8-甲氧基-喹诺酮羧酸类的制备方法 相关申请
本申请为1998年11月12日提交的发明名称为“8-甲氧基-喹诺酮羧酸类的制备方法”的PCT申请EP98/07237的分案申请，该申请进入中国的申请日为2000年5月23日、申请号为98811444.5。
【技术领域】
本发明涉及化合物制备领域，具体而言，本发明涉及8-甲氧基-喹诺酮羧酸类化合物的制备方法。
背景技术
8-甲氧基-喹诺酮羧酸类化合物是对格兰氏阴性和格兰氏阳性细菌具有良好抗菌作用的抗生素。这些抗生素例如1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹喹羧酸(INN：gatifloxacin，EP-A-230295)和1-环丙基-7-([S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹诺酮羧酸盐酸盐一水合物(Bay 12-8039，EP-A-350733)都是在8-位具有甲氧基。
这些高效抗菌的喹诺酮羧酸通常是在喹诺酮羧酸的7-位上具有杂单环或杂双环胺基团。这些环胺基团一般可通过相应的7-卤代-喹诺酮羧酸与相应的胺进行亲核取代来制备。从原理上说，8-烷氧基基团可在引入7-位的环胺基团之前或之后引入。EP-A-350733描述了上述Bay 12-8039的外消旋甜菜碱的制备，该制备是由EP-A-241 206(制备6)所述制备的相应8-甲氧基化合物为原料，通过与相应的外消旋胺进行亲核取代反应完成的。类似地，EP-A-550 903(实施例19)描述了Bay 12-8039的对映体纯的甜菜碱可由8-甲氧基化合物与对映体纯的胺进行亲核取代反应制备。但是，所述的合成方法需要复杂的分离和用柱色谱方法纯化，这对工业规模的生产是不实用的。在EP-A-591 808(实施例Z19)中也使用了后一种方法。
在7-胺-取代的喹诺酮羧酸上引入8-烷氧基地另一种方法是在相应的7，8-二卤代原料的7-位上引入环胺基之后进行8-烷氧基取代。
EP-A-106 489描述了在7-位引入杂环取代基之后引入8-甲氧基取代基的方法，该方法包括在甲醇中和在叔丁醇钾存在下，通过与相应的8-氟化合物的反应完成。但是，在此文献所述与7-[2-[(甲氨基)-甲基]-4-噻唑]化合物的反应在回流状态下需要24小时，不适合于工业化生产。另外，可以看出，某些喹诺酮羧酸化合物如上述的Bay 12-8039不能通过此方法制备，因为在回流24小时的转化条件下不发生反应。
类似地，EP-A-230 295描述了以8-卤代-7-单环胺衍生物为原料，在甲醇中和在碱金属醇盐存在下进行8-甲氧基取代的方法。但是，在此文献实施例所述在甲醇钠存在下进行的反应中，需要大约140-150℃的高温，和需要很长的反应时间，并且反应需要在封闭的容器中和在压力下进行。因此，通常不采用此方法生产8-甲氧基-喹诺酮羧酸。应用此反应制备上述Bay 12-8039时，如果使用甲醇为溶剂，反应70小时后仍然得不到最终产物。
如果相应的8-氟化合物与甲醇钠的反应在四氢呋喃中进行，需要很长的反应时间(大于24小时)和甲醇钠大大过量才能完成转化。
与此类似，在EP-A-235 762中8-烷氧基衍生物是通过8-卤代-7-单环胺衍生物与碱金属醇盐的反应制备的。另外，8-甲氧基喹诺酮羧酸的制备是通过在溶剂如DMI(WO93/22308，Chugai)中使碱金属醇盐反应，在DMF或DMSO中与甲醇钠反应(EP-A-342 675，Chugai)，与苯甲醇/氢化钠反应(Research Disclosure，No.291097，1988)，在DMF中于80℃与甲醇钠反应9小时(JP 03007283 Yoshitomi)，与甲醇和碱反应(WO 90/06305，Dainippon)，与NaH/三氟乙醇在DMF中反应(WO 92/09579)，与甲醇钠在甲醇中反应(JP 62252772)，于80℃与甲醇钠/DMI反应(JP05117238，Chugai)，以及在甲醇中与甲醇钠反应(J.Med.Chem.，30，2163-2169)。
