发明领域
本发明涉及苯炔，它们的合成及其在例如治疗组胺受体介导的 疾病和病症中的应用。
发明背景
组胺{2-(咪唑-4-基)乙胺}是神经传递物质。组胺通过许多不同的 G蛋白偶联受体发挥生理效应。它在即发型超敏反应中起作用，并 在抗原IgE抗体相互作用之后从肥大细胞释放。释放的组胺作用于脉 管系统和平滑肌系统，产生过敏反应症状。这些作用发生于H1受体 (Ash，A.S.F.和Schild，H.O.，Br.J.Pharmac.Chemother.1966，27：427- 439)并被标准抗组胺药(例如苯海拉明)阻断。组胺也是通过作用于壁 细胞调节胃酸分泌的重要调节剂。组胺的这些效应通过H2受体介导 (Black，J.W.等，Nature 1972，236：385-390)并被H2受体拮抗剂(例如 西咪替丁)阻断。第三种组胺受体H3，即最早被称为控制组胺合成和 释放的中枢神经系统(CNS)中突触前自身受体(Arrang，J.-M.等，Nature 1983，302：832-837)。最近出现的证据显示：H3受体也作为位于5-羟 色胺能、去甲肾上腺素能、多巴胺能、胆碱能和GABA能(含γ-氨基 丁酸)神经元的突触前多重受体。最近也在血管平滑肌等外周组织鉴 定出这些H3受体。因此，组胺H3激动剂、拮抗剂和反向激动剂有许 多潜在的治疗用途。(参见″The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs(组胺H3受体-新药靶)″，Leurs，R.和Timmerman，H.(编 辑)，Elsevier，1998；Morisset，S.等，Nature 2000，408：860-864)。 最近，Oda，T.等描述了第四种组胺受体H4，(J.Biol.Chem.2000， 275(47)：36781-36786)。
组胺H3激动剂在睡眠/觉醒障碍和唤醒/惊醒障碍中的潜在用途 是根据动物试验提出的(Lin，J.-S.等，Brain Res.1990，523：325-330； Monti，J.M.等，Eur.J.Pharmacol.1991，205：283-287)。其治疗偏头 痛的用途(McLeod，R.L.等，Soc.Neurosci.Abstr.1996，22：2010)是根 据其抑制神经原性炎症能力提出的。其它的应用可以是对心肌缺血 和高血压起保护作用，其中阻断去甲肾上腺素释放是有益的 (Imamura，M.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1994，271(3)：1259-1266)。 有人提议组胺H3激动剂可能对哮喘是有益的，因为其能够减少呼吸 道中非肾上腺素能-非胆碱能(NANC)神经传递，并可减少微血管渗漏 (Ichinose，M.和Barnes，P.J.，Eur.J.Pharmacol.1989，174：49-55)。
组胺H3拮抗剂和反向激动剂的一些适应症同样根据已知组胺H3拮抗剂(例如噻普酰胺)的动物药理学实验提出。这些包括痴呆、阿尔 茨海默病(Panula，P.等，Soc.Neurosci.Abstr.1995，21：1977)、癫痫 (Yokoyama，H.等，Eur.J.Pharmacol.1993，234：129-133)、发作性睡 病、进食障碍(Machidori，H.等，Brain Res.1992，590：180-186)、运 动病、眩晕、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、学习和记忆障碍 (Barnes，J.C.等，Soc.Neurosci.Abstr.1993，19：1813)和精神分裂症 (Schlicker，E.和Marr，I.，Naunyn-Schmiedebeg′s Arch.Pharmacol.1996， 353：290-294)。(也参见Stark，H.等，Drugs Future 1996，21(5)：507- 520；和Leurs，R.等，Prog.Drug Res.1995，45：107-165及其中引用 的参考文献)。据报道，组胺H3拮抗剂单用或与组胺H1拮抗剂联用 可用于治疗上呼吸道过敏反应(美国专利号5,217,986；5,352,707和 5,869,479)。最近，组胺H3拮抗剂(GT-2331)已得到鉴定并由Gliatech 公司(Gliatech Inc.新闻稿，1998年11月5日；Bioworld Today，1999 年3月2日)开发用于治疗CNS疾病。
值得注意的是，有关组胺H3配体的现有技术已经有了广泛深入 的综述(″THe Histamine H3 Recptor-A Target For New Drugs(组胺H3受体-新药靶)″，Leurs，R.和Timmerman，H.(编辑)，Elsevier，1998)。 在该参考文献中对组胺H3激动剂和拮抗剂的药物化学作了综述(分别 参见Krause，M.等和Phillips，J.G.和Ali，S.M.)。注意到了在咪唑部 分仅含有4位单取代的重要性，同时注意到额外取代对活性的有害 作用。具体地讲，据报道在咪唑环任何其余未取代位置上甲基化都 会显著降低活性。其它的出版物支持该假说：咪唑官能团对高亲和 性组胺H3受体配体是必不可少的(参见Ali，S.M.等，J.Med.Chem.1999， 42：903-909，和Stark，H.等，及其中引用的参考文献)。然而许多含 咪唑化合物是组胺甲基转移酶的底物，该酶是人类主要的组胺代谢 酶，其可导致半寿期缩短和生物利用度降低(参见Rouleau，A.等，J. Pharmacol.Exp.Ther.1997，281(3)：1085-1094)。此外，含咪唑药物通 过其与细胞色素P450单加氧酶系统的相互作用，可由于酶诱导或酶 抑制而导致不适宜的生物转化(参见Kapetanovic，I.M.和Kupferberg， H.J.，Drug Metab.Dispos.1984，12(5)：560-564；Sheets，J.J.和Mason， J.I.，Drug Metab.Dispos.1984，12(5)：603-606；Back，D.J.和TJia，J.F.， Br.J.Pharmacol.1985，85：121-126；Lavrijsen，K.等，Biochem. Pharmacol.1986，35(11)：1867-1878；Albengres，E.等，Drug Safety， 1998，18(2)：83-97)。早期组胺H3受体配体不良的血脑屏障穿透性也 可能与咪唑片段相关(Ganellin，C.R.等，Arch.Pharm.Pharm.Med. Chem.(Weinheim，Ger.)1998，331：395-404)。
最近，一些出版物描述了不含咪唑部分的组胺H3配体，例如： Ganellin，C.R.等；Walczynski，K.等，Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem. (Weinheim，Ger.)1999，332：389-398；Walczynski，K.等，Farmaco 1999， 54：684-694；Linney，I.D.等，J. Med. Chem.2000，43：2362-2370； Tozer，M.J.和Kalindjian，S.B.，Exp.Opin.Ther.Patents 2000，10： 1045-1055；美国专利5,352,707；PCT申请WO 99/42458；PCT申请 WO 02/076925；和欧洲专利申请0978512，2000年2月9日。
本发明化合物不含咪唑部分，也没有其固有的缺点，但根据人 组胺H3受体的受体结合测定，其仍然保留了对人组胺H3受体的功效 (参见Lovenberg，T.W.等，Mol.Pharmacol.1999，55：1101-1107)。用 人受体进行筛选对鉴定治疗人类疾病的新药尤其重要。常规结合试 验用以下物质来测定：大鼠突触小体(Garbarg，M.等，J.Pharmacol.Exp. Ther.1992，263(1)：304-310)、大鼠皮层膜(West，R.E.等，Mol. Pharmacol.1990，38：610-613)和豚鼠脑(Korte，A.等，Biochem.Biophys. Res.Commun.1990，168(3)：979-986)。先前只有有限的研究使用了人 体组织进行试验，但是这些研究却间接提到了存在于啮齿动物受体 和灵长类受体的显著药理学差异(West，R.E.等，Eur.J.Pharmacol. 1999，377：233-239)。
下面我们描述了一系列具有调节组胺受体(准确地讲是H3受体) 活性能力而没有咪唑基部分相关固有问题的的苯炔。
发明概述
本发明涉及药用活性苯炔及其制备方法和使用方法。本发明的 特征在于下式(I)化合物或其药物可接受的盐、酯或酰胺：
其中n为0-1的整数；
R1和R2独立选自C1-3烷基、烯丙基和C3-8环烷基，或者与它们 所连接的氮结合在一起，它们形成任选包括至多2个独立选自O、S和N的额外杂原子的非芳族4-7元杂环基；
R3、R4和R5之一为G，其余两个中的一个为氢，而另一个选自 氢、氟和氯；
G为L2Q；
L2为亚甲基；
Q为NR8R9，其中R8独立选自氢、C1-6烷基、C3-6烯基、6-9元 碳环基、3-12元杂环基(优选5-9或5-8元杂环基)、苯基、(5-9元杂 环基)C1-6亚烷基和(苯基)C1-6亚烷基；R9独立选自C1-6烷基、C3-6烯基、 6-9元碳环基、3-12元杂环基(优选5-9或5-8元杂环基)、苯基、(5-9 元杂环基)C1-6亚烷基和(苯基)C1-6亚烷基；
或
Q为饱和的3-13元N连接的杂环基，其中，除N连接氮之外， 3-13元杂环基还可任选含有1-3个独立选自O、S和N的额外杂原子；
其中式(I)中每个上述烷基、亚烷基、烯基、杂环基、环烷基、 碳环基和芳基可各自独立并任选被1-3个独立选自以下的取代基取 代：甲氧基、卤基、氨基、硝基、羟基和C1-3烷基；
