烷基多糖苷的制备方法 【发明领域】
本发明涉及烷基多糖苷类。更具体地说，本发明涉及由单糖与醇制备烷基多糖苷的催化方法。更具体地说，本发明的催化烷基多糖苷方法涉及制备烷基多糖苷的简化方法，其中，为生产高质量烷基多糖苷产品无需中和或漂白过程。
【发明背景】
烷基多糖苷类是一种非离子表面活性剂，是由糖源与醇进行糖苷化反应制得的。烷基多糖苷包含一个或多个单糖单元和一个烷基侧链。烷基多糖苷类具有以下的结构式：
本文中术语“烷基多糖苷”包括烷基单糖苷类、烷基低聚糖苷类(2-10个糖单元)和烷基多糖苷类。平均烷基链长度取决于醇原料、具体采用的合成方法以及反应的完成程度。糖的聚合度(DP)是由于单糖在其C6位置也包含伯羟基。DP值小于2的烷基多糖苷是优选采用的，因其具有优良的表面活性剂表面张力。
烷基多糖苷类的常规制备方法是，在强酸催化剂存在下，使单糖如葡萄糖或单糖源如脱水淀粉浆与长链伯醇反应。公知的两步法涉及下述基本步骤：1)单糖源与丁醇的酸催化糖苷化反应以形成丁基糖苷，并除去反应过程中形成的水；2)丁基糖苷用C8-C20的醇进行转糖苷反应以形成长(烷基)链烷基多糖苷，并除去丁醇；3)中和酸催化剂；4)蒸馏以除去未反应的长链醇；5)进行漂白以改善产物的颜色和气味；和6)分离烷基多糖苷。糖苷化反应和转糖苷反应须进行平衡控制，直至催化剂被中和。
常规的一步制备烷基多糖苷地方法涉及上述两步法的所有步骤，只是上述步骤1)和2)通过葡萄糖与长链醇直接反应而合在一起。
已知的用于两步法的常规优选催化剂为硫酸和对甲苯磺酸，如US3,772,269和3,375,243所述。众所周知，为了成功完成糖苷化反应，需要强酸性反应条件。一步法的优选催化剂是长链烷基磺酸，因其改善了与糖和醇的溶解性。例如，参见US 5,459,249。众所周知，催化剂的选择对于终产品烷基多糖苷的颜色及DP均是关键。
用强酸如硫酸催化的烷基多糖苷糖苷化反应存在两种形成颜色的主要来源。首先，强酸催化剂会促进单糖的脱水。例如，当单糖为葡萄糖时，脱水会导致深色的呋喃衍生物如呋喃醛生成。其次，强酸(pH值约1.0)催化的反应必须用强碱来中和以终止反应。虽然加入碱对于停止糖苷化平衡反应是必要的，但是中和反应又会促进经公知的“剥离反应”而形成不可避免的颜色。
US 5,432,269公开了由强有机酸及弱有机碱形成的双组分催化剂，这种催化剂能改善烷基多糖苷的颜色。但是，在整个反应期间，反应介质仍然是强酸性的。反应介质必须在反应结束时进行中和。除了提高反应介质的pH值外，中和过程也会产生必须通过蒸馏过程除去的有机碱。遗憾的是，中和过程也会导致产生颜色。
US 4,898,934指出，可向含有酸如硫酸的反应混合物中加入无机酸或多元饱和羧酸的碱金属盐。据报导，添加剂起到配位剂作用。在反应完成后，仍然必须中和酸。碱的加入促进了不可避免的副反应，即会造成颜色过度产生的“剥离反应”。
US 4,465,828公开了在反应混合物中加入羟基羧酸以减少在烷基多糖苷的生产过程中产生颜色。据报导该羧酸作为酸缓冲剂起作用。
US 4,704,453公开了用等当量或过量的偏硼酸钠、硼砂或过硼酸钠完全中和酸如硫酸。从而，由硫酸生成硼酸。该文献应为，硼酸与葡萄糖配位，形成路易斯酸催化剂，而这种催化剂是实际反应催化剂。然而，由该反应形成的硼酸盐必须从反应介质中除去。
常规优选采用的使烷基多糖苷颜色减弱的手段是用30％过氧化氢水溶液进行漂白，如WO 9003077、WO 9402494、US 5,432,275和US5,362,861所述；或者用臭氧水溶液进行漂白，如EP 569682、DE3940827和EP 389753所述；用金属硼氢化物还原，如US 5,104,981和US5,430,131所述。