如果使用过量的碱金属醇盐，在极性非质子惰性溶剂如DMF中进行的8-卤代化合物与碱金属醇盐的反应确实会完全转化。但是，把8-烷氧基喹诺酮羧酸的盐从溶剂中分离出来是复杂的，并且实际上不可能实现工业化规模的生产。
【发明内容】
因此，本发明的目的是寻求一种制备喹诺酮羧酸的8-甲氧基衍生物的方法，该方法要具有反应时间短，在大气压下操作，完全转化和反应混合物容易精制的优点。
意想不到的是，通过使相应的8-卤代喹诺酮羧酸衍生物与(C1-C3)烷醇或苯甲醇和叔丁醇钠或叔丁醇钾或叔戊醇钠或叔戊醇钾在具有4-6个碳原子的脂族或环脂族醚的溶剂中反应可以得到8-甲氧基-喹诺酮羧酸，这一方法能够满足上述要求。
相应的，本发明提供了制备下式化合物的方法：其中
R’和R”与其相连接的氮原子一起形成单或双杂环，在所述环上还可以进一步的具有氮、氧或硫杂原子，并可被选择取代，
其中
R1表示C1-C3烷基，FCH2-CH2-，环丙基，或表示各自可任选被卤素一至三取代的苯基或环丙基，
R2表示C1-C3烷基或苄基，
R3表示H，卤素，NH2，CH3，
其特征在于在(C1-C3)链烷醇或苯甲醇存在下，以具有4-6个碳原子的脂族或环脂族醚为溶剂，使下述通式的8-卤代-3-喹诺酮羧酸衍生物：
其中Hal表示氟或氯，以及
R1，R2，R3和
各自如上文定义，
与下式化合物反应：或
其中M表示钠或钾，
基团形成单或双杂环，在所述环上还可以进一步的具有氮、氧或硫杂原子，并可被选择取代，环的组成R’和R”可以表示相同或不同环组分。在喹诺酮羧酸抗生素领域，喹诺酮羧酸骨架7-位上的这些单或双环胺基团基本上是已知的。其实例可包括下述专利公开文件：EP-A-523512、EP-A-230 295、EP-A-705 828、EP-A-589 318、EP-A-357 047、EP-A-588 166、GB-A-2 289 674、WO92/09579、JP03-007 283、EP-A-241 206、EP-A-342 675、WO93/22 308和EP-A-350 733。
在已知的胺基团中，优选表示：或
特别优选的表示：或其中
T表示-O-或-CH2-，和
R4表示氢、C1-C3烷基、C2-C5氧代烷基、-CH2-CO-C6H5、-CH2CH2CO2R5、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基、-CH＝CH-CO2R5或-CH2-CH2-CN，
其中
R5表示氢或C1-C3烷基，以及
式(a)包括立体异构体(b)-(e)的任何混合物。
下式所述的相应胺在EP-A-550 903中已有描述，它们与相应的6，7，8-三卤代喹诺酮羧酸的反应可得到的本发明的方法所需要的原料。
具有4至6个碳原子的脂族或环脂族醚优选选自二甲氧基乙烷、二噁烷和四氢呋喃。
使用四氢呋喃可达到特别高的产率和短的反应时间。
在本发明的方法中，Hal优选表示氟。
(C1-C3)链烷醇优选是甲醇，也就是说，本发明的方法优选用于制备8-甲氧基化合物。
M优选是钾，即反应优选用叔丁醇钾或叔戊醇钾进行，特别优选使用叔丁醇钾。
以1当量下式化合物为基础：
优选使用1-3当量，特别优选1.1-1.3的(C1-C3)链烷醇或苯甲醇，和使用2-3当量，优选2.1-2.3当量的下式化合物：或
反应优选在20℃至溶剂的沸腾温度，和在大气压下进行。
本发明的方法特别适合用于制备下式化合物：其中
R2表示C1-C3烷基或苄基。
在本发明中，于具有4至6个碳原子的脂族或环脂族醚溶剂之中，在C1-C3醇或苯甲醇存在下，优选使下式化合物：
与下式化合物反应：或
其中M表示钠或钾。
该方法优选在二甲氧基乙烷、二噁烷、四氢呋喃或它们的混合物中进行。