其中Q的1-3个取代基可进一步独立选自(除了前面的段落之外) 叔丁氧基羰基、甲酰胺基、C1-6烷基、5-9元杂环基、N(C1-6烷基)(5-9 元杂环基)、NH(5-9元杂环基)、O(5-9元杂环基)、(5-9元杂环基)C1-3亚烷基、苯基、C1-2-羟基亚烷基、C2-6烷氧基、(C3-6环烷基)-O-、苯 基、(苯基)C1-3亚烷基和(苯基)C1-3亚烷基-O-，其中Q的所述取代基 可任选具有1-3个独立选自以下的取代基：三氟甲基、卤基、硝基、 氰基和羟基。
本发明的特征也在于式(I)化合物及其药物可接受的盐、酯或酰 胺的制备方法，所述方法包括至少一个下述步骤：使下式(VI)化合物 与下式(V)化合物反应：
和
与有机碱R1R2NH在式(VIII)化合物的X1上进行亲核取代，其 中在与炔的偶联反应中，X2为合适的离去基团，而在与胺的亲核取 代反应中，X1为合适的离去基团。
本发明的特征也在于式(I)化合物及其药物可接受的盐、酯或酰 胺的制备方法，其中更具体地讲，R3和R5之一为G，其余一个和R4之一为H，而另一个选自氢、氟和氯，所述方法包括：使至少一个 下式(XXIIIw)化合物和下式(XXIIIow)化合物与式(V)化合物反应：
其中W为C(O)H(是指 )或G，X2在与炔的偶联反应中 为合适的离去基团。
本发明的特征也在于式(I)化合物及其药物可接受的盐、酯或酰 胺的制备方法，其中更具体地讲，R4为G，其余的R3和R5之一为氢， 而另一个选自氢、氟和氯，G为相对于炔链取代基的间位取代基， 所述方法包括：使下式(XXIIImw)化合物与式(V)化合物反应：
其中W为C(O)H或G，X2为与炔的偶联反应中的合适离去基 团。
本发明的特征也在于式(I)化合物及其药物可接受的盐、酯或酰 胺的制备方法，所述方法包括：在卤化三烷基鏻和碱存在下，使下 式(VII)化合物与有机碱R1R2NH反应：
本发明的特征也在于包含本发明化合物和药物可接受的载体的 药物组合物及其制备或配制方法。本发明的组合物还可以包括不止 一种本发明的化合物，或联合疗法(复合制剂或不同方法配制的活性 剂的组合)。
本发明也提供治疗某些病症和疾病的方法，每种方法包括给予 需要这种治疗的患者治疗有效量(或联合有效量)的本发明化合物或组 合物。所公开的化合物可用于治疗或预防有这种需要的患者的神经 科疾病以及其它组胺H3受体介导的疾病的方法，所述神经科疾病包 括睡眠/觉醒障碍和唤醒/惊醒障碍(例如失眠症和时差综合症)、注意 力不集中的过度反应症(ADHD)、学习和记忆障碍、认知功能障碍、 偏头痛、神经原性炎症、痴呆、轻度认知减退(前驱痴呆)、阿尔茨海 默病、癫痫、发作性睡病、进食障碍、肥胖症、运动病、眩晕、精 神分裂症、物质滥用、双相障碍、躁狂症和抑郁症；所述组胺H3受 体介导的疾病例如上呼吸道过敏反应、哮喘、瘙痒、鼻充血和过敏 性鼻炎。例如，本发明的特征在于预防、抑制下述疾病的发展或者 对下述疾病进行治疗：上呼吸道过敏反应、哮喘、瘙痒、鼻充血和 过敏性鼻炎的方法。
在又一实施方案中，所公开的化合物可用于联合疗法，所述方 法包括给予联合有效剂量的H3拮抗剂并且给予联合有效剂量的组胺 H1拮抗剂，例如氯雷他定(CLARITINTM)、地氯雷他定 (CLARINEXTM)、非索非那定(ALLEGRATM)和西替利嗪(ZYRTECTM)， 用于治疗过敏性鼻炎、鼻充血和过敏性充血。
在又一实施方案中，所公开的化合物可用于联合疗法，所述方 法包括给予联合有效剂量的H3拮抗剂并且给予联合有效剂量神经递 质再摄取阻滞剂，例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)或非选择 性5-羟色胺、多巴胺或去甲肾上腺素再摄取抑制剂，包括氟西汀 (PROZACTM)、舍曲林(ZOLOFTTM)、帕罗西汀(PAXILTM)和阿米替林， 用于治疗抑郁症、心境障碍或精神分裂症。
根据下文发明详述和实施例及所附权利要求书，本发明额外的 特征和优点将会变得显而易见。
发明详述
本发明提供适用于治疗受组胺受体调节的疾病和病症的苯炔化 合物。
A.术语
下面定义一些术语，整个说明书中，使用所述用法。
本文所用的“卤素”是指氯、溴、氟和碘的一价基团。
本文所用的无论是单独使用还是作为取代基的组成部分使用的 术语“烷基”都包括直链和支链碳链。例如，烷基包括甲基、乙基、 丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除非另 有说明，当用于烷基时，“低级”含义为由1-4个碳原子组成的碳链。 “亚烷基”指二价烃基，例如亚甲基(CH2)、亚乙基(-CH2-CH2-)或亚 丙基(-(CH2CH2CH2-)等。
除非另有说明，本文所用的“烯基”是指其至少两个氢原子被π 键取代形成碳-碳双键的直链或支链烃基，例如丙烯基、丁烯基、戊 烯基等。当烯基为R8或R9时，开放基(分子其余部分的连接点)是在 sp3碳上，以烯丙基为例，一个或多个双键因此对开放基至少是α(如 果不是β、γ等的话)位。
除非另有说明，本文所用的“烷氧基”是指上述直链或支链烷 基的氧醚基。例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁 氧基、正己氧基等。
除非另有说明，本文所用的“环烷基”是指3-8元饱和单环碳 环结构。合适的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚 基和环辛基。
除非另有说明，本文所用的“环烯基”是指3-8元部分不饱和 单环碳环结构，其中环结构至少含有一个双键。合适的实例包括环 己烯基、环戊烯基、环庚烯基、环辛烯基、环己-1，3-二烯基等。
除非另有说明，本文所用的“芳基”是指碳环芳基，例如苯基、 萘基等。二价基包括亚苯基(-C6H4-)，其中优选亚苯-1，4-二基，但也 可以是亚苯-1，3-二基。
除非另有说明，本文所用的“芳烷基”是指任何被苯基、萘基 等芳基取代的烷基。芳烷基的实例包括苄基、苯乙基和苯丙基。
除非另有说明，本文所用的“碳环基”是指任何一个或多个骨 架环中由3-13个碳原子、优选6-9个碳原子组成的环基，即使所述 碳环是稠合或螺合双环或三环基。碳环可以是饱和、不饱和、部分 不饱和或芳香的。实例包括环烷基、环烯基、环炔基；具体实例包 括苯基、苄基、茚满基和联苯基。碳环可以具有不是碳或氢的取代 基，例如本文其它部分给出的羟基、卤素、卤代甲基等。
除非另有说明，本文所用的术语“杂环”和“杂环基”是指任 何至少含有一个选自以下的杂原子部分的3、4、5、6、7或8元单 环，8或9或10或11元双环，12或13或14元三环结构：N、O、 SO、SO2、(C＝O)和S，优选N、O或S，每个环中任选含有1-4个额 外杂原子。在一些实施方案中，所述杂环基含有1-3或1-2个额外杂 原子。除非另外说明，杂环基可以是饱和的、部分不饱和的、芳香 的或部分芳香的。杂环基可以与任何杂原子或碳原子连接，形成稳 定结构。
示例性的单环杂环基可以包括吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡 唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、 噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、 噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、 噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代 吡咯烷基、2-氧杂吖庚因基、吖庚因基、六氢吖庚因基、4-哌啶基、 吡啶基、N-氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、 四氢噻喃基、四氢噻喃基砜、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚 砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧杂环戊烷基和四氢-1，1-二氧代噻吩基、 二氧杂环己烷基、异噻唑烷基、硫杂环丁烷基、硫杂环丙烷基、三 嗪基、三唑基、四唑基、氮杂环丁烷基等。
例如，如果Q为饱和3-13元N-连接的杂环基，则Q必须含有 至少一个氮并且碳原子是sp3杂化。
一般而言，示例性双环杂环基包括苯并噻唑基、苯并噁唑基、 苯并噁嗪基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、 四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯 并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯 并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并{2，3-c}吡啶基、呋喃并{3，1-b} 吡啶基或呋喃并{2，3-b}吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(例如 3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、四氢喹啉基(例如1，2，3，4-四氢喹啉基)、 四氢异喹啉基(例如1，2，3，4-四氢异喹啉基)、苯并异噻唑基、苯并异 噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯 并吡唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、 二氢苯并噻喃基砜、二氢苯并吡喃基、二氢吲哚基、异吲哚基、四 氢吲唑基(例如4，5，6，7-四氢吲唑基)、异色满基、异二氢吲哚基、萘 啶基、酞嗪基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氢 喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基、 等。
示例性三环杂环基包括吖啶基、吩噁嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、 咔唑基、咱啶基、菲咯啉基、咔啉基、萘并噻吩基、噻蒽基等。