在烷基多糖苷的糖苷化反应中，分离步骤也一直是许多研究工作的主题。在大多数情形下，产品是以水溶液形式分离和包装。但是，由于运输水溶液会增加成本，并且，与以水溶液形式分离产品相关的制剂受到限制，许多的研究机构仍试图找到用于通过萃取过程而以固体或高纯形式分离烷基多糖苷的条件。US 3,547,828公开了一种丙酮萃取方法，其中，粗烷基多糖苷混合物经分馏形成固态高DP馏分(DP等于或大于2)，其可通过过滤或离心分离出去，还形成一种主要由烷基单糖苷(低DP馏分，DP小于2)及过量醇与丙酮组成的粘稠液体。为了从丙酮馏分中分离出低DP烷基多糖苷，将过量的游离醇和丙酮蒸发除去。当然，精馏过程会造成低DP烷基多糖苷的变色。也可通过简单蒸馏除去丙酮及使醇/低DP烷基多糖苷返回反应容器中而避免使用精馏过程。返回过程降低了反应的总收率，而低DP烷基多糖苷不能用作表面活性剂。
根据上述情况，人们仍寄希望找到一种更方便、更有效地生产和分离浅色烷基多糖苷的方法。特别希望得到这样一种方法，其中完全避免减少颜色和异味的步骤。更希望这种方法能有效且高收率地分离形成的烷基多糖苷，并将烷基多糖苷分离成固体或接近固体的高DP烷基多糖苷组分及固体或接近固体的低DP烷基多糖苷组分。
发明概述
在本发明中，烷基多糖苷的制备方法包括：在双组分硫酸盐催化剂存在下，使单糖与选自伯醇、仲醇和其混合物的具有2-50个碳原子的醇在加热下反应。双组分硫酸盐催化剂包含硫酸和无机碱，它们的当量比例为约0.7∶1至1.1∶1，形成烷基多糖苷。
本发明还包含一种离析和分离优选在无碱存在下制备的烷基多糖苷产物的方法。通过除去足量的未反应的醇，从而形成游离醇含量低于5wt％的蜡状烷基多糖苷产物而离析出烷基多糖苷产物。蜡状烷基多糖苷产物分离成高DP烷基多糖苷和低DP烷基多糖苷的过程是：将蜡状烷基多糖苷产物在约50-100℃下加热形成粘稠状熔体；在高剪切下加入一种非溶剂，从而从可溶性级分中沉淀出高DP烷基多糖苷固体组分；从可溶性级分中分离出固态的高DP烷基多糖苷组分。
本发明还包括一种用于分离游离醇含量低于5wt％的蜡状烷基多糖苷的研磨方法。在非溶剂存在下，将蜡状烷基多糖苷产物进行研磨，从而使高DP烷基多糖苷固体组分从可溶性级分中沉淀出来。随后，从可溶性级分中除去高DP烷基多糖苷固体组分。发明详述
在本发明的方法中，出人意料地，烷基多糖苷的糖苷化反应/转糖苷反应可有效地采用特定的双组分硫酸盐催化剂进行，与上述参考文献相比，所述催化剂的酸性明显弱于硫酸。此外，采用双组分硫酸盐催化剂还使糖苷化反应的颜色和气味形成显著减少。
本发明方法的轻度酸性至近中性pH值的反应介质使得反应可充分进行，无需酸中和步骤。在优选的无中和用碱的情形下，所述反应提供了显著的出人意料的效果。首先，消除了由于直接加入强碱而造成的颜色加深。在目前催化剂必须用碱完全中和的方法中，在碱存在下从烷基多糖苷中蒸馏出去过量的醇会导致烷基多糖苷显著变色。但是，当在本发明方法中不采用碱时，未反应的游离醇可以几乎完全从烷基多糖苷中除去而不会造成颜色形成。
其次，蜡状烷基多糖苷产物可有效地并以较目前可能的收率高很多的收率离析并分离成高DP烷基多糖苷粉和高浓度低DP烷基多糖苷糊。在将高和低DP烷基多糖苷分离开之前，大多数过量的醇被蒸馏掉，从而消除了在所述分离过程后蒸馏过量醇的需要。因此，本发明的方法提供了一种以高收率获得浓缩形式的所需低DP烷基多糖苷的方式。
虽然本发明方法的反应速度比硫酸催化的反应稍慢，但与目前采用的烷基多糖苷糖苷化方法相比，在颜色减少、消除独立的颜色和气味减少步骤、无需酸中和及较高的产物收率等方面均具有明显的优点。
本发明的烷基多糖苷形成方法包括：在双组分硫酸盐催化剂存在和加热下，使单糖与选自伯醇、仲醇和其混合物的具有2-50个碳原子的醇反应。双组分硫酸盐催化剂为硫酸和无机碱的混合物，它们的当量比例为约0.7∶1至1.1∶1。本发明方法的一个关键方面是采用了双组分硫酸盐催化剂。
本发明的双组分硫酸盐催化剂为由硫酸用无机碱进行部分中和形成的化合物的混合物。由双组分体系形成的化合物可由下式表示：M(x+z)H(y-z)SO4，其中，(x+z)与(y-z)之和为2。优选适用于双组分硫酸盐体系的无机碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾和碳酸锂。更优选的碱是氢氧化钠。