特别优选的是该方法在四氢呋喃溶剂中进行。
(C1-C3)链烷醇优选是甲醇，即制备8-甲氧基化合物(Bay 12-8039)。
M优选是钾。
以1当量下式化合物为基础：
优选使用1-3当量，特别优选1.1-1.3的(C1-C3)链烷醇或苯甲醇，和2-3当量，优选2.1-2.3当量的下式化合物：或
反应优选在20℃至溶剂的沸腾温度，和在大气压下进行。
本发明的方法特别适用于制备下式化合物：
Bay 12-8039(甜菜碱形式)
本发明以四氢呋喃为溶剂，使下式化合物：
与甲醇和叔丁醇钾(优选)反应。
以1当量下式化合物为基础：
优选使用1-3当量，特别优选1.1-1.3的甲醇，和使用2-3当量，优选2.1-2.3当量的叔丁醇钾，反应优选在20℃至溶剂的沸腾温度，和在大气压下进行。
事实上，本发明方法的特别有利之处是制备上述化合物的药用盐，例如盐酸盐，所述制备可采用特别简单的方法，使得到的反应混合物与稀盐酸混合，或者把反应混合物加入稀盐酸，过滤分离得到的盐，优选盐酸盐。这种盐酸盐的直接制备法优选用于制备下式化合物：(Bay 12-8039，盐酸盐)
进一步地，本发明的另一方面是上述化合物(Bay 12-8039，盐酸盐)可出人意料的用重结晶的方法由水或水/(C1-C3)链烷醇混合物中以高纯度分离出来。对许多药物应用而言，以此方法得到的化合物的纯度是足够的。优选用水或水/乙醇混合物进行重结晶。
意想不到的是，由上述关于盐酸盐的描述还可用简单的方法以工业规模由上述盐酸盐得到特别稳定的下式一水合物：
该化合物具有特殊的结晶结构，例如DE-A-1 95 46 249(相应于EP-A-789 390)所述，在40至60℃和80至120毫巴干燥得到的产物。此干燥优选在大约50℃和在大约100毫巴下进行。
上述定义中，(C1-C3)烷基或烷基通常表示例如甲基、乙基、丙基、异丙基基团。
在相应的脂族基团中特别优选的(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷基基团表示甲基。
【具体实施方式】
实施例1
用叔丁醇钾制备1-环丙基-7-([S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹诺酮羧酸盐酸盐
用量：
50.0g(0.129mol) -环丙基-7-([S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]
壬-8-基)-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧
代-3-喹诺酮羧酸(Bay z 7906)(按EP-A-550
903实施例1制备)
270.0ml THF
6.2ml(0.155mol) 甲醇
159.1g(0.284mol) 叔丁醇钾溶液(浓度20％的THF溶液)
128ml 水
38ml 浓盐酸
30ml 水
60ml 乙醇
110ml 乙醇
330ml 水
3×15ml 乙醇
方法：
在氮气中，将50.0g Bay z 7906于270ml THF和6.2ml甲醇中的溶液加入配备由搅拌器和温度计的1000ml三颈园底烧瓶，加热混合物，在大约60℃时用差不多5分钟时间向其中加入80ml叔丁醇钾溶液(浓度20％的THF溶液)，相当于1当量。得到黄色的悬浮液，慢慢地变得更粘稠，最后成为白色，回流搅拌该混合物15分钟，悬浮液没有变化。在回流状态下，用5分钟时间向其中加入其余的叔丁醇钾溶液。回流搅拌该混合物2.5小时，最后冷却至室温。
为了沉淀出盐酸盐，把128ml水和38ml浓盐酸加入配备有搅拌器、转速计数器和恒温槽的双夹套烧瓶中。冷却下，在500rpm时，于大约20至22℃，于2小时内滴加上文得到的反应溶液，加入大约50ml后加入大约12.5mg Bay 12-8039作晶种。加完后，混合物于8℃搅拌大约30分钟形成溶液。过滤混合物，滤饼先用30ml水，再用60ml乙醇洗涤，很容易过滤出沉淀的最终产物，在50℃减压干燥。
