应，分别得到表E中的实施例79至99。

                                   表E实施例号            化合物                         胺               二硫代化合物

                                                                     (见制备例Z)79      (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯

        基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-丙硫代

        酰胺80      (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯       同上                   Z(b)

        基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基

        丙硫代酰胺81      (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯       同上                   Z(c)

        基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丙硫

        代羧酰胺82      (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯       同上                   Z(d)

        基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-丁硫代

        酰胺83      (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯       同上                   Z(e)

        基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-3-甲基

        丁硫代酰胺84      (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯       同上                   Z(f)

        基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基

        丁硫代酰胺85      (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯       同上                   Z(g)

        基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-3，3-二

        甲基丁硫代酰胺86      (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯      同上                       Z(h)

        基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丁硫

        代羧酰胺87      (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯      同上                       Z(i)

        基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环戊硫

        代羧酰胺88      (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯      同上                       Z(j)

        基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环己硫

        代羧酰胺89      (S)-N-[[3-[3-5氟-4-(4-硫代吗啉基)-       同上                       Z(k)

        苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-环

        丙基乙硫代酰胺90      (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯      同上                       z(l)

        基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-环丁

        基乙硫代酰胺91      (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯      同上                       Z(m)

        基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-环戊

        基乙硫代酰胺92      (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(4-硫代吗啉

        基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]

        硫代乙酰胺93      (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(4-硫代吗啉       同上                       Z(a)

        基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-

        丙硫代酰胺94      (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(4-硫代吗啉       同上                       Z(b)

        基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-

        2-甲基丙硫代酰胺     95      (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(4-硫代吗啉       同上                       Z(c)

        基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-

        环丙硫代羧酰胺96      (S)-N-[[3-[4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-

        氧代-5-噁唑烷基]-甲基]硫代乙酰胺97      (S)-N-[[3-[4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-      同上                       Z(a)

        氧代-5-噁唑烷基]-甲基]丙硫代酰胺98      (S)-N-[[3-[4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-      同上                       Z(b)

        氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-2-甲基-丙硫

        代酰胺99      (S)-N-[[3-[4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-      同上                       Z(c)

        氧代-5-噁唑烷基]-甲基]环丙硫代羧

        酰胺

    用于实施例41至53所用的胺按照实施例27，步骤3所述制备。用于实施例54至57所用的胺按照实施例27步骤1至3的方法，通过用适当的(S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇代替实施例27步骤1中的化合物62来制备。

    实施例58至61使用的胺按照实施例27步骤1至3的方法，用适当的(S)-N-[[3-[4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇代替实施例27步骤1中的化合物62来制备。适当的噁唑烷基甲醇化合物按照美国专利5688792实施例1步骤1至3的方法制得，只是用4-氟硝基苯代替其中步骤1中的3，4-二氟硝基苯。

    实施例62至64所用的胺按照实施例29中的化合物37由酰胺65制备，该酰胺按照美国专利5700799实施例32所述制备。实施例65至67所用的胺通过实施例29的总方法由酰胺制备，该酰胺按照美国专利5700799实施例3所述制备：

    实施例68至70所用的胺按照上述实施例28步骤2所述制备。

    实施例71至74所用的胺按照实施例28制备，用(S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇代替步骤1中的化合物62，并接着进行步骤1和2的方法。适宜的噁唑烷基甲醇化合物按照美国专利5688792的实施例4步骤1至4的总方法制备，只是用硫代吗啉代替其步骤1中的吗啉。

    实施例75至78中所用的胺按照上述实施例28步骤1所述制备，用(S)-N-[3-[4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇代替步骤1中的化合物62。适宜的噁唑烷基甲醇按照美国专利5,688,792实施例1中步骤1至3的总方法制备，只是用4-氟硝基苯代替其中步骤1的3，4-二氟硝基苯。

    实施例79至91中所用的胺按照美国专利5,688,792实施例1步骤4所述制备。实施例92至95所用的胺按照美国专利5,688,792实施例4所述制备，只是用硫代吗啉代替其步骤1中的吗啉。实施例96至99所用的胺按照美国专利5,688,792实施例1的方法制备，只是用4-氟硝基-苯代替其步骤1的3，4-二氟硝基苯。

    实施例100(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-甲基硫代氨基甲酸酯，硫代吗啉S-氧化物

    将201mg(0.554mmol)的(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]异硫氰酸酯，硫代吗啉S-氧化物(实施例33步骤1的化合物82)的甲醇(10mL)溶液在氮气氛下回流18小时并冷却。过滤收集所得的固体，得到0.138g的标题产物。m.p.208-209℃；元素分析理论值C16H20FN3O4S2：C，47.87；H，5.02；N，10.47。实测值：C，47.81；H，5.04：N，10.49。

    当在实施例100的方法中，用下列的硫代异氰酸酯代替化合物82，得到下列实施例101至109的产物。

                              表F

                          异硫氰酸酯

                             Rc      Ra      Rb     实施例号            化合物OS      F       F         101      (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧

                                   代-5-噁唑烷基]甲基]-O-甲基硫代氨基甲酸酯，

                                   硫代吗啉S-氧化物OS      H       H         102      (S)-N-[[3-[4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑

                                   烷基]甲基]-O-甲基硫代氨基甲酸酯，硫代吗啉

                                   S-氧化物O2S    H       F         103      (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯基]-2-氧代-

                                   5-噁唑烷基]甲基]-O-甲基硫代氨基甲酸酯，硫代

                                   吗啉S，S-二氧化物O2S    F       F         104      (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧

                                   代-5-噁唑烷基]甲基]-O-甲基硫代氨基甲酸酯，

                                   硫代吗啉S，S-二氧化物O2S    H       H         105      (S)-N-[[3-[4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑

                                   烷基]甲基]-O-甲基硫代氨基甲酸酯，硫代吗啉

                                   S，S-二氧化物

    S       H       F       106    (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯基]-2-氧代-

                                    5-噁唑烷基]甲基]-O-甲基硫代氨基甲酸酯

    S       F       F       107    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧

                                    代-5-噁唑烷基]-甲基]-O-甲基硫代氨基甲酸酯

    S       H       H       108    (S)-N-[[3-[4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑

                                    烷基]甲基]-O-甲基硫代氨基甲酸酯HOCH2C    H        H       109    (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]苯(＝O)N                              基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-O-甲基硫代氨基

                                    甲酸酯

    当在实施例100的方法中，适量的乙醇和异丙醇代替甲醇，分别获得下列化合物：

    实施例110：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-乙基硫代氨基甲酸酯，硫代吗啉S-氧化物。m.p.198-199℃；元素分析理论值C17H22FN3O4S2：C，49.14；H，5.34；N，10.11。实测值：C，49.06；H，5.27；N，10.10。

    实施例111：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-异丙基硫代氨基甲酸酯，硫代吗啉S-氧化物。m.p.180-181℃；元素分析理论值C18H24FN3O4S2：C，50.33；H，5.63；N，9.78。实测值：C，50.29；H，5.69；N，9.82。

    当实施例114的方法中，用适量的(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]异硫氰酸酯代替化合物82，并用乙醇或异丙醇代替甲醇，分别获得了下列产物：

    实施例112：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-乙基硫代氨基甲酸酯；

    实施例113：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-异丙基硫代氨基甲酸酯；

    实施例114：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-N-甲基硫脲，硫代吗啉S-氧化物。

    将搅拌的、240mg(0.650mmol)化合物82(实施例33，步骤1)的THF(5ml)溶液，在0℃下，用2M甲胺的THF(0.42mL，0.845mmol)溶液处理，并室温下保持18小时。过滤收集该固体得到0.221g的标题产物。

    按照实施例114的方法，只是用适量的二甲基胺和氮杂环丁烷代替甲胺，得到下列化合物：

    实施例115：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-N＇，N＇-二甲基硫脲，硫代吗啉S-氧化物；元素分析理论值C17H23FN4O3S2，C，49.26；H，5.59；N，13.52。实测值C，49.11；H，5.57；N，13.40；mp 180-182℃。

    实施例116：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-1-氮杂环丁烷硫代羧酰胺，硫代吗啉S-氧化物；元素分析理论值C18H23FN4O3S2，C，50.69；H，5.43；N，13.14。实测值：C，50.79；H，5.45；N，12.82；mp 213-214 ℃。

    当在实施例114的方法中，用适量的(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]异硫氰酸酯代替化合物82，获得了如下化合物：

    实施例117：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]甲基-N′-甲基硫脲。

    当在实施例117的方法中，用适量的二甲基胺和氮杂环丁烷代替甲胺，分别获得了下列产物：

    实施例118：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-N＇，N＇-二甲基硫脲；

    实施例119：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5噁唑烷基]甲基]-1-氮杂环丁烷硫代羧酰胺。

    当在实施例33的方法中，用适量的得自实施例26中的化合物31代替化合物33并按照实施例33步骤1和2的总方法，获得下列化合物。

    实施例120：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲。

    实施例121：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]丙硫代酰胺

    将搅拌的、200mg(0.514mmol)的29二硫代丙酸甲酯(247mg，2.06mmol)、三乙胺(0.58mL，4.11mmol)、THF(5.4mL)和二氯甲烷(5.4ml)的混合物，在氮气氛下保持3天，用水稀释并用二氯甲烷萃取。将此萃取物干燥(MgSO4)并浓缩。将此残余物在硅胶上进行色谱纯化，并用甲醇将产物结晶，得到0.132g的标题产物.m.p.190-191℃；元素分析理论值C19H25FN4O4S：C，53.76；H，5.94；N，13.20；S，7.55。实测值：C，53.66；H，5.94；N，13.20；S，7.37。

    按照实施例121的方法，只是用上述制备例Z中的二硫代化合物Z(b)至Z(m)代替二硫代丙酸甲酯，得到下列化合物。

                               表G实施例号                       化合物                                   R  122     (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羟基-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-      CH(CH3)2

          氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰胺；元素分析

          理论值C20H27FN4O4S：C，54.78；H，6.21；N，12.78；S，

          7.31。实测值：C，54.67；H，6.34；N，12.41；S，7.15  123     (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-         环丙基

          氧代-5-噁唑烷基]甲基]环丙硫代羧酰胺；mp 179-181

          ℃；元素分析理论值C20H25FN4O4S：C，55.03；H，5.77；

           N，12.84；S，7.34。实测值：C，55.15；H，5.72；N，12.76；

           S，7.09  124     (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羟基-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-     CH2-CH2-CH3