本发明的双组分硫酸盐催化剂为当量比例为约0.7∶1至1.1∶1的硫酸与无机碱的混合物。优选的双组分硫酸盐催化剂体系中硫酸与无机碱的当量比例为约0.85∶1至1∶1，更优选约0.9∶1至1∶1。
在本发明的方法中，双组分硫酸盐催化剂的浓度优选使反应的pH值范围为约4至约6.5。反应介质的pH值更优选约4.5至6。
双组分硫酸盐催化剂可现场制备，或者可在反应环境之外预先形成。在现场制备的过程中，催化剂是这样制备的：将适宜量的碱溶解于部分醇中，然后加入所需比例的硫酸。在预形成的双组分硫酸盐催化剂的制备过程中，催化剂以MHSO4的形式加入，其中，M为选自锂、钠或钾的金属。优选的预形成催化剂为NaHSO4。
虽然在本发明的实际操作中无需对催化剂中和，但是，在蒸馏除去醇之前，也可采用适当的碱使反应介质更加碱化。优选使催化剂完全中和的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、丁醇钠、氧化镁、Mg(OAc)2、NaOAc、KOAc、NaOPr、KOPr、NaOBu和KOBu。最优选的中和用碱为氧化镁、Mg(OAc)2、氢氧化钠、NaOAc和KOAc。
在本发明的方法中，可采用各种单糖和不同单糖的混合物。单糖的适宜实例包括葡萄糖、甘露糖、半乳糖、塔罗糖、阿卓糖、来苏糖、阿糖、木糖、核糖、果糖、核糖等和其混合物。也可以采用可水解成单糖的化合物，这些化合物在本文中也包括在术语“单糖”的定义中。这些化合物的实例包括淀粉、纤维素、蔗糖、乳糖、麦芽糖等。在一步反应方法中，也可采用预形成的糖苷。例如，甲基糖苷、丙基糖苷、丁基糖苷、乙基-1-醇糖苷等均是适宜的反应物。葡萄糖因其具有价廉、有效及优良活性等优点而成为优选采用的单糖。所采用的葡萄糖可为玉米糖浆、葡萄糖一水合物或无水葡萄糖。最优选的葡萄糖为微细粉末形式的无水葡萄糖。
催化剂物质与单糖的有效摩尔比优选为约0.001∶1至约0.5∶1。更优选摩尔比为约0.006∶1至约0.2∶1，首选0.008∶1至约0.018∶1。但是，需要指出，催化剂与单糖物质的优选比例将取决于在反应混合物中形成的催化剂的确切当量组成。当硫酸与无机碱的当量比例为约0.85∶1至约0.95∶1时，相对于MHSO4，催化剂活性较小，要求催化剂浓度更大以达到相同的反应速度。
用于本发明方法中的醇为具有2-约50个碳原子的一元或多元伯醇或仲醇。醇可为直链或支链醇，饱和或不饱和醇，烷基或芳烷基醇，醚醇，环醇或杂环醇。唯一的要求是，醇能在C1位置上将单糖烷基化。优选的一元醇为具有通式ROH的脂族伯醇，其中，R为直链或支链基团，选自具有约4-18个碳原子的烷基、具有约4-18个碳原子的链烯基，及其混合物。优选的一元醇的典型实例为：正丁醇、异丁醇、己醇、辛醇(caprylic alcohol)、辛醇(octyl alcohol)、壬醇、癸醇、十二烷醇、十三烷醇、十四烷醇、十五烷醇、十六烷醇、硬脂醇、油醇、反油醇、岩芹醇(petroselinyl alcohol)、花生醇、二十二烷醇和瓢儿菜醇，及其混合物。
优选的一元醇的其它实例为由下式表示的醇：
HO(CHXCH2O)nCH2CH2OR1
其中，烷基R1可具有1-约20个碳原子，X为氢或1-约10个碳原子的脂族基团，n为0至约20的整数。最优选的该类一元醇为：R1具有约8至约16个碳原子，X为氢或甲基，n为约0至约10。这种一元醇的实例包括单甲基聚乙二醇和单甲基聚丙二醇。
多元醇也适用于本发明。优选的多元醇的实例包括乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、丁二醇和聚丁二醇。最优选的多元醇为乙二醇和丙二醇。