得到47.1g产物。
纯化和一水合物的形成
为了进行纯化，把46.6g沉淀出的产物在回流下溶于110ml乙醇/330ml水，在2小时内使混合物冷却至20至22℃，大约50℃下，在混合物中加入12.5mg Bay 12-8039晶种。晶种的结晶不溶解。混合物在20℃至22℃再搅拌1小时，过滤，滤饼用3×15ml乙醇洗涤，在50℃左右和100毫巴的压力下干燥，得到上述定义的Bay12-8039一水合物形式。
得到31.9g黄色结晶，其纯度完全适合作为药物应用。
实施例2
用叔戊醇钾制备1-环丙基-7-([S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹诺酮羧酸盐酸盐
用量：
10.0g(25.7mmol) Bay z 7906，Pt.501781
54ml THF
1.24ml(30.8mmol) 甲醇
35.6g(56.5mmol) 叔戊醇钾溶液(浓度20％的THF溶液)
26.6ml 水
7.6ml 浓盐酸
6.0ml 水
12.0ml 乙醇
方法：
将10g Bay z 7906加入54ml THF和1.24ml甲醇中，加热混合物，从60℃起用差不多5分钟时间向其中加入17ml叔戊醇钾溶液(浓度20％的THF溶液)，相当于1当量。回流搅拌该混合物30分钟。在回流状态下，用5分钟时间向其中加入其余的叔戊醇钾溶液。回流搅拌该混合物2.5小时，随后冷却至室温。为了沉淀出盐酸盐，加入26.6ml水和7.6ml浓盐酸，冷却和在500rpm时，于大约20至22℃，滴加上文得到的反应溶液，加入大约9ml后加入大约Bay12-8039作晶种进行引晶。加完后，混合物于8℃搅拌大约30分钟。形成悬浮液。过滤悬浮液，滤饼先用6ml水，再用12ml乙醇洗涤，在50℃减压干燥，得到8.6g产物。
用实施例1的方法纯化，并转化成一水合物的形式
比较实施例
在THF中Bay z 7906与甲醇钠的反应
用量：
50.0g(0.129mol) Bay z 7906
1040ml THF
116.lg(0.645mol) 甲醇钠溶液(浓度30％的甲醇溶液)
49ml 浓盐酸
77ml THF
38ml 水
385ml 水
2×38ml 水
297ml 甲醇
2×10ml 甲醇
68ml 乙醇
34ml 水
2×10ml 乙醇
方法：
在氮气中，将50.0g Bay z 7906于1040ml THF和116.1g甲醇钠(浓度30％的甲醇溶液)中的溶液加入配备由搅拌器和温度计的2000ml三颈园底烧瓶，搅拌，混合物加热回流，反应进程用HPLC检测。
Bay z 7906(原料)的含量：
6小时后RF＝56.5％；
30小时后RF＝11.7％；
70小时后RF＝1.4％。
回流搅拌70小时后，把混合物冷却至10至15℃，用浓盐酸把pH值调节至6.8至7.0(消耗48ml浓盐酸)。用抽滤的方法过滤出沉淀，先用77ml THF，再用38ml水洗涤。
把潮湿的固体(108.2g)悬浮于385ml水，于20至25℃搅拌30分钟，用抽滤的方法过滤出沉淀，用38ml水洗涤二次(过滤性能不好)。
在50℃减压干燥固体(40.4g)，回流溶解于297ml甲醇。
冷却至10℃左右时，用抽滤的方法过滤出沉淀的结晶，用甲醇洗涤二次，每次10ml。
在50℃减压干燥固体(21.1g)，回流溶解于68ml乙醇和34ml水，冷却至20至25℃后，搅拌混合物1小时，用抽滤的方法过滤出沉淀的结晶，用乙醇洗涤二次，每次10ml.在50℃减压干燥得到16.2g橘黄色结晶，
将本发明实施例与比较实施例进行比较后表明，在THF中与甲醇钠进行反应时即使反应70小时其产率还是比较低。
因此，本发明的方法，特别是在进行工业化规模生产时在产率、反应时间和易于精制方面都有显著的优点。