优选的杂环基包括吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嘧啶 基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吖啶基、吖庚 因基、六氢吖庚因基、氮杂环丁烷基、吲哚基、异吲哚基、噻唑基、 噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，3，4-三氢异喹 啉基、4，5，6，7-四氢吲唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、 苯并咪唑基、四唑基、二唑基、 和
除非另有说明，本文所用的术语“杂环基-烷基”或“杂环基-亚 烷基”是指任何被杂环基取代的烷基，其中所述杂环基-烷基通过烷 基部分与分子的中心部分键合。杂环基-烷基的合适实例包括但不限 于哌啶基甲基、吡咯烷基甲基、哌啶基乙基、哌嗪基甲基、吡咯基 丁基、哌啶基异丁基、吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。
如果具体基团是“取代的”(例如烷基、亚烷基、环烷基、芳基、 杂环基、杂芳基)，则该基团可以有一个或多个独立选自取代基目录 的取代基，优选1-5个取代基，更优选1-3个取代基，最优选1-2个 取代基。
规定分子中特定位置上的任何取代基或可变基团的定义独立于 其在该分子中其它位置的定义。可以理解，本发明化合物上的取代 基和取代方式可由本领域普通技术人员进行选择，以提供化学上稳 定且可用本领域已知的技术以及本文给出的那些方法容易合成的那 些化合物。
按照本公开文本中所用的标准命名规则，首先描述指定侧链的 末端部分，然后描述朝向连接点的相邻官能团。因此，例如“苯基(烷 基)酰胺基(烷基)”取代基是指下式的基团：
本文所用的术语“患者”是指为治疗、观察或实验对象的动物， 优选是哺乳动物，最优选是人。
本文所用的术语“治疗有效量”是指由研究人员、兽医、医学 博士或其它临床医师所确定的每种活性化合物或药物单用或联用时 在组织系统、动物或人中引发生物学反应或药物反应(包括预防、抑 制发病或减轻所治疗疾病的症状)的量。
本文所用的术语“组合物”是指包括含规定剂量的规定成分的 制品以及规定剂量的规定成分的直接或间接地组合产生的任何制 品。
在本说明书中，特别是在方案和实施例中所用的缩写，见下表： DBAD ＝ 偶氮二羧酸二叔丁酯 DCE ＝ 1，2-二氯乙烷 DCM ＝ 二氯甲烷 DEAD ＝ 偶氮二羧酸二乙酯 DIPEA 二异丙基乙胺 DMAC或DMA ＝ N，M二甲基乙酰胺 DMAP ＝ 4-N，N-二甲氨基-吡啶 DME ＝ 1，2-二甲氧基乙烷 DMF ＝ 二甲基甲酰胺 DMSO ＝ 二甲基亚砜 TEA ＝ 三乙胺 TFA ＝ 三氟乙酸 THF ＝ 四氢呋喃
下一节更详细描述本发明提供的化合物。
B.化合物
本发明的特征在于以上概述部分和权利要求中描述的式(I)化合 物。优选的化合物包括以下化合物或其药物可接受的盐、酯或酰胺， 其中：
(a)NR1R2结合在一起形成哌啶基、甲基哌啶基、二甲基氨基、 吡咯烷基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、乙基丙基氨基或二丙基氨 基；
(b)NR1R2结合在一起形成哌啶基、吡咯烷基或二乙氨基；
(c)NR1R2结合在一起形成哌啶基或吡咯烷基；
(d)R4和R5之一为G；
(e)R4为G；
(f)R5为G；
(g)n为1；
(h)Q为饱和N连接的含氮杂环基；
(i)Q选自取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、吡 咯啉基、吡咯烷基、硫代吗啉基和吗啉基；
(j)取代Q选自N-(C1-6烷基)哌嗪基、N-苯基-哌嗪基、1，3，8-三 氮杂-螺[4.5]癸基和1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸基；
(k)Q为选自以下胺的一价基团：氮丙啶、1，4，7-三氧杂-10-氮杂- 环十二烷、噻唑烷、1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮、哌啶-3- 甲酸二乙酰胺、1，2，3，4，5，6-六氢-[2，3′]联吡啶、4-(3-三氟甲基-苯基)- 哌嗪、2-哌嗪-1-基-嘧啶、哌啶-4-甲酰胺、甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)- 胺、[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-胺、硫代吗啉基、烯丙基-环 戊基-胺、[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-甲基-胺、1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯 并咪唑-2-酮、2-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶、哌啶-4-基-吡啶-2-基-胺、苯 胺和吡啶-2-基胺；
(l)Q选自任选被1-3个独立选自以下的取代基取代的N-吗啉基 和N-哌啶基：羟基、甲酰胺基、C1-6烷基、5-9元或6-9元杂环基、 N(C1-6烷基)(5-9元或6-9元杂环基)、NH(5-9元或6-9元杂环基)、(5- 9元或6-9元杂环基)C1-3亚烷基、5-9元或6-9元杂环基-O-、C1-6烷 氧基、(C3-6环烷基)-O-、苯基、(苯基)C1-3亚烷基和(苯基)C1-3亚烷基- O-，其中上述杂环基、苯基和烷基各自可任选被1-3个独立选自以下 的取代基取代：卤基、硝基、氰基和C1-3烷基；
(m)Q被包括选自以下的5-9元或6-9元杂环基的取代基取代： 吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、(咪唑基)C1-6亚烷基、 噁唑基、噻唑基、2，3-二氢-吲哚基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、 (四唑基)C1-6亚烷基、四唑基、(三唑基)C1-6亚烷基、三唑基、(吡咯基)C1-6亚烷基和吡咯基；
(n)Q为取代或未取代的N-吗啉基；
(o)R8为氢；
(p)R9选自苯基或5-9元芳族杂环基，其中所述苯基或芳族杂环 基任选被1-3个选自以下的取代基取代：卤基、硝基、氰基和C1-3烷 基；
(q)R9选自取代或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻 吩基、咪唑基、(咪唑基)C1-6亚烷基、噁唑基、噻唑基、2，3-二氢-吲 哚基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、(四唑基)C1-6亚烷基、四唑 基、(三唑基)C1-6亚烷基、三唑基、(吡咯基)C1-6亚烷基和吡咯基；
(r)R9为取代或未取代的苯基；
(s)R9为取代或未取代的吡啶基；
(t)其中n为1；R1和R2独立选自C2烷基，或者与它们所连接 的氮结合在一起，它们形成任选包含一个独立选自O、S和N的额 外杂原子的非芳族5-6元杂环基；R3、R4和R5之一为G，其余两个 为氢；G为L2Q；L2为亚甲基；Q为NR8R9，其中R8独立选自氢、C1-2烷基、C3烯基、6-9元碳环基、3-12元杂环基(优选5-9或6-9元杂环 基)、苯基、(5-9元杂环基)C1-6亚烷基和(苯基)C1-6亚烷基；R9独立选 自C1-2烷基、C3烯基、5-9元碳环基、3-12元杂环基(例如5-9或6-9 元杂环基，在某些情况下优选6元杂环基)、苯基、(5-9元杂环基)C1-6亚烷基和(苯基)C1-6亚烷基；或者Q为饱和的3-13元N连接的杂环 基(优选5-9或6-9杂环基)，其中，除N连接氮之外，3-13元杂环基 还可任选含有1-3个独立选自O、S和N的额外杂原子；其中每个上 述烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、杂环基、环烷基和芳基可各自独 立并任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：甲氧基、卤基、氨基、 硝基、羟基和C1-3烷基；其中Q的取代基可进一步独立选自叔丁氧 基羰基、甲酰胺基、6-9元杂环基、NH(6元杂环基)、O(6元杂环基)、 苯基、C2-羟基亚烷基、羟基和苄基，而且其中Q的每个上述杂环基、 苯基和烷基取代基可任选被三氟甲基取代；
(u)(1)NR1R2结合在一起形成哌啶基、吡咯烷基或二乙氨基，和 (2)Q选自取代或未取代的哌啶基、哌嗪基、吡咯啉基、吡咯烷基、 硫代吗啉基和吗啉基；
(v)(1)NR1R2结合在一起形成哌啶基或吡咯烷基，(2)n为1，和 (3)Q选自吗啉基和哌啶基；
(w)Q为吗啉基或取代吗啉基；
(x)NR1R2结合在一起形成哌啶基、吡咯烷基或二乙氨基，n为1， 和
其中Q为NR8R9，R8为H，R9选自苯基或芳族5-9元杂环基， 其中所述苯基或杂环基任选被1-3个选自以下的取代基取代：卤基、 硝基、氰基和C1-3烷基；或
(y)或上述各组分的组合。
本发明化合物的实例包括：
1)1-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶；
2)1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶；
3)4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-吗啉；
4)4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-吗啉二盐酸盐；
5)1-[4-(4-吡咯烷-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶；
6)二乙基-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-胺；
7)4-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-硫代吗啉；