           氧代-5-噁唑烷基]甲基]丁硫代酰胺  125     (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-      CH2CH(CH3)2

           氧代-5-噁唑烷基]甲基]-3-甲基丁硫代酰胺  126     (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-         仲丁基

           氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丁硫代酰胺  127     (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羟基-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-    CH2-C(CH3)3

           氧代-5-噁唑烷基]甲基]-3，3-二甲基-丁硫代酰胺  128     (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羟基-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-        环丁基

           氧代-5-噁唑烷基]甲基]环丁硫代羧酰胺  129     (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羟基-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-        环戊基

           氧代-5-噁唑烷基]甲基]环戊硫代羧酰胺  130     (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羟基-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-        环己基

           氧代-5-噁唑烷基]甲基]环己硫代羧酰胺  131     (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羟基-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-      环丙基甲基

           氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-环丙基-乙硫代酰胺  132     (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羟基-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-      环丁基甲基

           氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-环丁基-乙硫代酰胺

    133    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羟基-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-    环戊基甲基

           氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-环戊基-乙硫代酰胺

    在实施例100的方法中，得自实施例31的适量的化合物80代替化合物82，并用乙醇或异丙醇代替甲醇，分别获得了如下化合物：

    实施例134：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-乙基硫代氨基甲酸酯；

    实施例135：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-异丙基硫代氨基甲酸酯；

    实施例136：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-N′-甲基硫脲

    在实施例114的方法中，用得自实施例31中的适量的化合物80代替代替化合物82，获得标题化合物。

    按照实施例114的方法，只是用得自实施例31的适量的化合物80代替化合物82，并用适量的二甲基胺或氮杂环丁烷代替甲胺，获得了如下实施例137和138的化合物：

    实施例137：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2氧代-5-噁唑烷基]甲基]-N′，N＇-二甲基硫脲；

    实施例138：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-1-氮杂环丁烷硫代羧酰胺。

    实施例139：(S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-甲基硫代氨基甲酸酯

    部分A：按照实施例33步骤1的方法，只是用步骤29步骤5中的适量的化合物37代替化合物33，得到了(S)-N-[[3，5-[3-二氟-4-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]异硫氰酸酯。

    部分B：在实施例100的总方法中用适量的(S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]异硫氰酸酯代替化合物82，获得了标题化合物。

    实施例140：(S)-N-[[3-[4-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-甲基硫代氨基甲酸酯

    部分A：按照实施例33步骤1的方法，只是用适量的(S)-N-[[3-[4-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]胺代替化合物33，得到了(S)-N-[[3-[4-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]异硫氰酸酯。

    部分B：在实施例100的总方法中，用适量的(S)-N-[[3-[4-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]异硫氰酸酯代替化合物82，得到了标题化合物。

    实施例141：(S)-N-[[3-氟-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺

    步骤1

    在冰冷的、搅拌的30.4g(70.8mmol)起始物58(得自实施例25步骤1))和三乙胺(15.4mL，110mmol)的二氯甲烷(2570mL)溶液，用间-硝基苯磺酰氯(18.8g，84.9mmol)处理并在氮气氛下，在室温(24℃)下保持24小时。再加入间-硝基苯磺酰氯(1.88g)和三乙胺(1.54mL)并将此混合物室温下保持1天，用水、饱和碳酸氢钠水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩得到油状产物85。按照Brickner(J.Med.Chem.1996，39，673-679)的方法制备醇58，将其中的化合物5a。

    步骤2

    将搅拌的85、乙腈(1270mL)、异丙醇(1270mL)和氢氧化铵(1270mL)的混合物室温下保持3天并真空浓缩。将此残余物在硅胶上用0.5％氢氧化铵-1％甲醇-二氯甲烷洗脱进行色谱纯化得到22.4g的胺86。

    步骤3

    将冰冷的、搅拌的胺86的THF(650mL)溶液，在20分钟内，用二-叔丁基二碳酸酯(12.0g，55.2mmol)的THF(90mL)溶液处理。将此混合物室温下保持18小时并真空浓缩。将此残余物溶解于二氯甲烷中，用稀碳酸氢钠洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。用甲醇-乙酸乙酯得到20.0g的Boc保护的胺。将母液在硅胶上用1-2％甲醇-二氯甲烷洗脱进行色谱纯化，得到另一批产物(4.1g)。

    步骤4

    将保护的胺87(5.00g，9.46mmol)的乙醇(150mL)溶液，用10％钯碳催化剂(1.0g)处理并在起始压力30psi下氢化3小时。通过硅藻土板滤除催化剂并浓缩此滤液得到3.66g的化合物88。

    步骤5

    将搅拌的、化合物88(1.10g，2.79mmol)的吡啶(10mL)溶液用乙酸酐(289μL，3.07mmol)处理，室温下保持2小时并真空浓缩。将此残余物的二氯甲烷溶液用稀盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到1.23g的化合物89：MS m/z 436(M+)。

    步骤6

    将冰冷的、搅拌的4N HCl在二噁烷(10mL)中的溶液，用化合物89(1.10g，2.52mmol)进行处理。将此混合物保持在冰浴中30分钟并在室温下保持1小时。然后，将其与二氯甲烷混合并浓缩。用二氯甲烷研磨此残余物得到1.03g的胺盐酸盐。

    步骤7

    将搅拌的、化合物P-90(250mg)、三乙胺(0.75mL，5.36mmol)、二硫代乙酸乙酯(307μL，2.68mmol)、二氯甲烷(7.4mL)和THF(7.4mL)的混合物室温下保持1天、浓缩并在硅胶上进行色谱，用含1-2％甲醇的甲醇-二氯甲烷混合物洗脱。用乙酸乙酯-庚烷将此产物结晶得到0.160g的标题产物：元素分析理论值C18H23FN4O3S：C，54.81；H，5.88；N，14.20；S，8.13。实测值：C，54.92；H，5.95；N，14.08；S，7.94；mp158℃。

    在实施例141的总方法中，适量的

    代替化合物58，并按照步骤1至6的方法，分别获得了下列的胺化合物P-91和P-92。

    上述醇x和y按照Brickner(J.Med.Chem.，1996，39，673-679)的方法制备，用适量的2，6-二氟-4-硝基苯(三氟甲烷)磺酸酯和4-氟硝基苯分别代替其中2a的制备中的3，4-二氟硝基苯。

    在实施例141的方法中，适量的x或y代替化合物58，并按照步骤1至4的方法，得到了下列的Boc保护的化合物。

    在实施例141步骤5中，适量的化合物88、化合物x-b或化合物y-b用下列试剂处理，并按照步骤5和步骤6的方法，获得了制备例P-93至P-128的胺。

    通过将化合物88(1.00g，2.54mmol)、磺酰胺(305mg，3.18mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(6mL)的溶液回流6天获得如P-129给出的胺化合物。过滤收集该固体沉淀，并在硅胶上用5％甲醇-二氯甲烷洗脱进行色谱纯化。用甲醇-二氯甲烷结晶，得到0.551g的氨磺酰基衍生物，将其用于实施例141的步骤6得到P-129。当化合物x-b和y-b代替化合物88，并按照该总方法，分别得到了制备例P-130和P-131。

    按照实施例141步骤5和6的总方法，只是步骤5中分别用氯代乙腈或2-氟乙基溴代替乙酸酐，并使用乙腈中的碳酸钾，并使用化合物88、化合物x-b或化合物y-b，分别得到了制备例P-132至P-137给出的胺。

    通过将实施例141步骤5中给出的化合物88(1.10g，2.75mmol)与N-甲酰基苯并三唑(493mg，3.35mmol)在THF(30mL)中混合，并将此混合物室温下保持18小时。将此混合物浓缩并将此存在于二氯甲烷中的残余物用1N氢氧化钠和稀氯化钠洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并在硅胶上进行色谱用含1-2％甲醇的甲醇和二氯甲烷的混合物洗脱，得到1.09g的N-甲酰基衍生物，其用于实施例141步骤6的总方法中，得到制备例P-138。当在上述方法中，化合物x-b或化合物y-b代替化合物88时，得到了如下的制备例P-139和P-140。

    试剂         Boc化合物      R            R″      R＇    制备例

                                                               号甲氧基乙酰基氯        88      CH3OCH2C(＝O)-  H     F     P-93

                      x-b                        F     F     P-94

                      y-b                        H     H     P-95氰基乙酰基氯          88      NCCH2C(＝O)-      H     F     P-96

                      x-b                        F     F     P-97

                      y-b                        H     H     P-98乙酰氧基乙酰氯        88      CH3C(＝O)-O-      H     F     P-99

                      x-b     CH2C(＝O)-        F     F     P-100

                      y-b                        H     H     P-101苄氧基乙酰氯          88      PhCH2OCH2C(＝O)-H     F     P-102

                      x-b                        F     F     P-103

                      y-b                        H     H     P-104氯甲酸甲酯            88      CH3OC(＝O)-       H     F     P-105

                      x-b                        F     F     P-106

                      y-b                        H     H     P-107甲磺酰基氯            88      CH3SO2-         H     F     P-108

                      x-b                        F     F     P-109

                      y-b                        H     H     P-110乙磺酰基氯            88      CH3CH2SO2-     H     F     P-111

                      x-b                        F     F     P-112

                      y-b                        H     H     P-113氯代甲磺酰基氯        88      ClCH2SO2-       H     F     P-114

                      x-b                        F     F     P-115

                      y-b                        H     H     P-116氰基甲磺酰基氯        88      NCCH2SO2-       H     F     P-117

                      x-b                        F     F     P-118

                      y-b                        H     H     P-119   N-甲基氨磺酰基氯      88          CH3NHSO2-      H      F     P-120

                         x-b                           F      F     P-121

                         y-b                           H      H     P-122N，N-二甲基氨磺酰基氯    88          (CH3)2NSO2-   H      F     P-123

                         x-b                           F      F     P-124

                         y-b                           H      H     P-125

    氯代甲酸乙酯         88          CH3CH2OC(＝O)- H      F     P-126

                         x-b                           F      F     P-127

                         y-b                           H      H     P-128

       磺酰胺            88          H2NSO2-        H      F     P-129

                         x-b                           F      F     P-130

                         y-b                           H      H     P-131

      氯代乙腈           88          NCCH2-           H      F     P-132

                         x-b                           F      F     P-133

                         y-b                           H      H     P-134

    2-氟代乙基溴         88          FCH2CH2-       H      F     P-135

                         x-b                           F      F     P-136

                         y-b                           H      H     P-137   N-甲酰基苯并三唑      88          HC(＝O)-          H      F     P-138