在反应混合物中，醇与单糖的有效摩尔比优选为约1.5∶1至约10∶1。优选的摩尔比为约3∶1至约6∶1。
当以两步法操作本发明的方法时，具有2至约4个碳原子的短链醇与单糖在第一步中反应。短链醇与单糖的初始摩尔比优选为约3∶1至约6∶1，在第一步中形成C2-C4烷基多糖苷。在初始反应阶段中单糖消失后，未反应的短链醇通过真空蒸馏法除去，同时还除去在反应过程中形成的水。在未反应的短链醇除去的同时，加入具有约8至50个碳原子的长链醇。然后，使长链醇与短烷基链烷基多糖苷及可能存在的未反应的单糖反应。与C2-C4烷基多糖苷(包括未反应的单糖)反应的长链醇与短链烷基多糖苷的摩尔比为约3∶1至约6∶1，首选约3∶1至约5∶1。长链醇的加入速度等于或快于短链醇的除去速度。因此，要根据反应的阶段来改变短链醇与长链醇的精确摩尔比值。
对于以一步法操作的本发明方法，所有的醇通常均在反应开始时存在，除非部分醇以浆液形式加至葡萄糖中。一步法反应的醇优选是C8-C50醇。虽然所有的单糖可一次性加至醇中，但优选的方法是加入一部分单糖与催化剂物质。在初始单糖反应并消失后，再分阶段地加入其余的单糖，从而使未反应的单糖量保持在较低的水平。在反应混合物中开始时形成的烷基多糖苷有助于使在后面的反应步骤中加入的单糖增溶。因此，与两步法的情形一样，单糖与长链醇的确切摩尔比将根据反应的阶段改变。
在本发明的方法中，反应温度范围可宽至约90至约150℃。在较低的温度下，反应速度会太慢。而如果温度太高，则产物的DP值会变得太高。因此，更优选的反应温度范围为约105至约130℃。首选反应温度为约110至约120℃。在本发明的方法中压力并不重要。
在经本发明的方法形成烷基多糖苷后，必须从反应混合物中离析出烷基多糖苷。首先，将反应混合物过滤以除去存在的固体。然后，通过蒸馏过程将过量的未反应的醇除去。用于蒸除醇的优选方式是采用降膜式蒸发器、扫壁蒸发器或组合采用这两种蒸发器。用于降膜蒸发器或扫壁蒸发器的优选温度范围是约80至约200℃，真空范围为约0.001mmHg至约20mmHg。优选的温度和压力范围为约120至约170℃，约0.02mmHg至约2mmHg。应当理解，精确的条件将取决于所要除去的醇的沸点。
在除去过量醇时，优选烷基多糖苷产物的DP值不会显著增加，其原因是，DP值增加通常伴随着颜色加深。然而，当在较高的温度及较长的接触时间下操作蒸馏系统时，有可能增加烷基多糖苷产物的DP值而不会对颜色方面有负面影响。也就是说，降低烷基多糖苷混合物中单糖苷的浓度，同时二、三和更高的糖苷含量会增加。在烷基多糖苷溶液中高DP烷基多糖苷的摩尔百分数增加使得烷基多糖苷溶液粘度的增加远高于单糖苷摩尔百分数类似的增加。因此，这些高质量、高DP值的烷基多糖苷在个人护理应用领域中可用作粘度调节剂。
本发明进一步包括一种从反应混合物中离析优选在无碱存在下制得的烷基多糖苷产物和从低DP烷基多糖苷中分离高DP烷基多糖苷的方法。这种离析和分离方法将产生固态、高DP烷基多糖苷粉和低DP烷基多糖苷糊。在该方法中，足量的过量醇首先从烷基多糖苷产物中除去，使烷基多糖苷产物中游离醇含量少于5wt％，从而形成一种基本上蜡状的烷基多糖苷固体。过量的醇优选通过如前所述的蒸馏过程除去。当醇的蒸馏是在碱不存在下进行时，将不会发生烷基多糖苷的显著变色，增强了本发明的效果。以前需要加入碱来中和强酸性催化剂的烷基多糖苷方法还需要漂白该烷基多糖苷的步骤。
在通过除去大多数过量醇而离析出烷基多糖苷产物后，本发明的方法包括使烷基多糖苷产物的低DP烷基多糖苷组分与高DP烷基多糖苷组分分离。将蜡状的烷基多糖苷固体加热至约50至约100℃，形成烷基多糖苷产物的粘稠的熔体。然后，在高剪切条件下向形成的粘稠烷基多糖苷熔体中加入高DP烷基多糖苷的一种非溶剂。这种非溶剂是一种促进醇中高DP烷基多糖苷先于低DP烷基多糖苷沉淀或结晶的溶剂。一种适宜的非溶剂为丙酮。非溶剂混合温度优选选择基本上与非溶剂的沸点相同。在烷基多糖苷熔体中混合非溶剂使得高DP烷基多糖苷从可溶性级分中以固体组分沉淀出来。通过本领域公知的任一种可行方法将高DP烷基多糖苷固体组分从可溶性级分中除去，得到一种自由流动的粉末。当在碱不存在下进行离析时，分离过程导致形成自由流动的白色粉末。残余的可溶性级分包含低DP烷基多糖苷、少量的过量醇及非溶剂。非溶剂优选通过进一步蒸馏除去，得到一种包含低DP烷基多糖苷的糊状物，其中包含少量的醇。因此，本发明的方法优选形成自由流动的白色高DP烷基多糖苷粉和低DP烷基多糖苷糊。