8)4-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-吗啉；
9)1-甲基-4-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌嗪；
10)1-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶；
11)4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-吗啉；
12)二乙基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-胺；
13)1-{4-[4-(4-苄基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-哌啶；
14)1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-4-醇；
15)2-{1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-2-基}-乙醇；
16)1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-十氢-喹啉；
17)1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-4-甲酰胺；
18)8-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸 烷；
19)1-甲基-4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌嗪；
20)环己基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-胺；
21)茚满-1-基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-胺；
22)1-苯基-4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌嗪；
23)1-苄基-4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌嗪；
24)4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
25)1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌嗪；
26)1-异丙基-4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌嗪；
27)1-苯基-8-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸 烷-4-酮；
28)1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-3-甲酸二乙胺；
29)1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-1，2，3，4，5，6-六氢-[2，3′]联吡 啶；
30)1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪；
31)2-{4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌嗪-1-基}-嘧啶；
32)1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-4-甲酰胺；
33)甲基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺；
34)[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄 基]-胺；
35)4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-硫代吗啉；
36)烯丙基-环戊基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-胺；
37)10-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-1，4，7-三氧杂-10-氮杂-环十二 烷；
38)1-[4-(3-噻唑烷-3-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶；
39)[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-甲基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]- 胺；
40)1-{1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并 咪唑-2-酮；
41)苯基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-胺；
42)1-[4-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶；
43)1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-氮杂环十三烷；
44)二甲基-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-胺；
45)二甲基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-胺；
46)苯基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-胺；
47)1-[4-(3-氮丙啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶；
48)2-{1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基-1哌啶-4-基氧基}-嘧啶；
49){1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-4-基}-吡啶-2-基-胺；
50)4-[4-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-吗啉；
51)4-[3-(4-硫代吗啉-4-基-丁-1-炔基)-苄基]-吗啉；
52)4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-硫代吗啉；
53)4-[4-(3-硫代吗啉-4-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-吗啉；
54)4-[3-(4-硫代吗啉-4-基-丁-1-炔基)-苄基]-硫代吗啉；
55)4-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-吗啉；
56)4-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-硫代吗啉；
57)1-甲基-4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌嗪；
58)1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-4-醇；
59)1-[3-(4-吗啉-4-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-4-醇；
60)1-[3-(4-硫代吗啉-4-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-4-醇；
61)1-{4-[3-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-哌啶；
62)4-{4-[3-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-吗啉；和
63)4-{4-[3-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-碱代吗啉。
额外的化合物包括：
1)1-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶；
2)1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶；
3)4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-吗啉；
4)4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-吗啉二盐酸盐；
5)1-[4-(4-吡咯烷-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶；
6)1-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶；
7)二乙基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-胺；
8)1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-4-醇；
9)2-{1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-2-基}-乙醇；
10)1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-十氢-喹啉；