                         x-b                           F      F     P-139

                         y-b                           H      H     P-140

    实施例142-161：

    按照实施例141步骤7的总方法，使用适量的下列胺和得自制备例Z的下列二硫化合物，分别得到了表H中实施例142至400的产物。

                              表H实施例号               化合物                 胺      二硫代化

                                                      合物(见制

                                                       备例Z)142      (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧       P-90     Z(a)

         代-5-噁唑烷基]甲基]丙硫代酰胺；mp161-162℃；

         元素分析理论值C19H25FN4O3S：C，55.87；H，6.17；

         N，13.72；S，7.85。实测值：C，55.79；H，6.26；N，

         13.60；S，7.71143      (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧       P-90     Z(b)

         代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰胺144      (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧       P-90     Z(c)

         代-5-噁唑烷基]甲基]环丙硫代羧酰胺；mp 159-

         160℃；元素分析理论值C20H25FN4O3S：C，57.13；

         H，5.99；N，13.32；S，7.62。实测值：C，57.05；H，

         6.01；N，13.15；S，7.45.145      (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧       P-90     Z(d)

         代-5-噁唑烷基]甲基]丁硫代酰胺146      (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧       P-90     Z(e)

         代-5-噁唑烷基]甲基]-3-甲基丁硫代酰胺147      (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧       P-90     Z(f)

         代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丁硫代酰胺148      (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧       P-90     Z(g)

         代-5-噁唑烷基]甲基]-3，3-二甲基丁硫代酰胺149      (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧       P-90     Z(h)

         代-5-噁唑烷基]甲基]环丁硫代羧酰胺150      (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧       P-90     Z(i)

         代-5-噁唑烷基]甲基]环戊硫代羧酰胺151      (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧       P-90     Z(j)

         代-5-噁唑烷基]甲基]环己硫代羧酰胺152      (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧       P-90     Z(k)

         代-5-噁唑烷基]甲基]-2-环丙基乙硫代酰胺153    (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧        P-90     Z(l)

       代-5-噁唑烷基]甲基]-2-环丁基乙硫代酰胺154    (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧        P-90     Z(m)

       代-5-噁唑烷基]甲基]-2-环戊基乙硫代酰胺155    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-苯基]-      P-91     二硫代乙

       2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺                               酸乙酯156    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-苯基]-      P-91     Z(a)

       2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]丙硫代酰胺157    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-苯基]-      P-91     Z(b)

       2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基-丙硫代酰胺158    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-苯基]-      P-91     Z(c)

       2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]环丙硫代羧酰胺159    (S)-N-[[3-[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-        P-92     硫代乙

       噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺                                        酸乙酯160    (S)-N-[[3-[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-        P-92     Z(a)

       噁唑烷基]甲基]丙硫代酰胺161    (S)-N-[[3-[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-        P-92     Z(b)

       噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰胺162    (S)-N-[[3-[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-        P-92     Z(c)

       噁唑烷基]甲基]环丙硫代羧酰胺163    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基乙酰基)-1-哌嗪基]苯        P-93     硫代乙

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-硫代乙酰胺                          酸乙酯164    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基乙酰基)-1-哌嗪基]          P-93     Z(a)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-丙硫代酰胺165    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基乙酰基)-1-哌嗪基]          P-93     Z(b)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰

       胺166    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基乙酰基)-1-哌嗪基]苯        P-93     Z(c)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丙硫代羧酰胺167    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基乙酰基)-1-哌嗪基]    P-93     Z(d)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-丁硫代酰胺168    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基乙酰基)-1-哌嗪基]    P-93     Z(e)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-3-甲基丁硫代酰

       胺169    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基乙酰基)-1-哌嗪基]    P-93     Z(f)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丁硫代酰

       胺170    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基乙酰基)-1-哌嗪基]    P-93     Z(g)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-3，3-二甲基丁硫

       代酰胺171    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基乙酰基)-1-哌嗪基]    P-93     Z(h)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丁硫代羧酰胺172    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基乙酰基)-1-哌嗪基]    P-93     Z(i)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环戊硫代羧酰胺173    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基乙酰基)-1-哌嗪基]苯  P-93     Z(j)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环己硫代羧酰胺174    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基乙酰基)-1-哌嗪基]    P-93     Z(k)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-环丙基乙硫代

       酰胺175    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基乙酰基)-1-哌嗪基]    P-93     Z(l)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-环丁基乙硫代

       酰胺176    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基乙酰基)-1-哌嗪基]    P-93     Z(m)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-环戊基乙硫代

       酰胺177    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-[4-[4-(甲氧基乙酰基)-1-哌嗪 P-94     硫代乙

       基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-硫代乙酰胺               酸乙酯178    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-[4-[4-(甲氧基乙酰基)-1-哌嗪     P-94     Z(a)

       基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-丙硫代酰胺179    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-[4-[4-(甲氧基乙酰基)-1-哌嗪     P-94     Z(b)

       基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代

       酰胺180    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-[4-[4-(甲氧基乙酰基)-1-哌嗪     P-94     Z(c)

       基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丙硫代羧酰

       胺181    (S)-N-[[3-[4-[4-(甲氧基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-     P-95     二硫代乙

       氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺                               酸乙酯182    (S)-N-[[3-[4-[4-(甲氧基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-     P-95     Z(a)

       氧代-5-噁唑烷基]甲基]丙硫代酰胺183    (S)-N-[[3-[4-[4-(甲氧基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-     P-95     Z(b)

       氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰胺184    (S)-N-[[3-[4-[4-(甲氧基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-     P-95     Z(c)

       氧代-5-噁唑烷基]甲基]环丙硫代羧酰胺185    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(氰基乙酰基)-1-哌嗪基]-苯       P-96     硫代乙

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺                         酸乙酯186    (S)-N-[[3-[3-氟4-[4-(氰基乙酰基)-1-哌嗪基]-苯        P-96     Z(a)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]丙硫代酰胺187    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(氰基乙酰基)-1-哌嗪基]-苯       P-96     Z(b)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基-丙硫代酰胺188    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(氰基乙酰基)-1-哌嗪基]-苯       P-96     Z(c)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]环丙硫代羧酰胺189    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(氰基乙酰基)-1-哌嗪基]     P-97     二硫代乙

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]硫代乙酰胺                      酸乙酯190    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(氰基乙酰基)-1-哌嗪基]     P-97     Z(a)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]丙硫代酰胺191    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(氰基乙酰基)-1-哌嗪基]     P-97      Z(b)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰

       胺192    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(氰基乙酰基)-1-哌嗪基]     P-97      Z(c)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]环丙硫代羧酰胺193    (S)-N-[[3-[4-[4-(氰基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧     P-98      二硫代乙

       代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺                                  酸乙酯194    (S)-N-[[3-[4-[4-(氰基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧     P-98      Z(a)

       代-5-噁唑烷基]甲基]丙硫代酰胺195    (S)-N-[[3-[4-[4-(氰基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧     P-98      Z(b)

       代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰胺196    (S)-N-[[3-[4-[4-(氰基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧     P-98      Z(c)

       代-5-噁唑烷基]甲基]环丙硫代羧酰胺197    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙酰氧基乙酰基)-1-哌嗪基]      P-99      二硫代乙

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-硫代乙酰胺                       酸乙酯198    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙酰氧基乙酰基)-1-哌嗪基]      P-99      Z(a)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-丙硫代酰胺199    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙酰氧基乙酰基)-1-哌嗪基]      P-99      Z(b)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰

       胺200    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙酰氧基乙酰基)-1-哌嗪基]      P-99      Z(c)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丙硫代羧酰胺201    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙酰氧基乙酰基)-1-哌嗪基]      P-99      Z(d)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-丁硫代酰胺202    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙酰氧基乙酰基)-1-哌嗪基]      P-99      Z(e)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-3-甲基丁硫代酰

       胺203    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙酰氧基乙酰基)-1-哌嗪基]     P-99     Z(f)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丁硫代酰

       胺204    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙酰氧基乙酰基)-1-哌嗪基]     P-99     z(g)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-3，3-二甲基丁硫

       代酰胺205    (S)-N-[[3-[3-氟4-[4-(乙酰氧基乙酰基)-1-哌嗪基]      P-99     Z(h)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丁硫代羧酰胺206    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙酰氧基乙酰基)-1-哌嗪基]     P-99     Z(i)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环戊硫代羧酰胺207    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙酰氧基乙酰基)-1-哌嗪基]     P-99     Z(j)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环己硫代羧酰胺208    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙酰氧基乙酰基)-1-哌嗪基]     P-99     Z(k)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-环丙基乙硫代

       酰胺209    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙酰氧基乙酰基)-1-哌嗪基]     P-99     Z(l)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-环丁基乙硫代

       酰胺210    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙酰氧基乙酰基)-1-哌嗪基]     P-99     Z(m)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-环戊基乙硫代

       酰胺211    (S)-N-[[3-[3，5-二-氟-4-[4-(乙酰氧基乙酰基)-1-哌嗪  P-100    二硫代乙

       基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-硫代乙酰胺                  酸乙酯212    (S)-N-[[3-[3，5-二氟4-[4-(乙酰氧基乙酰基)-1-哌嗪    P-100    Z(a)

       基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-丙硫代酰胺213    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(乙酰氧基乙酰基)-1-哌嗪   P-100    Z(b)

       基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代

       酰胺214    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(乙酰氧基乙酰基)-1-哌嗪    P-100     Z(c)

       基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丙硫代羧酰

       胺215    (S)-N-[[3-[4-[4-(乙酰氧基乙酰基)-1-哌嗪基]苯         P-101    二硫代乙

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺                          酸乙酯216    (S)-N-[[3-[4-[4-(乙酰氧基乙酰基)-1-哌嗪基]苯         P-101     Z(a)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]丙硫代酰胺217    (S)-N-[[3-[4-[4-(乙酰氧基乙酰基)-1-哌嗪基]苯         P-101     Z(b)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰胺218    (S)-N-[[3-[4-[4-(乙酰氧基乙酰基)-1-哌嗪基]苯         P-101     Z(c)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]环丙硫代羧酰胺219    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(苄氧基乙酰基)-1-哌嗪基]苯      P-102    二硫代乙