或者，在将过量的游离醇减少至小于5wt％后，可通过在非溶剂如丙酮存在下进行研磨而将蜡状烷基多糖苷产物分离成高DP组分和低DP组分。蜡状烷基多糖苷产物的研磨过程可采用各种不同类型的设备如Waring混合机进行。优选在研磨过程中通过加入冷却剂如干冰或外冷却方式使蜡状烷基多糖苷充分冷却。在研磨过的烷基多糖苷中混入非溶剂导致高DP烷基多糖苷结晶，并从可溶性级分中分离出来。从可溶性级分中除去高DP烷基多糖苷。剩余的可溶性级分包含低DP烷基多糖苷、少量的过量醇以及非溶剂。此后，通过进一步蒸馏将非溶剂蒸除，留下糊状的低DP烷基多糖苷。因此，该改进方法可得到高DP烷基多糖苷的白粉及低DP烷基多糖苷的糊。进而，如果需要的话，可将低DP烷基多糖苷循环至反应容器中，与其它烷基多糖苷掺混，或用于进行进一步的化学改性。
本发明的糖苷化方法可制得含有高和低DP烷基多糖苷的颜色非常浅的蜡状固体烷基多糖苷。这种固态的蜡状烷基多糖苷产物在贮藏过程中是稳定的，由于减小了重量和体积，在贮藏和运输方面明显优于烷基多糖苷水溶液。由这种蜡状烷基多糖苷产物出发，本发明的离析方法进一步以出人意料的高收率提供了一种颜色很浅的低DP烷基多糖苷糊和白色的自由流动的高DP烷基多糖苷粉。因此，本发明提供的烷基多糖苷可以作为基本上蜡状的固体本身使用，或者可进一步离析和分离成多分散性低的聚合物，用于更具体的表面活性剂应用领域。低DP烷基多糖苷通常具有更高的表面张力和更高的水溶性。高DP烷基多糖苷通常较难溶于水，具有较高的溶液粘度，特别适用于作为个人护理用品的添加剂。本发明的三种烷基多糖苷产物，即蜡状烷基多糖苷产物、高DP烷基多糖苷粉以及低DP烷基多糖苷糊，可直接加至组合物如洗涤剂制剂及个人护理用品制剂中。与使用其它阴离子、阳离子和非离子表面活性剂相比，在制备所述制剂时的一个突出的优点是，可加入固体烷基多糖苷而不会显著改变配制的组合物的粘度。
通过用适宜的碱来调节溶液的pH值，本发明的任一种具体的烷基多糖苷产物均可用于形成pH值为约7.5至12的溶液。用于调节烷基多糖苷水溶液pH值的碱包括但不限于：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、乙酸镁、氧化镁和三乙醇胺。优选的碱包括氢氧化钠、三乙醇胺和碳酸钠。
下述实施例用于说明本发明，但不应理解为它们是对本发明的限定。
实施例
原料和方法：在下述实施例中，预形成的双组分NaHSO4催化剂是由Aldrich得到。当NaHSO3催化剂是现场制备时，其制备过程是：将适宜量的碱溶解于一部分正丁醇或高级醇中，从而形成金属醇盐，然后，加入需要量的硫酸。在实施例中，双组分硫酸盐催化剂组合物以硫酸的摩尔数与碱的摩尔数之比说明。将硫酸加至金属丁醇盐中得到微细的白色沉淀。催化剂溶液在使用前搅拌大约5分钟。在各实施例中采用的总催化剂浓度以mmol(1/1000mmol)的硫酸氢盐/mmol碱表示。在现场制备催化剂的情形下，硫酸氢盐的mmol数以用于制备催化剂的硫酸的mmol数为基础。
颜色评价分为1-5共五个级别，1(白，无色)为最好，5(黑)最差。表面张力测量采用备有铂环的BYK Gardner Dynometer。使用前，仪器用邻二甲苯作为标准进行校准，在20℃时测量的表面张力为30.1mN/m。除非另有说明，报告的表面张力是对5％水溶液测得的。样品的DP、平均烷基链长度、α/β比值由1H NMR测得。NMR样品这样制备：将约20mg的样品溶解于DMSO-D6(二甲基亚砜)中，在记录样品光谱前，向其中加入约2滴TFA-d。实施例1