11)1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-4-甲酰胺；
12)8-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸 烷；
13)1-甲基-4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌嗪；
14)环己基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-胺；
15)茚满-1-基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-胺；
16)1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌嗪；
17)1-异丙基-4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌嗪；
18)1-苯基-8-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸 烷-4-酮；
19)1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-4-甲酰胺；
20)4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-硫代吗啉；
21)烯丙基-环戊基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-胺；
22)10-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-1，4，7-三氧杂-10-氮杂-环十二 烷；
23)1-[4-(3-噻唑烷-3-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶；
24)[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-甲基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]- 胺；
25)1-{1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并 咪唑-2-酮；和
26)1-[4-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶。
更优选的化合物包括：4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-吗啉 和4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-吗啉；特别是前者。
额外的化合物实例包括：
1)1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶；
2)4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-吗啉；
3)4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-吗啉二盐酸盐；
4)1-苯基-8-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸 烷-4-酮；
5)1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-3-甲酸二乙胺；
6)1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-1，2，3，4，5，6-六氢-[2，3’]联吡 啶；
7)1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪；
8)2-{4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌嗪-1-基}-嘧啶；
9)1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-4-甲酰胺；
10)甲基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺；
11)[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄 基]-胺；
12)4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-硫代吗啉；
13)烯丙基-环戊基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-胺；
14)10-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-1，4，7-三氧杂-10-氮杂-环十二 烷；
15)1-[4-(3-噻唑烷-3-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶；
16)[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-甲基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]- 胺；
17)1-{1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并 咪唑-2-酮；
18)苯基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-胺；
19)1-[4-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶；和
20)1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-氮杂环十三烷。
更多的实例包括：
1)二甲基-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-胺；
2)二甲基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-胺；
3)苯基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-胺；
4)1-[4-(3-氮丙啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶；
5)2-{1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-4-基氧基}-嘧啶；
6){1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-4-基}-吡啶-2-基-胺；
7)4-[4-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-吗啉；
8)4-[3-(4-硫代吗啉-4-基-丁-1-炔基)-苄基]-吗啉；
9)4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-硫代吗啉；
10)4-[4-(3-硫代吗啉-4-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-吗啉；
11)4-[3-(4-硫代吗啉-4-基-丁-1-炔基)-苄基]-硫代吗啉；
12)4-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-吗啉；
13)4-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-硫代吗啉；
14)1-甲基-4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌嗪；
15)1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-4-醇；
16)1-[3-(4-吗啉-4-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-4-醇；
17)1-[3-(4-硫代吗啉-4-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-4-醇；
18)1-{4-[3-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-哌啶；
19)4-{4-[3-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-吗啉；和
20)4-{4-[3-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-硫代吗啉。
本发明也提供用作本发明化合物合成中间体的化合物。这类化 合物本身可以有或没有药用活性，并且包括方案和合成实施例中给 出的化合物。
本发明也考虑了可被正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计 算机化断层扫描(SPECT)检测的对研究H3-介导的疾病有用的同位素 标记的化合物。
在制备本发明化合物的任何工艺中，可能有必需和/或最好保护 所涉及任何分子上的敏感或活性基团。此外，本发明化合物可用保 护基进行修饰；这样的化合物、前体或前体药物也在本发明的范围 之内。这可通过使用常规保护基取得，例如以下文献中描述的方法： ″Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学的保护基)″，J.F.W. McOmie编辑，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts， ″Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成的保护基)″，第三版， John Wiley & Sons，1999。可以用本领域已知的方法，在方便的后续 阶段除去所述保护基。