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-硫代乙酰胺                         酸乙酯220    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(苄氧基乙酰基)-1-哌嗪基]        P-102     Z(a)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-丙硫代酰胺221    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(苄氧基乙酰基)-1-哌嗪基]        P-102     Z(b)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰

       胺222    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(苄氧基乙酰基)-1-哌嗪基]        P-102     Z(c)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丙硫代羧酰胺223    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(苄氧基乙酰基)-1-哌嗪      P-103    二硫代乙

       基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-硫代乙酰胺                    酸乙酯224    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(苄氧基乙酰基)-1-哌嗪      P-103     Z(a)

       基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-丙硫代酰胺225    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(苄氧基乙酰基)-1-哌嗪      P-103     Z(b)

       基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代

       酰胺226    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(苄氧基乙酰基)-1-哌嗪     P-103      Z(c)

       基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丙硫代羧酰

       胺227    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基羰基)-1-哌嗪基]苯       P-105     硫代乙

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺                         酸乙酯228    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基羰基)-1-哌嗪基]苯       P-105      Z(a)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-丙硫代酰胺229    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基羰基)-1-哌嗪基]苯       P-105      Z(b)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰胺230    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基羰基)-1-哌嗪基]苯       P-105      Z(c)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丙硫代羧酰胺-231    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基羰基)-1-哌嗪基]苯       P-105      Z(d)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-丁硫代酰胺232    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基羰基)-1-哌嗪基]苯       P-105      Z(e)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-3-甲基丁硫代酰胺233    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基羰基)-1-哌嗪基]苯       P-105      Z(f)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丁硫代酰胺234    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基羰基)-1-哌嗪基]苯       P-105      Z(g)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-3，3-二甲基丁硫代

       酰胺235    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基羰基)-1-哌嗪基]苯       P-105      Z(h)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丁硫代羧酰胺236    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基羰基)-1-哌嗪基]苯       P-105      Z(i)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环戊硫代羧酰胺237    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基羰基)-1-哌嗪基]苯       P-105      Z(j)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环己硫代羧酰胺238    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基羰基)-1-哌嗪基]苯       P-105      Z(k)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-环丙基乙硫代酰

       胺239    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基羰基)-1-哌嗪基]苯       P-105     Z(l)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-环丁基乙硫代酰

       胺240    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基羰基)-1-哌嗪基]苯       P-105     Z(m)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-环戊基乙硫代酰

       胺241    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(甲氧基羰基)-1-哌嗪基]    P-106    二硫代乙

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-硫代乙酰胺                      酸乙酯242    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(甲氧基羰基)-1-哌嗪基]    P-106    Z(a)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-丙硫代酰胺243    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(甲氧基羰基)-1-哌嗪基]    P-106    Z(b)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰

       胺244    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(甲氧基羰基)-1-哌嗪基]    P-106    Z(c)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丙硫代羧酰胺245    (S)-N-[[3-[4-[4-(甲氧基羰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧    P-107    二硫代乙

       代-5-噁唑烷基]甲基]-硫代乙酰胺                               酸乙酯246    (S)-N-[[3-[4-[4-(甲氧基羰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧    P-107    Z(a)

       代-5-噁唑烷基]甲基]-丙硫代酰胺247    (S)-N-[[3-[4-[4-(甲氧基羰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧    P-107    Z(b)

       代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰胺248    (S)-N-[[3-[4-[4-(甲氧基羰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧    P-107    Z(c)

       代-5-噁唑烷基]甲基]-环丙硫代羧酰胺249    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-     P-108    二硫代乙

       2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-硫代乙酰胺；mp 197-                   酸乙酯

       198℃；元素分析理论值C17H23FN4O4S2：C，47.43；

       H，5.39；N，13.01；S，14.89。实测值：C，47.25；

       H，5.40；N，12.82；S，14.56。250    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-        P-108      Z(a)

       2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-丙硫代酰胺；mp 207-

       208℃；元素分析理论值C18H25FN4O4S2：C，48.63；

       H，5.67；N，12.60；S，14.42。实测值：C，48.51；

       H，5.59；N，12.52；S，14.09。251    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-        P-108      Z(b)

       2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰胺；mp

       204-206℃；元素分析理论值C19H27FN4O4S2：

       C，49.76；H，5.93；N，12.22；S，13.98。实测值：C，

       49.63；H，5.92；N，14.14；S，13.91。252    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-        P-108      Z(c)

       2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]环丙硫代羧酰胺；元素

       分析理论值C19H25FN404S2：C，49.98；H，5.52；N，

       12.27；S，14.04。实测值：C，49.42；H，5.50；N，

       12.08；S，13.80。253    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]苯       P-109    二硫代乙

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺                            酸乙酯254    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]苯       P-109     Z(a)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-丙硫代酰胺255    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]苯       P-109     Z(b)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰胺256    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]苯       P-109     Z(c)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丙硫代羧酰胺257    (S)-N-[[3-[4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代       P-110    二硫代乙

       -5-噁唑烷基]甲基]-硫代乙酰胺                                     酸乙酯258    (S)-N-[[3-[4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代       P-110     Z(a)

       -5-噁唑烷基]甲基]-丙硫代酰胺259    (S)-N-[[3-[4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代       P-110     Z(b)

       -5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰胺260    (S)-N-[[3-[4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代   P-110     Z(c)

       -5-噁唑烷基]甲基]-环丙硫代羧酰胺261    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-    P-111    二硫代乙

       2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-硫代乙酰胺                           酸乙酯262    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-    P-111     Z(a)

       2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-丙硫代酰胺263    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-    P-111     Z(b)

       2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰胺264    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-    P-111     Z(c)

       2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丙硫代羧酰胺265    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(乙磺酰基)-1-哌嗪基]苯   P-112     硫代乙

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-硫代乙酰胺                       酸乙酯266    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(乙磺酰基)-1-哌嗪基]苯   P-112     Z(a)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-丙硫代酰胺267    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(乙磺酰基)-1-哌嗪基]苯   P-112     Z(b)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰胺268    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(乙磺酰基)-1-哌嗪基]苯   P-112     Z(c)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丙硫代羧酰胺269    (S)-N-[[3-[4-[4-(乙磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代   P-113    二硫代乙

       -5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺                                 酸乙酯270    (S)-N-[[3-[4-[4-(乙磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代   P-113     Z(a)

       -5-噁唑烷基]甲基]丙硫代酰胺271    (S)-N-[[3-[4-[4-(乙磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代   P-113     Z(b)

       -5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰胺272    (S)-N-[[3-[4-[4-(乙磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代   P-113     Z(c)

       -5-噁唑烷基]甲基]环丙硫代羧酰胺273    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(氯甲磺酰基)-1-哌嗪基]苯      P-114    二硫代乙

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-硫代乙酰胺                       酸乙酯274    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(氯甲磺酰基)-1-哌嗪基]苯         P-114     Z(a)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-丙硫代酰胺275    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(氯甲磺酰基)-1-哌嗪基]苯         P-114     Z(b)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰胺276    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(氯甲磺酰基)-1-哌嗪基]苯         P-114     Z(c)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丙硫代羧酰胺277    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(氯甲磺酰基)-1-哌嗪基]      P-115    二硫代乙

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-硫代乙酰胺                        酸乙酯278    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(氯甲磺酰基)-1-哌嗪基]      P-115     Z(a)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-丙硫代酰胺279    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(氯甲磺酰基)-1-哌嗪基]      P-115     Z(b)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰

       胺280    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(氯甲磺酰基)-1-哌嗪基]      P-115     Z(c)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丙硫代羧酰胺281    (S)-N-[[3-[4-[4-(氯甲磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧      P-116    二硫代乙

       代-5-噁唑烷基]甲基]-硫代乙酰胺                                  酸乙酯282    (S)-N-[[3-[4-[4-(氯甲磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧      P-116     Z(a)

       代-5-噁唑烷基]甲基]-丙硫代酰胺283    (S)-N-[[3-[4-[4-(氯甲磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧      P-116     Z(b)

       代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰胺284    (S)-N-[[3-[4-[4-(氯甲磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧      P-116     Z(c)

       代-5-噁唑烷基]甲基]-环丙硫代羧酰胺285    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(氰基甲磺酰基)-1-哌嗪基]苯       P-117    二硫代乙

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺                          酸乙酯286    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(氰基甲磺酰基)-1-哌嗪基]         P-117     Z(a)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-丙硫代酰胺287    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(氰基甲磺酰基)-1-哌嗪基]      P-117     Z(b)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰

       胺288    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(氰基甲磺酰基)-1-哌嗪基]      P-117     Z(c)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丙硫代羧酰胺289    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(氰基甲磺酰基)-1-哌嗪    P-118    二硫代乙

       基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺                  酸乙酯290    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(氰基甲磺酰基)-1-哌嗪    P-118     Z(a)

       基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]丙硫代酰胺291    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(氰基甲磺酰基)-1-哌嗪    P-118     Z(b)

       基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代

       酰胺292    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(氰基甲磺酰基)-1-哌嗪    P-118     Z(c)

       基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丙硫代羧酰

       胺293    (S)-N-[[3-[4-[4-(氰基甲磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-   P-119    二硫代乙

       氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺                              酸乙酯294    (S)-N-[[3-[4-[4-(氰基甲磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-   P-119     Z(a)

       氧代-5-噁唑烷基]甲基]丙硫代酰胺295    (S)-N-[[3-[4-[4-(氰基甲磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-   P-119     Z(b)

       氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰胺296    (S)-N-[[3-[4-[4-(氰基甲磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-   P-119     Z(c)

       氧代-5-噁唑烷基]甲基]环丙硫代羧酰胺297    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(N-甲基氨磺酰基)-1-哌嗪基]    P-120    二硫代乙

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺                     酸乙酯298    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(N-甲基氨磺酰基)-1-哌嗪基]    P-120     Z(a)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-丙硫代酰胺299    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(N-甲基氨磺酰基)-1-哌嗪基]     P-120     Z(b)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰

       胺300    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(N-甲基氨磺酰基)-1-哌嗪基]     P-120     Z(c)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丙硫代羧酰胺301    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(N-甲基氨磺酰基)-1-哌     P-121    二硫代乙

       嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺                  酸乙酯302    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(N-甲基氨磺酰基)-1-哌     P-121     Z(a)

       嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-丙硫代酰胺303    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(N-甲基氨磺酰基)-1-哌     P-121     Z(b)

       嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫

       代酰胺304    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(N-甲基氨磺酰基)-1-哌     P-121     Z(c)

       嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丙硫代羧

       酰胺305    (S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基氨磺酰基)-1-哌嗪基]苯        P-122    二硫代乙

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-硫代乙酰胺                        酸乙酯306    (S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基氨磺酰基)-1-哌嗪基]苯        P-122     Z(a)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-丙硫代酰胺307    (S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基氨磺酰基)-1-哌嗪基]苯        P-122     Z(b)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰胺308    (S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基氨磺酰基)-1-哌嗪基]苯        P-122     Z(c)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丙硫代羧酰胺309    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(N，N-二甲基氨磺酰基)-1-哌     P-123    二硫代乙

       嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-硫代乙酰胺                 酸乙酯310    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(N，N-二-甲基氨磺酰基)-1-哌    P-123     Z(a)

       嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-丙硫代酰胺311    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(N，N-二甲基氨磺酰基)-1-哌      P-123    Z(b)

       嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫

       代酰胺312    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(N，N-二甲基氨磺酰基)-1-哌      P-123    Z(c)

       嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丙硫代羧

       酰胺313    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(N，N-二甲基氨磺酰基)-1-   P-124    二硫代乙

       哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-硫代乙酰                 酸乙酯

       胺314    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(N，N-二甲基氨磺酰基)-1-   P-124    Z(a)

       哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-丙硫代酰

       胺315    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(N，N-二甲基氨磺酰基)-1-   P-124    Z(b)

       哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙

       硫代酰胺316    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(N，N-二甲基氨磺酰基)-1-   P-124    Z(c)

       哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丙硫代

       羧酰胺317    (S)-N-[[3-[4-[4-(N，N-二-甲基氨磺酰基)-1-哌嗪基]     P-125    二硫代乙

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-硫代乙酰胺                      酸乙酯318    (S)-N-[[3-[4-[4-(N，N-二甲基氨磺酰基)-1-哌嗪基]      P-125    Z(a)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-丙硫代酰胺319    (S)-N-[[3-[4-[4-(N，N-二甲基氨磺酰基)-1-哌嗪基]      P-125    Z(b)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰

       胺320    (S)-N-[[3-[4-[4-(N，N-二甲基氨磺酰基)-1-哌嗪基]      P-125    Z(c)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丙硫代羧酰胺321    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]苯        P-126    二硫代乙

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-硫代乙酰胺                        酸乙酯322    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]苯    P-126    Z(a)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-丙硫代酰胺323    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]苯    P-126    Z(b)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰胺324    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]苯    P-126    Z(c)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丙硫代羧酰胺325    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]苯    P-126    Z(d)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-丁硫代酰胺326    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]苯    P-126    Z(e)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-3-甲基丁硫代酰胺327    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]苯    P-126    Z(f)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丁硫代酰胺328    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]苯    P-126    Z(g)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-3，3-二甲基丁硫代

        酰胺329    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]苯    P-126    Z(h)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丁硫代羧酰胺330    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]苯    P-126    Z(i)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环戊硫代羧酰胺331    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]苯    P-126    Z(j)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环己硫代羧酰胺332    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]苯    P-126    Z(k)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-环丙基乙硫代酰

       胺333    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]苯    P-126    Z(l)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-环丁基乙硫代酰

       胺334    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]苯       P-126     Z(m)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-环戊基乙硫代酰

       胺335    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]    P-127    二硫代乙

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-硫代乙酰胺                      酸乙酯336    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]    P-127     Z(a)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-丙硫代酰胺337    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]    P-127     Z(b)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰

       胺338    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]    P-127     Z(c)

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丙硫代羧酰胺339    (S)-N-[[3-[4-[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]-苯基]-2-     P-128    二硫代乙

       氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺                              酸乙酯340    (S)-N-[[3-[4-[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]-苯基]-2-     P-128     Z(a)

       氧代-5-噁唑烷基]甲基]-丙硫代酰胺341    (S)-N-[[3-[4-[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]-苯基]-2-     P-128     Z(b)

       氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰胺342    (S)-N-[[3-[4-[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]-苯基]-2-     P-128     Z(c)

       氧代-5-噁唑烷基]甲基]环丙硫代羧酰胺343    (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-氨磺酰基-1-哌嗪基)-苯基]-2-    P-129    二硫代乙

       氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺                              酸乙酯344    (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-氨磺酰基-1-哌嗪基)-苯基]-2-    P-129     Z(a)

       氧代-5-噁唑烷基]甲基]-丙硫代酰胺345    (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-氨磺酰基-1-哌嗪基)-苯基]-2-    P-129     Z(b)

       氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰胺346    (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-氨磺酰基-1-哌嗪基)-苯基]-2-    P-129     Z(c)

       氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丙硫代羧酰胺347    (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-氨磺酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-      P-129     Z(d)

       氧代-5-噁唑烷基]甲基]丁硫代酰胺348    (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-氨磺酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-      P-129     Z(e)

       氧代-5-噁唑烷基]甲基]-3-甲基丁硫代酰胺349    (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-氨磺酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-      P-129     Z(f)

       氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丁硫代酰胺350    (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-氨磺酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-      P-129     Z(g)

       氧代-5-噁唑烷基]甲基]-3，3-二甲基丁硫代酰胺351    (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-氨磺酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-      P-129     Z(h)

       氧代-5-噁唑烷基]甲基]环丁硫代羧酰胺352    (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-氨磺酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-      P-129     Z(i)

       氧代-5-噁唑烷基]甲基]环戊硫代羧酰胺353    (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-氨磺酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-      P-129     Z(j)

       氧代-5-噁唑烷基]甲基]环己硫代羧酰胺354    (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-氨磺酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-      P-129     Z(k)

       氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-环丙基乙硫代酰胺355    (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-氨磺酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-      P-129     Z(l)

       氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-环丁基乙硫代酰胺356    (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-氨磺酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-      P-129     Z(m)

       氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-环戊基乙硫代酰胺357    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(4-氨磺酰基-1-哌嗪基)苯       P-130     二硫代乙

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺                          酸乙酯358    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(4-氨磺酰基-1-哌嗪基)苯       P-130     Z(a)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]丙硫代酰胺359    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(4-氨磺酰基-1-哌嗪基)苯       P-130     Z(b)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰胺360    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(4-氨磺酰基-1-哌嗪基)苯       P-130     Z(c)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]环丙硫代羧酰胺361    (S)-N-[[3-[4-(4-氨磺酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-     P-131     二硫代乙

       5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺                                    酸乙酯362    (S)-N-[[3-[4-(4-氨磺酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-     P-131     Z(a)

       5-噁唑烷基]甲基]丙硫代酰胺363    (S)-N-[[3-[4-(4-氨磺酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-     P-131     Z(b)

       5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰胺364    (S)-N-[[3-[4-(4-氨磺酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-     P-131     Z(c)

       5-噁唑烷基]甲基]环丙硫代羧酰胺365    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(氰基甲基)-1-哌嗪基]苯基]-     P-132    二硫代乙

       2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺                            酸乙酯366    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(氰基甲基)-1-哌嗪基]苯基]-     P-132     Z(a)

       2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]丙硫代酰胺367    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(氰基甲基)-1-哌嗪基]苯基]-     P-132     Z(b)

       2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰胺368    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(氰基甲基)-1-哌嗪基]苯基]-     P-132     Z(c)

       2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]环丙硫代羧酰胺369    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(氰基甲基)-1-哌嗪基]苯    P-133    二硫代乙

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺                        酸乙酯370    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(氰基甲基)-1-哌嗪基]苯    P-133     Z(a)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]丙硫代酰胺371    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4氰基甲基)-1-哌嗪基]苯      P-133     Z(b)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰胺372    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(氰基甲基)-1-哌嗪基]苯    P-133     Z(c)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丙硫代羧酰胺373    373(S)-N-[[3-[4-[4-(氰基甲基)-1-哌嗪基]苯基]-2-     P-134     二硫代乙

       氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺                                酸乙酯374    (S)-N-[[3-[4-[4-(氰基甲基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代    P-134     Z(a)

       -5-噁唑烷基]甲基]丙硫代酰胺375    (S)-N-[[3-[4-[4-(氰基甲基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代       P-134    Z(b)

       -5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰胺376    (S)-N-[[3-[4-[4-(氰基甲基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧         P-134    Z(c)

       代-5-噁唑烷基]甲基]环丙硫代羧酰胺377    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]苯基]-2-      P-135    二硫代乙

       氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺                                 酸乙酯378    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]苯基]-2-      P-135    Z(a)

       氧代-5-噁唑烷基]甲基]丙硫代酰胺379    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]苯基]-2-      P-135    Z(b)

       氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰胺380    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]苯基]-2-      P-135    Z(c)

       氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丙硫代羧酰胺381    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]苯       P-136    二硫代乙

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-硫代乙酰胺                          酸乙酯382    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]苯       P-136    Z(a)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-丙硫代酰胺383    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]苯       P-136    Z(b)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰胺384    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]苯       P-136    Z(c)

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丙硫代羧酰胺385    (S)-N-[[3-[4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代       P-137    二硫代乙

       -5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺                                      酸乙酯386    (S)-N-[[3-[4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代       P-137    Z(a)

       -5-噁唑烷基]甲基]丙硫代酰胺387    (S)-N-[[3-[4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代       P-137    Z(b)

       -5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰胺388    (S)-N-[[3-[4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代       P-137    Z(c)

       -5-噁唑烷基]甲基]环丙硫代羧酰胺389    (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-甲酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧      P-138     二硫代乙

       代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺；元素分析理论                    酸乙酯

       值C17H21FN4O3S：C，53.67；H，5.56；N，14.73；S，

       8.43。实测值：C，53.14；H，5.42；N，14.25；S，

       8.18。390    (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-甲酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧      P-138      Z(a)

       代-5-噁唑烷基]甲基]丙硫代酰胺；mp166-167℃；

       元素分析理论值C18H23FN4O3S：C，54.81；H，

       5.88；N，14.20；S，8.13。实测值：C，54.83；H，

       6.00；N，14.12；S，7.96。391    (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-甲酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧      P-138      Z(b)

       代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰胺；mp 157-

       158℃：元素分析理论值C19H25FN4O3S：C，

       55.87，H，6.17；N，13.72；S，7.85。实测值：C，

       55.67；H，6.19；N，13.50；S，7.70。392    (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-甲酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧      P-138      Z(c)