此实施例说明了本发明的二步法。
向备有机械搅拌器、蒸馏柱和加料漏斗的500mL三颈圆底烧瓶中加入50g(277mmol)的无水葡萄糖、0.3g(2.5mmol)的NaHSO4和132mL的正丁醇。将反应混合物加热至回流，反应过程中形成的水通过蒸馏除去。在回流40分钟后，反应混合物透明澄清，未观察到固体。向反应混合物中缓慢加入含有35mL正丁醇的311mL的十二烷醇(1.39mol，5当量)。加入20分钟后抽真空(550mmHg)，使正丁醇的除去速度等于十二烷醇/正丁醇溶液的加入速度(柱顶温度＝90℃)。在加入过程中逐步降低真空度，从而当加入完成后(115分钟)，施加的真空为120mmHg(柱顶温度＝58℃)。在加入完成后，将施加的真空缓慢地降低至0.5mmHg(柱顶温度118℃)，除去过量的醇。上述过程得到了一种微浑、无色的粘稠熔体(总反应时间为7.5小时)。反应完成后的反应混合物pH值为7。冷却后，获得87.5g的白色固体。粗反应混合物的NMR氢谱显示，平均烷基链长度为12个碳原子，α/β为3.9，DP值为1.0。将部分粗混合物用乙醚洗涤，通过对萃取的固体进行1H NMR分析，结果表明，平均烷基链长度为10个碳原子，α/β为4.3，DP值为3.0。实施例2
本实施例说明，可以加入长链醇(十二烷醇)作为预热的液体，而不是像实施1中采用的C12ROH/C4·ROH混合物：
向备有机械搅拌器、蒸馏柱和加料漏斗的500mL三颈圆底烧瓶中加入50g(277mmol)的无水葡萄糖、0.3g(2.5mmol)的NaHSO4和132mL的正丁醇。将反应混合物加热至回流，反应过程中形成的水通过蒸馏除去。在回流35分钟后，反应混合物透明澄清，未观察到固体。向反应混合物中缓慢加入311mL的热十二烷醇(1.39mol，5当量)。加入20分钟之后抽真空(550mmHg)，使正丁醇的除去速度等于十二烷醇的加入速度(顶温(head temperature)＝109℃，釜温(pottemperature)＝117℃)。在加入过程中逐步降低真空度，从而当加入完成后(80分钟)，施加的真空为120mmHg(顶温＝69℃，釜温＝99℃)。在加入完成后，将施加的真空缓慢地降低至0.2mmHg(顶温＝111-113℃，釜温＝117-120℃)，除去过量的醇。上述过程得到了一种浅黄色粘稠熔体(总反应时间为7.8小时)。冷却后，获得95.5g的白色固体。实施例3
按照在实施例1所述的一般方法，评价相对于对甲苯磺酸和硫酸而言，双组分硫酸盐催化剂在催化C8烷基多糖苷形成中的能力，以及这些催化剂对产品组成和质量的影响。按照在方法及材料中所述的通用步骤，采用硫酸和氢氧化钠现场制备双组分硫酸盐催化剂。结果列于下表I。
表I 催化剂EQ/C#步骤1EQ/C#步骤2 DP 粗产物 DP Et2O C#粗产物C#Et2O 碱 CT (hr) 颜色 ST 达因/cm 0.036mmol of 0.91/1H2SO4/NaOH双组分催化剂5.2/C45.0/C8 1.30 1.40 6 6 无 1.8 白，1 24.9 0.018mmol PTSA5.2/C45.0/C8 0.60 1.60 8 8 Mg(OAc)2 1.0 黑，5 26.0 0.018mmol H2SO45.2/C45.0/C8 0.80 5.20 8 8 Mg(OAc)2 1.0 黑，5 - 0.009mmol H2SO45.2/C45.0/C8 1.30 1.50 8 8 Mg(OAc)2 1.0 黑，5 27.9 0.018mmol PTSA5.2/C45.0/C8 2.00 3.50 8 8 无 1.0 黑，5 24.7 0.018mmol of 0.91/1 H2SO4/NaOH双组分催化剂5.2/C45.0/C8 0.80 1.30 7 7 Mg(OAc)2 1.8 白，1 -“C#”-烷基醇的链长度；“PTSA”-对甲苯磺酸； “DP”-每一烷基的葡萄糖单元数；“EQ”-醇对葡萄糖的当量数；“碱”-用于中和酸催化剂的碱；“DP粗产物”-未经纯化而获得的产物的DP值；“DP Et2O”-用乙醚洗涤粗产物后产物的DP值；“CT”总反应时间；“ST”-表面张力。