羟基保护基
羟基保护基包括甲基醚、取代甲基醚、取代乙基醚、取代苄基 醚和甲硅烷基醚。
取代甲基醚
取代甲基醚的实例包括甲氧基甲基、甲硫基甲基、叔丁硫基甲 基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧 基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈创木酚甲基、叔丁氧基甲基、4- 戊烯基氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三 氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲 基、四氢吡喃基、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、 4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S，S- 二环氧基、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二噁烷-2- 基、四氢呋喃基、四氢噻吩基和2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7- 亚甲基苯并呋喃-2-基。
取代乙基醚
取代乙基醚的实例包括1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1- 甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙 基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、 叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基和苄基。
取代苄基醚
取代苄基醚的实例包括对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝 基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2，6-二氯苄基、对氰基苄基、对 苯基苄基、2-皮考基和4-皮考基、3-甲基-2-皮考基N-环氧基、二苯 基甲基、p，p′-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘 基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲 基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴苯甲酰甲基氧基)苯基二苯基甲 基、4，4′，4″-三(4，5-二氯邻苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(乙酰 丙酰基氧基苯基)甲基、4，4′，4″-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1- 基甲基)双(4′，4″-二甲氧基苯基)甲基、1，1-双(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲 基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二 硫杂环戊-2-基和苯并异噻唑基S，S-二环氧基。
甲硅烷基醚
甲硅烷基醚的实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三 异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、 二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅 烷基、三苄基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、 二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。
酯
除醚外，羟基可保护为酯。酯的实例包括甲酸酯、苯甲酰基甲 酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、 甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基 乙酸酯、p-P-苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、 4，4-(亚乙基二硫代)戊酸酯、新戊酸酯、金刚烷二甲酸酯、巴豆酸酯、 4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲 酸酯(酮酸酯)。
碳酸酯
碳酸酯的实例包括碳酸甲酯、碳酸9-芴基甲酯、碳酸乙酯、碳 酸2，2，2-三氯乙酯、碳酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯、碳酸2-(苯基磺酰 基)乙酯、碳酸2-(三苯基磷鎓基)乙酯、碳酸异丁酯、碳酸乙烯酯、 碳酸烯丙酯、碳酸对硝基苯酯、碳酸苄酯、碳酸对甲氧基苄酯、碳 酸3，4-二甲氧基苄酯、碳酸邻硝基苄酯、碳酸对硝基苄酯、硫代碳酸 S-苄酯、碳酸4-乙氧基-1-萘酯和二硫代碳酸甲酯。
辅助裂解剂
辅助裂解剂的实例包括2-碘代苯甲酸酯、4-叠氮丁酸酯、4-硝基 -4-甲基戊酸酯、邻(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫 基甲氧基)乙基碳酸酯、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯和2-(甲硫基甲氧基 甲基)苯甲酸酯。
其它的酯
其它酯的实例包括2，6-二氯-2-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4- (1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙 酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯 酸酯(惕各酸酯)、邻(甲氧基羰基)苯甲酸酯、p-P-苯甲酸酯、α-萘甲 酸酯、硝酸酯、N，N，N′，N′-四甲基二氨基磷酸烷基酯、N-苯基氨基甲 酸酯、硼酸酯、次磺酸二甲基硫瞵酯和次磺酸2，4二硝基苯酯。
磺酸酯
磺酸酯的实例包括硫酸酯、甲磺酸酯、苄磺酸酯和甲苯磺酸酯。 对1，2-二醇和1，3-二醇的保护
环状缩醛和缩酮
环状缩醛和缩酮的实例包括亚甲基、亚乙基、1-叔丁基亚乙基、 1-苯基亚乙基、(4-甲氧基苯基)亚乙基、2，2，2-三氯亚乙基、丙酮化合 物(亚异丙基)、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚苄基、对甲氧基 亚苄基、2，4-二甲氧基亚苄基、3，4-二甲氧基亚苄基和2-硝基亚苄基。
环状原酸酯
环状原酸酯的实例包括甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、二甲氧 基亚甲基、1-甲氧基亚乙基、1-乙氧基亚乙基、1，2-二甲氧基亚乙基、 α-甲氧基亚苄基、1-(N，N-二甲氨基)亚乙基衍生物、α-(N，N-二甲氨基) 亚苄基衍生物和2-氧杂亚环戊基。
甲硅烷基衍生物
甲硅烷基衍生物的实例包括二叔丁基亚甲硅烷基和1，3-(1，1，3，3- 四异丙基二亚硅氧烷基)衍生物。
氨基保护基
氨基保护基包括氨基甲酸酯、酰胺和特殊的-NH保护基。
氨基甲酸酯的实例包括氨基甲酸甲酯和氨基甲酸乙酯、取代的 氨基甲酸乙酯、辅助裂解氨基甲酸酯、光解裂解氨基甲酸酯、脲型 衍生物和其它的氨基甲酸酯。
氨基甲酸酯
氨基甲酸甲酯和氨基甲酸乙酯的实例包括氨基甲酸甲酯和氨基 甲酸乙酯、氨基甲酸9-芴基甲酯、氨基甲酸9-(2-硫)芴基甲酯、氨基 甲酸9-(2，7-二溴)芴基甲酯、氨基甲酸2，7-二叔丁基-{9-(10，10-二氧代 -10，10，10，10-四氢硫杂氯杂蒽基)}甲酯和氨基甲酸4-甲氧基苯甲酰基 甲酯。
取代乙基酯
取代氨基甲酸乙酯的实例包括2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷 基乙基、2-苯基乙基、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基、1，1-二甲基-2-卤 代乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1-甲 基-1-(4-联苯基)乙基、1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基、2-(2′-吡啶 基)乙基和2-(4′-吡啶基)乙基、2-(N，N-二环己基甲酰胺基)乙基、叔丁 基、1-金刚烷基、乙烯基、烯丙基、1-异丙基烯丙基、肉桂基、4-硝 基肉桂基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、烷基二硫代、苄基、对甲氧基 苄基、对硝基苄基、对溴苄基、对氯苄基、2，4-二氯苄基、4-甲基亚 磺酰基苄基、9-蒽基甲基和二苯基甲基。
辅助裂解剂
辅助裂解剂的实例包括2-甲硫基乙基、2-甲基磺酰基乙基、2-(对 甲苯磺酰基)乙基、[2-(1，3-二噻烷基)]甲基、4-甲硫基苯基、2，4-二甲 硫基苯基、2-磷鎓基乙基、2-三苯基磷鎓基异丙基、1，1-二甲基-2-氰 基乙基、间氯-对酰氧基苄基、对(二羟基硼基)苄基、5-苯并异噁唑基 甲基和2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基。
光解裂解剂
光解裂解剂的实例包括间硝基苯基、3，5-二甲氧基苄基、邻硝基 苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基和苯基(邻硝基苯基)甲基。