       代-5-噁唑烷基]甲基]环丙硫代羧酰胺；mp 178-

       179℃；元素分析理论值C19H23FN4O3S：C，56.14；

       H，5.70；N，13.78；S，7.89。实测值：C，56.13；H，

       5.64；N，13.64；S.7.75。393    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-苯基]-    P-139     二硫代乙

       2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺                              酸乙酯394    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-苯基]-    P-139     Z(a)

       2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-丙硫代酰胺395    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-苯基]-    P-139     Z(b)

       2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-甲基-丙硫代酰胺396    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-苯基]-    P-139     Z(c)

       2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]环-丙硫代羧酰胺

    397    (S)-N-[[3-[4-(4-甲酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-    P-140    二硫代乙

           噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺                                    酸乙酯

    398    (S)-N-[[3-[4-(4-甲酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-    P-140    Z(a)

           噁唑烷基]甲基]丙硫代酰胺

    399    (S)-N-[[3-[4-(4-甲酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-    P-140    Z(b)

           噁唑烷基]甲基]-2-甲基丙硫代酰胺

    400    (S)-N-[[3-[4-(4-甲酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-    P-140    Z(c)

           噁唑烷基]甲基]环丙硫代羧酰胺

    在实施例31步骤1的总方法中，用适量的下列胺代替化合物33，得到了相应于胺P-90、P-93、P-99、P-105、P-126和P-129的异硫氰酸酯。

    在实施例114的总方法中，用适量的下列异硫氰酸酯和胺代替化合物82和甲胺，分别得到了下列产物。

                             表I实施例号              产物                          相应于胺序号的异     胺

                                                        硫氰酸酯  401    (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-      P-90         甲基胺

          2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-N＇-甲基硫脲  402    (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-      P-90         二甲基胺

          2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-N＇，N＇-二甲基硫脲  403    (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-      P-90         氮杂环丁

          2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-1-氮杂环丁烷硫                         烷

          代羧酰胺  404    (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯基]-2-氧      P-90         无水氨

         代-5-噁唑烷基]甲基]-硫脲405    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基乙酰基)-1-哌嗪      P-93     甲基胺

       基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-N＇-甲基

       硫脲406    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基乙酰基)-1-哌嗪      P-93     二甲胺

       基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-N＇，N＇-二

       甲基硫脲407    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基乙酰基)-1-哌嗪      P-93     氮杂环丁

       基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-1-氮杂环                   烷

       丁烷硫代羧酰胺408    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙酰氧基乙酰基)-1-哌      P-99     甲基胺

       嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-N＇-甲

       基硫脲409    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙酰氧基乙酰基)-1-哌      P-99     二甲基胺

       嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-N＇，N＇-

       二甲基硫脲410    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙酰氧基乙酰基)-1-哌      P-99     氮杂环丁

       嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-1-氮                    烷

       杂环丁烷硫代羧酰胺411    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基羰基)-1-哌嗪基]     P-105    甲基胺

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-N′-甲基硫

       脲412    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基羰基)-1-哌嗪基]     P-105    二甲基胺

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-N＇，N′-二甲

       基硫脲413    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基羰基)-1-哌嗪基]     P-105    氮杂环丁

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-1-氮杂环丁                  烷

       烷硫代羧酰胺  414    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]       P-126     甲基胺

         苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-N′-甲基硫

         脲  415    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]       P-126     二甲基胺

         苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-N＇，N＇-二甲

         基硫脲  416    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]       P-126     氮杂环丁

         苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-1-氮杂环丁                      烷

         烷硫代羧酰胺  417    (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-氨磺酰基-1-哌嗪基)苯         P-129     甲基胺

         基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-N′-甲基硫脲  418    (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-氨磺酰基-1-哌嗪基)苯         P-129     二甲基胺

         基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-N＇，N＇-二甲基

         硫脲  419    (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-氨磺酰基-1-哌嗪基)苯         P-129     氮杂环丁

         基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-1-氮杂环丁烷                      烷   

         硫代羧酰胺

    当在实施例100的总方法中，适量的下列异硫氰酸酯和醇以类似于化合物82和甲醇的方式使用，分别获得了下列相应的化合物。

                             表J实施例号               产物                        相应于胺序号的异       胺

                                                        硫氰酸酯  420    (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-       P-90          甲醇

         2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-O-甲基硫代氨基

         甲酸酯  421    (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-       P-90          乙醇

         2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-O-乙基硫代氨基

         甲酸酯422    (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-        P-90     异丙醇

       2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-O-异丙基硫代氨

       基甲酸酯423    (S)-N-[[3-[3，5-二氟4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯        P-91     甲醇

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-O-甲基硫代

       氨基甲酸酯424    (S)-N-[[3-[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧         P-92     甲醇

       代-5-噁唑烷基]-甲基]-O-甲基硫代氨基甲酸

       酯425    425(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基乙酰基)-1-P-        P-93     甲醇

       93甲醇哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲

       基]-O-甲基硫代氨基甲酸酯426    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基乙酰基)-1-哌嗪         P-93     乙醇

       基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-O-乙基

       硫代氨基甲酸酯427    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基乙酰基)-1-哌嗪         P-93     异丙醇

       基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-O-异丙

       基硫代氨基甲酸酯428    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-[4-[4-(甲氧基-乙酰基)-1-      P-94     甲基胺

       哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-

       甲基硫代氨基甲酸酯429    (S)-N-[[3-[4-[4-(甲氧基乙酰基)-1-哌嗪基]苯         P-95     甲基胺

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-甲基硫代氨

       基甲酸酯430    (S)-N-[3-[3-氟-4-[4-(氰基乙酰基)-1-哌嗪基]         P-96     甲醇

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-O-甲基硫

       代氨基甲酸酯431    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(氰基乙酰基)-1-哌      P-97     甲醇

       嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-O-甲

       基硫代氨基甲酸酯432    (S)-N-[[3-[4-[4-(氰基乙酰基)-1-哌嗪基]苯         P-98     甲醇

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-O-甲基硫代

       氨基甲酸酯433    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙酰氧基乙酰基)-1-哌       P-99     甲醇

       嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-O-甲

       基硫代氨基甲酸酯434    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙酰氧基乙酰基)-1-哌       P-99     乙醇

       嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-O-乙

       基硫代氨基甲酸酯435    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙酰氧基乙酰基)-1-哌       P-99     异丙醇

       嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-O-异

       丙基硫代氨基甲酸酯436    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(乙酰氧基乙酰基)-      P-100    甲醇

       1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-

       O-甲基硫代氨基甲酸酯437    (S)-N-[[3-[4-[4-(乙酰氧基乙酰基)-1-哌嗪基]       P-101    甲醇

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-O-甲基硫

       代氨基甲酸酯438    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(苄氧基乙酰基)-1-哌嗪       P-102    甲醇

       基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-O-甲基

       硫代氨基甲酸酯439    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(苄氧基-乙酰基)-1-     P-103    甲醇

       哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-

       甲基硫代氨基甲酸酯440    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基羰基)-1-哌嗪基]      P-105     甲醇

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-O-甲基硫

       代氨基甲酸酯441    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基羰基)-1-哌嗪基]      P-105     乙醇

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-O-乙基硫

       代氨基甲酸酯442    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲氧基羰基)-1-哌嗪基]      P-105     异丙醇

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-O-异丙基

       硫代氨基甲酸酯443    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(甲氧基-羰基)-1-哌     P-106     甲醇

       嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-甲

       基硫代氨基甲酸酯444    (S)-N-[[3-[4-[4-(甲氧基羰基)-1-哌嗪基]苯         P-107     甲醇

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-O-甲基硫代

       氨基甲酸酯445    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]苯      P-108     甲醇

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-O-甲基硫代

       氨基甲酸酯446    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪      P-109    甲醇

       基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-甲基

       硫代氨基甲酸酯447    (S)-N-[[3-[4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-       P-110    甲醇

       2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-O-甲基硫代氨基

       甲酸酯448    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙磺酰基)-1-哌嗪基]苯      P-111    甲醇

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-O-甲基硫代

       氨基甲酸酯449    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(乙磺酰基)-1-哌嗪      P-112     甲醇

       基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]环丙硫代

       羧酰胺450    (S)-N-[[3-[4-[4-(乙磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-       P-113     甲醇

       2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-甲基硫代氨基

       甲酸酯451    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(氯甲磺酰基)-1-哌嗪基]      P-114     甲醇

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-甲基硫代

       氨基甲酸酯452    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(氯-甲磺酰基)-1-哌     P-115     甲醇

       嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-甲

       基-硫代氨基甲酸酯453    (S)-N-[[3-[4-[4-(氯甲磺酰基)-1-哌嗪基]苯         P-116     甲醇

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-甲基硫代氨

       基甲酸酯454    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(氰基甲磺酰基)-1-哌嗪       P-117     甲醇

       基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-甲基

       硫代氨基甲酸酯455    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(氰基甲磺酰基)-1-      P-118     甲醇

       哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-

       甲基硫代氨基甲酸酯456    (S)-N-[[3-[4-[4-(氰基甲磺酰基)-1-哌嗪基]苯       P-119     甲醇

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-O-甲基硫代

       氨基甲酸酯457    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(N-甲基-氨磺酰基)-1-哌      P-120     甲醇

       嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-甲

       基硫代氨基甲酸酯458    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(N-甲基-氨磺酰基)-     P-121     甲醇

       1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-

       甲基硫代氨基甲酸酯459    (S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基氨磺酰基)-1-哌嗪基]       P-122     甲醇

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-O-甲基硫

       代氨基甲酸酯460    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(N，N-二甲基-氨磺酰基)-     P-123     甲醇

       1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-

       甲基硫代氨基甲酸酯461    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(N，N-二甲基-氨磺酰    P-124     甲醇

       基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲

       基]-O-甲基硫代氨基甲酸酯462    (S)-N-[[3-[4-[4-(N，N-二甲基氨磺酰基)-1-哌       P-125     甲醇

       嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-甲

       基硫代氨基甲酸酯463    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]      P-126     甲醇

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-O-甲基硫

       代氨基甲酸酯464    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]      P-126     乙醇

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-O-乙基硫

       代氨基甲酸酯465    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]      P-126     异丙醇