本实施例说明，与H2SO4或PTSA相比，本发明0.91/1的硫酸/氢氧化钠双组分硫酸盐催化剂促进了颜色质量好得多的丁基糖苷的形成。该实施例还表明，无需加入碱来中和本发明的双组分硫酸盐催化剂。本发明的方法略慢于硫酸和PTSA催化的反应。表面张力类似。实施例4
本实施例说明氢氧化钠在制备本发明方法的双组分硫酸盐催化剂中是优选的碱。遵照实施例1中所述的一般方法。按照在方法及原料部分所述的通用步骤，现场制备硫酸/氢氧化钠双组分硫酸盐催化剂。本发明方法形成的烷基多糖苷的结果列于下表II。
表II 催化剂 EQ/C# 步骤1 EQ/C# 步骤2 DP粗产物 DP Et2O C# 粗产物 C# Et2O 碱 CT(h) 颜色ST(达因/ cm) 0.018mmol 0.91/1 H2SO4/NaOH 5.2/C4 5.0/C8 2.30 1.90 6 6 无 1.9 白，1 26.8 0.018mmol 1.07/1 H2SO4/KOH 5.2/C4 5.0/C8 1.60 2.00 8 8 无 1.0 褐，4 24.7 0.018mmol 0.91/1 H2SO4/LiOH 5.2/C4 5.0/C8 1.90 2.60 8 8 无 0.8 黑，5 24.6“C#”-烷基醇的链长度；“PTSA”-对甲苯磺酸；“DP”-每一烷基的葡萄糖单元数；“EQ”-醇对葡萄糖的当量数；“碱”-用于中和酸催化剂的碱；“DP粗产物”-未经纯化而获得的产物的DP值；“DP Et2O”-用乙醚洗涤粗产物后产物的DP值；“CT”-总反应时间； ST”-表面张力。实施例5
本实施例说明按照本发明的方法可获得高质量产物，无需使用中和碱。
下述实施例采用实施例1所述一般方法制备。按照在以上方法及原料部分中所述的通用步骤，现场制备双组分硫酸/氢氧化钠催化剂。参看表III，在第2排的实施例表明，可省略中和碱，而仍获得DP值在可接受范围内的无色产物。在第3排的第2个实施例中，反应以相同的方式进行，只是中和碱加至热反应混合物中，再继续蒸馏20分钟，得到一种有明显异味的黑色产物；在加入碱之前反应混合物为非常浅的黄色。在第4排的第3个实施例中，反应以相同的方式进行，只是中和碱加至冷却的反应混合物中，并在温和加热下施以0.1mmHg真空20分钟。
表III 催化剂EQ/C#步骤1EQ/C#步骤2 粗产物 DP Et2O 粗产物 C#Et2O 碱CT(h)颜色 ST(达因/ cm)0.018mmol 0.91/1 H2SO4/NaOH5.2/C45.0/C8 2.30 1.90 6 6 无 1.9 白， 1 26.8 0.018mmol H2SO4/NaOH5.2/C45.0/C8 1.96 2.00 6 6 Mg(OAc)2 2.0 黑， 5 30.2 0.018mmol 0.91/1 H2SO4/NaOH5.2/C45.0/C8 0.80 1.30 7 7 Mg(OAc)2 1.8 白， 1 -“C#”-烷基醇的链长度；“PTSA”-对甲苯磺酸；“DP”-每一烷基的葡萄糖单元数；“EQ”-醇对葡萄糖的当量数；“碱”-用于中和酸催化剂的碱；“DP粗产物”未经纯化而获得的产物的DP值；“DP Et2O”-用乙醚洗涤粗产物后产物的DP值；“CT”-总反应时间；“ST”-表面张力。实施例6
本实施例说明在本发明的方法中分开加入双组分硫酸盐催化剂。分开加入是一种保持反应速度和产物质量的有效手段。该实施例也说明在剪切下加入非溶剂至加热的粗产物中，从而离析出高DP烷基多糖苷(白色粉末)和低DP烷基多糖苷(无色糊)。