脲型衍生物
脲型衍生物的实例包括吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N′-对甲苯磺 酰基氨基羰基和N′-苯基氨基硫代羰基。
其它的氨基甲酸酯
其它的氨基甲酸酯的实例包括氨基甲酸叔戊酯、硫代氨基甲酸S- 苄酯、氨基甲酸对氰基苄酯、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸环己酯、 氨基甲酸环戊酯、氨基甲酸环丙基甲酯、氨基甲酸对癸基氧基苄酯、 氨基甲酸二异丙基甲酯、氨基甲酸2，2-二甲氧基羰基乙烯基酯、氨基 甲酸邻(N，N-二甲基甲酰胺基)苄酯、氨基甲酸1，1-二甲基-3-(N，N-二 甲基甲酰胺基)丙酯、氨基甲酸1，1-二甲基丙炔基酯、氨基甲酸二(2- 吡啶基)甲酯、氨基甲酸2-呋喃基甲酯、氨基甲酸2-碘乙酯、氨基甲 酸异莰烷基酯、氨基甲酸异丁酯、氨基甲酸异烟酰基酯、氨基甲酸p-(p′- 甲氧基苯偶氮基)苄酯、氨基甲酸1-甲基环丁酯、氨基甲酸1-甲基环 己酯、氨基甲酸1-甲基-1-环丙基甲酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3，5-二甲 氧基苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙酯、氨基甲 酸1-甲基-1-苯基乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、氨基甲 酸苯酯、氨基甲酸对(苯偶氮基)苄酯、氨基甲酸2，4，6-三叔丁基苯酯、 氨基甲酸4-(三甲基铵)苄酯和氨基甲酸2，4，6-三甲基苄酯。
酰胺的实例包括：
酰胺
N-甲酰基、N-乙酰基、N-氯乙酰基、N-三氯乙酰基、N-三氟乙 酰基、N-苯基乙酰基、N-3-苯基丙酰基、N-皮考啉基、N-3-吡啶基甲 酰胺基、N-苯甲酰苯丙氨酰基衍生物、N-苯甲酰基、N-对苯基苯甲 酰基。
辅助裂解剂
N-邻硝基苯基乙酰基、N-邻硝基苯氧基乙酰基、N-乙酰乙酰基、 (N′-二硫代苄氧基羰基氨基)乙酰基、N-3-(对羟基苯基)丙酰基、N-3-(邻 硝基苯基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻 苯偶氮基苯氧基)丙酰基、N-4-氯丁酰基、N-3-甲基-3-硝基丁酰基、 N-邻硝基肉桂酰基、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、N-邻硝基苯甲酰基、 N-邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基和4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮。
环状亚胺衍生物
N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫杂琥珀酰基、N-2，3-二苯基马来酰基、 N-2，5-二甲基吡咯基、N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合 物、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮、5-取代的1，3-二 苄基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮和1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基。
特殊-NH保护基
特殊的NH保护基的实例包括：
N-烷基和N-芳基胺
N-甲基、N-烯丙基、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、N-3- 乙酰氧基丙基、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)、季铵盐、 N-苄基、N-4-甲氧基苄基、N-二(4-甲氧基苯基)甲基、N-5-二苯并环 庚基、N-三苯基甲基、N-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、N-9-苯基芴基、 N-2，7-二氯-9-芴基亚甲基、N-二茂铁基甲基和N-2-吡啶甲基胺N′-氧 化物。
亚胺衍生物
N-1，1-二甲硫基亚甲基、N-亚苄基、N-对甲氧基亚苄基、N-二苯 基亚甲基、N-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亚甲基和N-(N′，N′-二甲氨基亚 甲基)。
对羰基的保护
无环缩醛和缩酮
无环缩醛和缩酮的实例包括二甲基、双(2，2，2-三氯乙基)、二苄 基、双(2-硝基苄基)和二乙酰基。
环状缩醛和缩酮
环状缩醛和缩酮的实例包括1，3-二噁烷、5-亚甲基-1，3-二噁烷、 5，5-二溴-1，3-二噁烷、5-(2-吡啶基)-1，3-二噁烷、1，3-二氧戊环、4-溴 甲基-1，3-二氧戊环、4-(3-丁烯基)-1，3-二氧戊环、4-苯基-1，3-二氧戊环、 4-(2-硝基苯基)-1，3-二氧戊环、4，5-二甲氧基甲基-1，3-二氧戊环、O，O′- 亚苯基二氧基和1，5-二氢-3H-2，4-苯并二氧杂环庚三烯。
无环二硫代缩醛和缩酮
无环二硫代缩醛和缩酮的实例包括S，S′-二甲基、S，S′-二乙基、S，S′- 二丙基、S，S′-二丁基、S，S′-二戊基、S，S′-二苯基、S，S′-二苄基和S，S′- 二乙酰基。
环状二硫代缩醛和缩酮
环状二硫代缩醛和缩酮的实例包括1，3-二噻烷、1，3-二硫戊环和 1，5-二氢-3H-2，4-苯并二噻庚英。
无环单硫代缩醛和缩酮
无环单硫代缩醛和缩酮的实例包括O-三甲基甲硅烷基-S-烷基、 O-甲基-S-烷基或-S-苯基和O-甲基-S-2-(甲硫基)乙基。
环状单硫代缩醛和缩酮
环状单硫代缩醛和缩酮的实例包括1，3-氧硫戊环。
其它的衍生物
O-取代的羟腈
O-取代的羟腈的实例包括O-乙酰基、O-三甲基甲硅烷基、O-1- 乙氧基乙基和O-四氢吡喃基。
取代腙
取代腙的实例包括N，N-二甲基和2，4-二硝基苯基。
肟衍生物
肟衍生物的实例包括O-甲基、O-苄基和O-苯硫基甲基。
亚胺
取代亚甲基衍生物、环状衍生物
取代亚甲基和环状衍生物的实例包括噁唑烷、1-甲基-2-(1′-羟基 烷基)咪唑、N，N′-二甲基咪唑烷、2，3-二氢-1，3-苯并噻唑、二乙胺加 合物和双(2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚)甲基铝(MAD)络合物。
对二羰基化合物的一元保护
α-和β-二酮的选择性保护
α-和β-二酮的选择性保护的实例包括烯胺、乙酸烯醇酯、烯醇 醚、甲基、乙基、异丁基、哌啶基、吗啉基、4-甲基-1，3-二氧戊环基、 吡咯烷基、苄基、S-丁基和三甲基甲硅烷基。
环状缩酮、单硫代和二硫代缩酮
环状缩酮、单硫代和二硫代缩酮的实例包括双亚甲基二氧基衍 生物和四甲基双亚甲基二氧基衍生物。
对羧基的保护
酯
取代甲基酯
取代的甲基酯的实例包括9-芴基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲 基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基甲基、苄氧基甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、α- 甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、甲酰胺基甲基和N-苯二甲 酰亚氨基甲基。
2-取代的乙基酯
2-取代的乙基酯的实例包括2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、ω-氯 烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、1，3-二噻烷基-2-甲 基、2-(对硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(2′-吡 啶基)乙基、2-(二苯基膦)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、叔丁基、环戊基、 环己基、烯丙基、3-丁烯-1-基、4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-基、肉 桂基、α-甲基肉桂基、苯基、对(甲基巯基)苯基和苄基。
取代苄基酯
取代苄基酯的实例包括三苯基甲基、二苯基甲基、双(邻硝基苯 基)甲基、9-蒽基甲基、2-(9，10-二氧代)蒽基甲基、5-二苯并环庚基、 1-芘基甲基、2-(三氟甲基)-6-铬酰基甲基、2，4，6-三甲基苄基、对溴苄 基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、2，6-二甲氧基苄基、 4-(甲基亚磺酰基)苄基、4-硫苄基、胡椒基、4-吡啶甲基和p-P-苄基。
甲硅烷基酯
甲硅烷基酯的实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔 丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷 基和二叔丁基甲基甲硅烷基。
活性酯
活性酯的实例包括硫醇。
其它的衍生物
其它的衍生物的实例包括噁唑、2-烷基-1，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧 代-1，3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二氧戊环、原酸酯、苯基和五氨基 钴(III)络合物。
甲锡烷基酯
甲锡烷基酯的实例包括三乙基甲锡烷基和三正丁基甲锡烷基。
酰胺和酰肼
酰胺
酰胺的实例包括N，N-二甲基、吡咯烷基、哌啶基、5，6-二氢菲 啶基、邻硝基苯胺、N-7-硝基吲哚基、N-8-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉基 和p-P-苯磺酰胺。