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-O-异丙基

       硫代氨基甲酸酯466    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(乙氧基-羰基)-1-哌     P-127     甲醇

       嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-甲

       基硫代氨基甲酸酯467    (S)-N-[[3-[4-[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]苯        P-128     甲醇

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-甲基硫代氨

       基甲酸酯468    (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-氨磺酰基-1-哌嗪基)苯       P-129     甲醇

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-O-甲基硫代

       氨基甲酸酯，469    (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-氨磺酰基-1-哌嗪基)苯       P-129     乙醇

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-乙基硫代氨

       基甲酸酯470    (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-氨磺酰基-1-哌嗪基)苯       P-129     异丙醇

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-O-异丙基硫

       代氨基甲酸酯471    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(4-氨磺酰基-1-哌嗪基)    P-130     甲醇

       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-甲基硫代

       氨基甲酸酯472    (S)-N-[[3-[4-(4-氨磺酰基-1-哌嗪基)-苯基]-2-     P-131     甲醇

       氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-甲基硫代氨基甲

       酸酯473    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(氰基甲基)-1-哌嗪基]苯     P-132     甲醇

       基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-O-甲基硫代

       氨基甲酸酯474    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(氰基甲基)-1-哌嗪     P-133     甲醇

       基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基)-甲基]-O-甲基

       硫代氨基甲酸酯475    (S)-N-[[3-[4-[4-(氰基甲基)-1-哌嗪基]苯基]-     P-134      甲醇

       2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-O-甲基硫代氨基

       甲酸酯

    476    (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]苯     P-135     甲醇

           基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-O-甲基硫代

           氨基甲酸酯

    477    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪     P-136     甲醇

           基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-O-甲基

           硫代氨基甲酸酯

    478    (S)-N-[[3-[4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]苯基]-2-    P-137     甲醇

           氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-O-甲基硫代氨基甲

           酸酯

    479    (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-甲酰基-1-哌嗪基)苯基]-     P-138     甲醇

           2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-O-甲基硫代氨基

           甲酸酯

    480    (S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(4-甲酰基-1-哌嗪基)苯    P-139     甲醇

           基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]-O-甲基硫代

           氨基甲酸酯

    481    (S)-N-[[3-[4-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-苯基]-2-氧     P-140     甲醇

           代-5-噁唑烷基]甲基]-O-甲基硫代氨基甲酸

           酯

    实施例482.(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯(thiazepin)-4(5H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺，硫杂氮杂环庚三烯S-氧化物

    步骤1.六氢-5-氧代-1，4-硫杂氮杂环庚三烯按照Gallego(J.Org.Chem.1993，58，3905-3911)描述的方法制备。

    步骤2.将氢化锂铝(5.5ml的1M THF溶液)滴加到搅拌的、六氢-5-氧代-1，4-硫杂氮杂环庚三烯(721.5mg)的冷却0℃的、干燥THF(21ml)溶液中。将此反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后室温下搅拌4小时。将此反应混合物通过小心地依次加入水(0.2mL)、5N氢氧化钠溶液(0.2ml)和水(0.74mL)以停止反应。此反应混合物变得粘稠和凝胶状。将此反应混合物用乙醚(50mL)稀释并通过硅藻土板过滤。用乙醚(100mL)洗涤此滤饼。

    将此滤液浓缩得到616.6mg的1，4-六氢硫杂氮杂环庚三烯，将其立即用于下步反应。

    步骤3.向搅拌的、1，4-六氢硫杂氮杂环庚三烯(596.0mg)和3，4二氟硝基苯(0.51rnL)的乙腈(14mL)溶液中，加入二异丙基乙基胺(1.0mL)。将此黄色溶液加热回流18小时，然后冷却并浓缩。将此残余物用二氯甲烷(100ml)稀释并用饱和氯化铵溶液(35mL)洗涤。进行相分离并将有机物干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。将其残余物通过闪式色谱纯化，用存在于己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂，得到830.2mg的硝基苯。.Mp 115-116℃；元素分析理论值C11H13FN2O2S：C，51.55；H，5.11；N，10.93；S，12.51。实测值：C，51.47；H，5.12；N，10.79；S，12.42。

    步骤4.向搅拌的、步骤3制备的该硝基苯(5.5g)在乙醇(260mL)中的悬浮液中，加入2M CuSO4(11.9ml)水溶液。将此混合物冷却至0℃并分批加入NaBH4(4.1g)。此反应混合物变得非常暗并在0℃下搅拌10分钟，室温下搅拌30分钟，然后加热回流3小时。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯(500ml)稀释并用水(200mL)洗涤。将此含水的混合物用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩得到苯胺中间体。

    步骤5.将步骤4中的暗色残余物溶解于2∶1丙酮/水(255mL)中并冷却至0℃。向此搅拌的混合物中加入固体碳酸氢钾(5.4g)，然后加入氯甲酸苄基酯(7.7mL)。将此反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温下搅拌24小时。将此反应混合物用10％硫酸氢钠(200mL)停止反应，然后倒入乙酸乙酯(300mL)中。进行相分离，并将此水相用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。将此残余物通过MPLC进行纯化，用存在于己烷中的20％EtOAc洗脱，得到6.03g的氨基甲酸苄基酯，为黄色固体。mp 72-74℃；元素分析理论值C19H21FN2O2S：C，63.31；H，5.87；N，7.77；S，8.89。实测值：C，63.31；H，5.97；N，7.69；S，8.79。

    步骤6.搅拌的、步骤5得到的氨基甲酸酯(3.0g)的干燥THF(33ml)溶液，在氮气氛下冷却至-78℃，通过注射器向其中滴加1.6M的正丁基锂的己烷(5.4mL)溶液。此反应混合物在-78℃搅拌35分钟，然后加入R-缩水甘油基丁酸酯(1.2mL)。将此反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜，这中间形成沉淀。将此反应混合物用饱和氯化铵水溶液(33mL)停止反应，并倒入到EtOAc(100mL)中。进行相分离。用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤此有机相，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。将此残余物通过闪式色谱纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到2.5g的羟基甲基噁唑烷酮。Mp 100-102℃。元素分析理论值C15H19FN2O3S：C，55.20；H，5.87；N，8.58；S，9.82。实测值：C，55.09；H，5.91；N，8.36；S，9.57。

    步骤7.向搅拌的、冷却至0℃的、步骤6制备的醇(1.7g)的二氯甲烷(35mL)溶液中，加入三乙胺(1.1mL)，然后加入甲磺酰基氯(0.5mL)。此反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后室温下搅拌1小时。此反应混合物用水(35ml)处理。进行相分离并将此水相用二氯甲烷(35mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。将此残余物通过闪式色谱纯化，用存在于己烷中的80％乙酸乙酯作为洗脱剂，得到2.1g的甲磺酸酯。Mp 132-142℃.元素分析理论值C16H21FN2O5S2：C，47.51；H，5.23；N，6.93；S，15.85。实测值：C，47.18；H，5.28；N，6.84；S，15.60。

    步骤8.将氨气通入搅拌的、步骤7制备的甲磺酸酯(941.7mg)在1∶1THF/甲醇(40mL)的悬浮液中直到饱和(约5分钟)。此反应混合物在密封的试管中在100℃加热72小时。将冷却的反应混合物浓缩得到粗品胺，将其立即悬浮液于二氯甲烷(35mL)中并冷却至0℃。向此搅拌的悬浮液中加入三乙胺(0.97mL，6.9mmol)，接着加入二叔丁基二碳酸酯(759.5mg，3.5mmol)。此反应混合物变得均匀并在室温下搅拌18小时。将此反应混合物倒入二氯甲烷(75ml)中并用水(1×50mL)洗涤。将此有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。将所得残余物在Biotage 40S柱上用存在于甲醇中的30-35％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，得到867.4mg的被保护的胺。mp 74-75℃。元素分析理论值：C，56.45；H，6.63；N，9.88。实测值：C，56.95；H，6.85；N，9.55。

    步骤9.向搅拌的、步骤8制备的被保护的胺(205.2mg)在1∶1甲醇/水(6mL)的冷却至0℃的悬浮液中，加入偏高碘酸钠(113.5mg)。将所得悬浮液室温下搅拌18小时。将此反应混合物过滤并用二氯甲烷(2×20ml)洗涤此固体。将此滤液用水(1×10mL)萃取。进行相分离。用二氯甲烷(1×25mL)萃取水相。将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。将白色固体残余物在Biotage 12 M柱上用存在于二氯甲烷中的5％甲醇作为洗脱剂进行纯化，得到187.3mg的亚砜。mp 78-81℃。

    步骤10.将干燥的氯化氢气体通过搅拌的、步骤9制备的亚砜(179.3mg)的甲醇(2mL)溶液表面，该溶液已冷却至0℃1分钟。将此反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌15分钟，然后浓缩。将所得黄色残余物悬浮液于THF(5mL)和二氯甲烷(5mL)中，并冷却至0℃。向此搅拌的悬浮液中加入三乙胺(0.46mL)，然后加入二硫代乙酸乙酯(0.18mL)。室温下将此暗色的反应混合物搅拌过夜并浓缩。将此暗色残余物用二氯甲烷(30mL)稀释，用水(2×15mL)洗涤。将该有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。将该暗色的残余物在Biotage 12M柱上用存在于二氯甲烷中的5％甲醇作为洗脱剂进行纯化，得到71.5mg的标题化合物，为黄褐色固体。mp 85-89℃。

    按照实施例482步骤10给出的总方法，但是用下列的二硫代酯，可以得到表K中实施例483至495的化合物。

                               表K    489(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基))-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-3，3-二甲基丁硫代酰胺，硫杂氮杂环庚三烯S-氧化物    同上  z(g)    490(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基))-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丁硫代羧酰胺，硫杂氮杂环庚三烯S-氧化物    同上  Z(h)    491(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基))-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-1-环戊硫代羧酰胺，硫杂氮杂环庚三烯S-氧化物    同上  Z(i)    492(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基))-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环己硫代羧酰胺，硫杂氮杂环庚三烯S-氧化物    同上  Z(j)    493(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基))-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-环丙基乙硫代an-iide，硫杂氮杂环庚三烯S-氧化物    同上  Z(k)    494(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基))-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-环丁基乙硫代酰胺，硫杂氮杂环庚三烯S-氧化物    同上  z(l)    495(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基))-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-环戊基乙硫代酰胺，硫杂氮杂环庚三烯S-氧化物    同上  Z(m)