采用实施例1所述一般方法制备下述样品，只是将0.018当量的0.9/1硫酸/氢氧化钠双组分硫酸盐催化剂与丁醇一起加入及0.018当量的0.9/1硫酸/氢氧化钠双组分硫酸盐催化剂与十二烷醇一起加入。按照在方法及原料部分中所述的通用步骤，现场制备双组分硫酸/氢氧化钠催化剂。在通过真空蒸馏而除去所有过量的醇后，将部分产物加热以获得粘稠的熔体。在剧烈搅拌下向该熔体中加入丙酮，得到一种白色粉末。通过过滤除去该粉末，干燥，得到白色的自由流动粉末，其代表了35％的原始样品。通过真空蒸馏除去丙酮，得到一种无色糊。表IV给出了样品的分析结果。
表IV 样品 DP α/β C# α颜色ST(达因/cm) 粗产物 1.5 3.4 9用乙醚洗涤后 1.9 2.4 8 丙酮不溶物 3.4 4.5 8 87 25.6 丙酮可溶物 1.0 Na 9 439 30.3
“DP”-每一烷基的葡萄糖单元数；“ST”-表面张力；“C#”-烷基醇的链长度。实施例7
本实施例说明本发明方法的典型一步反应实施方案，还说明了分步加入葡萄糖。
向备有机械搅拌器、蒸馏柱和加料漏斗的5L三颈圆底烧瓶中加入50g的无水葡萄糖、3g(25mmol)的NaHSO4和3.11L的1-十二烷醇。将反应混合物加热至所需反应温度115℃。当反应温度达到100℃时，再加入150g葡萄糖，将压力减至170mmHg，同时使空气吹过反应混合物的表面。在达到所需反应温度100分钟后，再加入150g的无水葡萄糖，在达到反应温度5小时后，再加入150g的无水葡萄糖。在达到反应温度9小时后，反应混合物为一种浅黄色、发浑的溶液，未看见葡萄糖颗粒。将反应混合物过滤，得到淡黄色的澄清溶液。
本实施例说明该双组分硫酸盐催化剂用于直接制备高烷基多糖苷类是有效的，并且说明该阶段加入了无水葡萄糖。实施例8
按照实施例7的通用步骤，采用0.009当量的NaHSO4作为催化剂，制备十二烷基多糖苷。将包含过量十二烷醇的部分粗反应混合物在0.6mmHg和三种不同温度(pH＝4.5)下通过Pope扫壁蒸发器，所述蒸发器具有2英寸(5.08cm)直径的柱和8英寸(20.32cm)加热区。部分粗反应混合物的pH值被调节至8，这一部分也被通过扫壁蒸发器。在除去所有醇后，获得玻璃状固体。结果示于表V。
表V温 度(℃) 在第一次通 过中ROH的除 去率％ 为除去 100％ROH所需 通过的次数 α/β C# DP ST(达因/cm， 0.5％烷基多 糖苷)颜色 115 52 3 1.47 11.9 1.47 27.2浅黄色 135 94 2 1.85 11.6 1.55 29.3浅黄色 155 100 1 1.54 12.5 1.32 28.1浅黄色 155 (pH＝8) 100 1 1.92 12.3 1.25 28.5深棕色
本实施例说明，反应产物可在较宽的温度范围内采用扫壁蒸发器或降膜蒸发器等蒸馏设备进行蒸馏，无需调节反应混合物的pH值到大于7。pH值被调节至8的实施例说明，在进行蒸馏之前将pH值调至碱性存在明显的缺点。在现有技术中，催化剂的本性使得必须将pH值调至大于8，而本发明的双组分硫酸盐催化剂不需要在蒸馏前进行中和过程，因此，在实施本发明时也不需要用过氧化物或其它试剂进行漂白。实施例9
将采用0.009当量的NaHSO4作为催化剂按照实施例7的通用步骤制备并在155℃下通过扫壁蒸发器的30g十二烷基多糖苷在200mL丙酮存在下进行研磨。通过过滤离析出丙酮不溶性级分(占粗产物的61％)，为一种微细的自由流动的白色粉末。丙酮可溶性部分(占粗产物的39％)被浓缩后获得一种黄色糊。
表VI样品DPα/βC#1％水溶液的颜色粗产物1.321.5412.5发浑，无色溶液丙酮不溶物1.791.6712.6透明澄清溶液丙酮可溶物0.861.6012.2黄色发浑溶液
本实施例说明，在蒸馏后获得的烷基多糖苷可通过在非溶剂如丙酮存在下研磨蜡状固体进一步纯化，获得可以粉末形式处理和用在制剂中的烷基多糖苷。