    实施例496.(5S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺，硫杂氮杂环庚三烯S-氧化物

    按照实施例482的方法，通过用适量的2，6-二氟-4-硝基苯(三氟甲烷)磺酸酯代替步骤1中的3，4-二氟硝基苯。

    用实施例496中制备的胺，但是用下列二硫代酯代替最后步骤中的二硫代乙酸乙酯，得到了表L中实施例497至499的化合物。

                              表L    499(5S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基))-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丙硫代羧酰胺，硫杂氮杂环庚三烯S-氧化物    同上    Z(c)

    实施例500.(5S)-N-[[3-[4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺，硫杂氮杂环庚三烯S-氧化物

    按照实施例482的方法，通过用适量的4-氟硝基苯代替步骤1中的3，4-二氟硝基苯可以制备标题化合物。

    用实施例500中制备的胺，但是用下列二硫代酯代替最后步骤中的二硫代乙酸乙酯，获得了实施例501至503的化合物。

                                   表M    503(5S)-N-[[3-[4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基))-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丙硫代羧酰胺，硫杂氮杂环庚三烯S-氧化物    同上    Z(c)

    实施例504.(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺，硫杂氮杂环庚三烯S，S-二氧化物

    步骤1.向搅拌的、实施例482步骤8制备的硫杂氮杂环庚三烯(243.7mg)的25％H2O/丙酮(8mL)溶液中，加入4-甲基吗啉N-氧化物(201.5mg)，然后加入四氧化锇的2-甲基-2-丙醇(2.5wt％，30μL)溶液。将此反应混合物室温下搅拌18小时。将此反应混合物用饱合硫酸氢钠(8mL)处理，然后倒入二氯甲烷(50mL)中。进行相分离。用二氯甲烷(2×25mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(1×25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将此残余物在Biotage 40S柱上用存在于二氯甲烷中的1％甲醇作为洗脱剂纯化，得到216.1mg(0.47mmol，83％)的硫杂氮杂环庚三烯S，S-二氧化物，为白色固体。mp 144-146℃。

    步骤2.在0℃下，将干燥的氯化氢气体通过搅拌的、步骤1制备的硫杂氮杂环庚三烯S，S-二氧化物(108.2mg)的甲醇(3mL)溶液的表面。将此反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌15分钟。将此反应浓缩并将黄色残余物悬浮于二氯甲烷(2mL)和THF(2ml)中。将该搅拌的悬浮液冷却至0℃并加入三乙胺(0.27mL)，然后加入二硫代乙酸乙酯(0.11mL)的THF(0.5mL)溶液，用0.25mL清洗。将此黄绿色溶液在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌18小时。将此反应混合物倒入二氯甲烷(20mL)中并用水(2×10mL)洗涤。将此有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。将此残余物在Biotage 12 M柱上用存在于二氯甲烷中的2％甲醇作为洗脱剂进行纯化，得到77.3mg的标题化合物，为白色固体。mp 88-90℃。

    按照实施例504步骤2的总方法，但是用下列的二硫代酯代替二硫代乙酸乙酯，获得了表N中的实施例505至507的化合物。

                            表N

    实施例508.(5S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺，硫杂氮杂环庚三烯S，S-二氧化物

    按照实施例504和482的方法，通过用适量的2，6-二氟-4-硝基苯(三氟甲烷)磺酸酯代替实施例482步骤1中的3，4-二氟硝基苯，可以制备标题化合物。

    用实施例508制备的胺，但是用下列二硫代酯代替最后步骤中的二硫代乙酸乙酯，获得了表O中实施例509至511的化合物。

                             表O

    实施例512.(5S)-N-[[3-[4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺，硫杂氮杂环庚三烯S，S-二氧化物

    按照实施例504和482的方法，用适量的4-氟硝基苯代替实施例482步骤1中的3，4-二氟硝基苯，可以制备标题化合物。

    用实施例512中的胺，但是用下列二硫代酯代替最后步骤中的二硫代乙酸乙酯，获得了表P中实施例513至515的化合物。

                           表P

    实施例516.(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺

    按照实施例482步骤8制备此化合物，但是用适量的二硫代乙酸乙酯代替二叔丁基二碳酸酯；mp 129-131℃。

    用实施例482步骤8制备的胺，但是用适量的下列二硫代酯代替二叔丁基二碳酸酯，获得了表Q中的实施例517至529的化合物。

                            表Q    523(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基))-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-3，3-二甲基丁硫代酰胺    同上  Z(g)    524(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基))-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环丁硫代羧酰胺    同上  Z(h)    525(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基))-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环戊硫代羧酰胺    同上  Z(i)    526(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基))-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-环己硫代羧酰胺    同上  Z(j)    527(5S)-N-[[3-[3-5氟-4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基))-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-环丙基乙硫代酰胺    同上  Z(k)    528(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基))-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-环丁基乙硫代酰胺    同上  Z(l)    529(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基))-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-环戊基乙硫代酰胺    同上  Z(m)

    实施例530.(5S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺

    按照实施例482和实施例516的方法，但是用适量的2，6-二氟-4-硝基苯基三氟甲烷磺酸酯代替实施例482步骤1的3，4-二氟硝基苯，可以制备此化合物。

    用实施例530制备的胺，但是用适量的下列二硫代酯代替二叔丁基二碳酸酯，可以制备表R中实施例531至533的化合物。

                              表R

    实施例534.(5S)-N-[[3-[4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺；mp 129-131℃

    按照实施例482和实施例516的方法，但是用适量的4-氟硝基苯代替实施例482步骤1中的3，4-二氟硝基苯，可以制备此化合物。

    用实施例534制备的胺，但是用适量的下列二硫代酯代替二叔丁基二碳酸酯，可以制备表S中的实施例535至537。

                            表S

    实施例538.(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲，硫杂氮杂环庚三烯S-氧化物

    按照实施例33描述的方法，但是用实施例482制备的胺代替胺33，可以制备此化合物。

    通过实施例538制备的异硫氰酸酯与表T中所列胺和醇反应，可以制备实施例539至544的化合物。

                         表T

    实施例545.(5S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲，硫杂氮杂环庚三烯S-氧化物

    按照实施例33描述的方法，但是用实施例496制备的胺代替胺33，可以制备此化合物。

    通过实施例545制备的异硫氰酸酯与表U中列出的胺和醇反应，可以制备实施例546至551的化合物。

                            表U    549(5S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-甲基硫代氨基甲酸酯，硫杂氮杂环庚三烯S-氧化物    同上 CH3OH    550(5S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-乙基硫代氨基甲酸酯，硫杂氮杂环庚三烯S-氧化物    同上CH3CH2OH    551(5S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-异丙基硫代氨基甲酸酯，硫杂氮杂环庚三烯S-氧化物    同上(CH3)2CHOH

    实施例552.(5S)-N-[[3-[4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲，硫杂氮杂环庚三烯S-氧化物

    按照实施例33描述的方法，但是用实施例500制备的胺代替胺33，可以制备此化合物。

    通过实施例552制备的异硫氰酸酯与表V中列出的胺和醇反应，可以制备实施例553至558的化合物。

                         表V实施例号    化合物  异硫氰酸酯  胺或醇

    实施例559.(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲，硫杂氮杂环庚三烯S，S-二氧化物

    按照实施例33描述的方法，但是用实施例504制备的胺代替胺33，可以制备此化合物。

    通过实施例559制备的异硫氰酸酯与表W中列出的胺和醇反应，可以制备实施例560至565的化合物。

                           表W    565565(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-异丙基硫代氨基甲酸酯，硫杂氮杂环庚三烯S，S-二氧化物    同上(CH3)2CHOH

    实施例566.(5S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲，硫杂氮杂环庚三烯S，S-二氧化物

    按照实施例33描述的方法，但是用实施例508制备的胺代替胺33，可以制备此化合物。

    通过实施例566制备的异硫氰酸酯与表X中列出的胺和醇反应，可以制备实施例561至572的化合物。       

                                 表X    569(5S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-1-氮杂环丁烷硫代羧酰胺，硫杂氮杂环庚三烯S，S-二氧化物    同上氮杂环丁烷    570(5S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-甲基硫代氨基甲酸酯，硫杂氮杂环庚三烯S，S-二氧化物    同上  CH3OH    571(5S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-乙基硫代氨基甲酸酯，硫杂氮杂环庚三烯S，S-二氧化物    同上CH3CH2OH    572(5S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-异丙基硫代氨基甲酸酯，硫杂氮杂环庚三烯S，S-二氧化物    同上(CH3)2CHOH

    实施例573.(5S)-N-[[3-[4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲，硫杂氮杂环庚三烯S，S-二氧化物

    按照实施例33描述的方法，但是用实施例512制备的胺代替胺33，可以制备此化合物。

    通过实施例573制备的异硫氰酸酯与表Y中列出的胺和醇反应，可以制备实施例574至579的化合物。

                              表Y

    实施例580.(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲

    按照实施例33描述的方法，但是用实施例482步骤8制备的胺代替胺33，可以制备此化合物。

    通过实施例580制备的异硫氰酸酯与表Z中列出的胺和醇反应，可以制备实施例581至586的化合物。

                              表Z

    实施例587.(5S)-N-[[3-[3，5-二氟4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲

    按照实施例33描述的方法，但是用实施例530制备的胺代替胺33，可以制备此化合物。

    通过实施例587制备的异硫氰酸酯与表AA中列出的胺和醇反应，可以制备实施例588至593的化合物。

                           表AA    592(5S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-乙基硫代氨基甲酸酯    同上CH3CH2OH    593(5S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-异丙基硫代氨基甲酸酯I    同上(CH3)2CHOH

    实施例594.(5S)-N-[[3-[4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲

    按照实施例33描述的方法，但是用实施例534制备的胺代替胺33，可以制备此化合物。

    通过实施例594制备的异硫氰酸酯与表BB中列出的胺和醇反应，可以制备实施例595至600的化合物。

                             表BB    597(5S)-N-[[3-[4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-1-氮杂环丁烷硫代羧酰胺    同上氮杂环丁烷    598(5S)-N-[[3-[4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-甲基硫代氨基甲酸酯    同上CH3OH    599(5S)-N-[[3-[4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-乙基硫代氨基甲酸酯    同上CH3CH2OH    600(5S)-N-[[3-[4-(四氢-1，4-硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-O-异丙基硫代氨基甲酸酯    同上(CH3)2CHOH