酰肼
酰肼的实例包括N-苯基和N，N′-二异丙基。
可以按照下一小节描述的方法制备本发明的化合物。
C.合成
可以按照常规有机合成方法和矩阵或组合化学方法，制备本发 明化合物，如下面方案1-5和实施例1-76所描述的。本领域普通技 术人员将会知道，可以对所述方案和实施例进行修改和改动，前提 条件是仍能获得本发明的化合物。
本领域技术人员将会认识到，本发明化合物的合成可能会受到 本文公开的任一方案中描述的所购买的中间体或受保护的中间体化 合物的影响。在整个方案中，当反应官能团位于R3时，本领域技术 人员将会认识到，选择R3仅用来说明，反应官能团也可能在R4或R5上。
本领域技术人员还将会认识到，在制备本发明化合物的任何工 艺中，可能必需和/或最好保护所涉及任何分子上的敏感或反应基团。 这可以通过常规保护基得以实现，例如在以下文献中描述的保护基： ″Protective Groups in Organic Chemistry″，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″，John Wiley & Sons，1991。可以用本领域已知的 方法，在方便的后续阶段除去这些保护基。
在整个方案中，当反应官能团位于R5时，本领域技术人员将会 认识到，选择R5仅用来说明，反应官能团也可能在R3和/或R4上。
可以按照方案1概述的方法，制备式(V)的化合物。
方案1
按照方案1所概述的方法，从式(II)的化合物制备式(V)的化合 物。在羟基活化条件下，使式(II)化合物与能够将羟基官能团转化成 离去基团X1的试剂反应。
在与胺例如胺R1R2NH进行的亲核取代反应中，离去基团X1是 合适的离去基团。在一个优选的实施方案中，通过在非醇类溶剂中、 在有机碱或无机碱存在下，在-78℃至50℃的温度下，使式(III)化合 物与烷基氯或芳基磺酰氯反应，得到离去基团X1为磺酸酯。所述溶 剂的实例为苯、DCM、DCE、THF、DMF、乙腈、六甲基磷酰胺(HMPA)、 己烷、戊烷及其混合物。有机碱的实例为吡啶、TEA及其混合物。 无机碱的实例为KOH、NaOH、Na2CO3、K2CO3或其混合物。
在一个特别优选的实施方案中，在TEA存在下，在0℃和室温 之间的温度下，使式(II)化合物与DCM中的对甲苯磺酰氯或甲磺酰 氯反应。
在亲核取代条件下，在碱存在或不存在的条件下，在0℃至100 ℃的温度下，使式(IV)化合物与式(III)化合物以纯形式或者在溶剂中 反应，从式(III)化合物得到式(V)化合物。所述溶剂的实例是甲醇、 乙醇、丙醇、正丁醇、DMF、DMSO、DME及其相容性混合物。所 述碱的实例(如果存在的话)是碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、四 甲基胍及其相容性混合物。
在这些反应中使用高极性溶剂，可以提高速率并降低副产物的 生成。在一些实施方案中提供了以混合物形式的这样的高极性溶剂， 所述混合物是第一种溶剂与(相对于第一种溶剂的介电常数)增加该混 合物介电常数的助溶剂的混合物。例如，本领域普通技术人员将会 认识到，按照本公开文本，在这些反应中，用水作为这样的助溶剂 可提高速率并降低副产物的生成。在一个优选的实施方案中，所述 溶剂是水、乙醇、或水和乙醇和/或丙醇的混合物，所述碱是碳酸钠 或碳酸钾或者不存在，温度为室温至80℃。
在一个特别优选的实施方案中，所述溶剂为乙醇，不添加碱， 温度为0℃至室温。
在卤化三烷基鏻例如碘化(氰基甲基)三甲基鏻和碱例如DIPEA 存在下，在溶剂例如丙腈中，在90℃，使式(IV)化合物与式(II)化合 物反应，也可以由式(II)化合物得到式(V)化合物。
可以按照方案2概述的方法，制备式(I)化合物。
方案2
用式(VI)化合物制备式(I)化合物，如方案2所示。
基团X2，例如化合物(VI)中的基团X2，是指在与炔进行的偶联 反应中的合适的离去基团，其中“炔”的定义是指具有碳-碳三键的 取代或未取代的链。这样的离去基团的实例包括碘、溴和氯等卤基 以及三氟甲磺酸基等磺酸基。
在含钯催化剂和碱例如三乙胺、DIEA、二异丙胺、碳酸钠、碳 酸钾、碳酸铯及其混合物存在下，在溶剂例如THF、DME、二噁烷、 DCE、DCM、甲苯、乙腈及其混合物中，在0℃至100℃的温度下， 在Sonogashira条件下，使式(VI)化合物与式(II)化合物反应；其中， 所述含钯催化剂例如披钯碳、Pd(PPh3)2Cl2、Pd2(dba)3、 Pd2(dba)3·CHCl3、Pd(PtBu3)2、Pd2(dba)3·CHCl3/Pd(PtBu3)2、Pd(OAc)2、 Pd(PhCN)2Cl2和PdCl2。
在该反应中使用铜化合物作为催化剂，例如Cu(I)化合物。该Cu(I) 催化剂优选掺入到反应介质中作为亚化学计量的铜盐，例如CuI或 CuBrMe2S。采用膦配体例如PPh3或P(tBu)3，是本发明一些实施方案 的方法的部分。
与本发明实施方案文本中的其它方法步骤一样，在这些反应中 使用高极性溶剂可提高速率并降低副产物的生成。在一些实施方案 中提供了以混合物形式的这样的高极性溶剂，所述混合物是第一种 溶剂与(相对于第一种溶剂的介电常数)增加该混合物介电常数的助溶 剂的混合物。例如，本领域普通技术人员将会认识到，按照本公开 文本，在这些反应中，用水作为这样的助溶剂可提高速率并降低副 产物的生成。
在一个优选的实施方案中，所述钯源是 Pd2(dba)3CHCl3/Pd(PtBu3)2、Pd(PPh3)2Cl2或披钯碳，所述碱是三乙胺 或碳酸钾，所述溶剂是THF或是DME和水的混合物，所述温度在 室温至80℃之间。在一个特别优选的实施方案中，所述钯源是 Pd(PPh3)2Cl2，所述碱是三乙胺，所述溶剂是THF，使用催化量的CuI或CuBrMe2S，所述反应温度是室温至回流温度。
按照类似于方案1的步骤A和B的方法，或者按照类似方案1 的步骤C的方法，从式(VII)化合物得到式(I)化合物。也可通过在 Sonogashira条件下与式(V)化合物反应，直接从式(VI)化合物得到式(I) 化合物。
可以按照方案3概述的方法，制备式(XII)化合物。
方案3
按照方案3概述的方法，从式(IX)化合物制备式(XII)化合物。 本领域技术人员将能够为式(IX)化合物选择合适的保护基P1。在还原 性胺化反应条件下，在还原剂例如NaBH(OAc)3存在下，在DCE、THF 及其混合物等溶剂中，在0℃-80℃的温度下，使式(IX)化合物与式(X) 化合物反应。在这样的还原性胺化反应中，胺(X)与醛(IX)反应，形 成亚铵离子。按照本公开文本，本领域技术人员将会认识到，加入 酸例如乙酸，将加速该反应并降低副产物的生成。如此形成的亚铵 离子随后被NaBH(OAc)3还原成所需产物。在一个特别优选的实施方 案中，在NaBH(OAc)3和乙酸存在下，在DCE中，在室温下，使式(IX) 化合物与式(X)化合物反应。
在本领域技术人员所熟悉的条件下，通过除去保护基P1，从式(XI) 化合物得到式(XII)化合物。本领域普通技术人员根据例如本文引用 的参考文献(例如Greene等和McOmie的著作)以及本文所提供的保 护基的描述，来确定保护基P1的选择和除去。
可以按照方案4概述的方法，制备式(XVI)化合物。
方案4
按照方案4概述的方法，从式(XIII)化合物制备式(XVI)化合物。 如上所述，本领域技术人员将能够为式(XIII)化合物选择合适的保护 基P2。
在碱例如氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、DBU、三乙 胺和丁基锂存在下，在溶剂例如DMF、THF、甲苯、DMAC、乙腈 及其混合物中，在室温至140℃的温度下，使式(XIII)化合物与式(XIV) 化合物反应，其中X3为卤素或活化酯等离去基团。
或者，使式(XIII)化合物与式(XIV)化合物在Mitsunobu条件下 反应，其中X3为羟基，R22为芳基。通过在本领域技术人员所熟悉的 条件下除去保护基P2，从式(XV)化合物得到式(XVI)化合物。
可以按照方案5概述的方法，制备式(XXVI)化合物。
方案5
从式(XXIII)化合物制备式(XXVI)化合物，如方案5所示。式 (XXIII)化合物中的基团X2是指离去基团，如方案2中所定义。
使式(XXIII)化合物与式(II)化合物在Sonogashira条件下反应， 得到式(XXVIII)化合物，如方案2步骤A所述。使式(XXVIII)化合 物与式(XXIV)化合物在还原性胺化条件下反应，得到式(XXIX)化合 物，如方案3步骤A所述。本领域技术人员将会认识到，含有仲胺 官能团的取代或未取代的非芳族杂环，例如哌啶衍生物，例如式(XII) 和(XVI)化合物，可用于取代式(XXIV)化合物。
使式(XXIX)化合物在方案1步骤C或方案1步骤A和B所述的 条件下发生反应，得到式(XXVI)化合物。或者，使式(XXV)与式(V) 化合物在方案2步骤A的Sonogashira条件下发生反应，得到式(XXVI) 化合物。使式(XXIII)化合物在方案3步骤A所述还原性胺化条件下 发生反应，得到式(XXV)化合物。或者，使式(XXVII)化合物与式(XXIV) 化合物在方案3步骤A所述还原性胺化条件下发生反应，得到式 (XXVI)化合物。使式(XXIII)化合物与式(V)化合物在方案2步骤A 所述Sonogashira条件下发生反应，得到式(XXVII)化合物。
在化合物(XXIII)中，取代基X2和醛基显示出彼此以对位排列。 在额外的方案中，没有明确显示出类似于方案5的其它方案，其中 取代基X2和醛基彼此以邻位和间位排列。可以理解，根据本文所述， 本发明的实施方案包括这样的方案：其中化合物(XXIII)类似于方案 5所示化合物，其中取代基X2和醛基彼此以邻位排列。同样也可以 理解，本发明的实施方案包括这样的方案：其中化合物(XXIII)类似 于方案5所示化合物，其中取代基X2和醛基彼此以间位排列。本文 提供了以这样的间位排列的具体实例，因为与邻位和对位取代条件 相比，在间位取代条件下具有不同活性。
不同取代排列类型的化合物(XXIII)的额外实施方案的实例用适 当取代的下式(XXIIIw)、(XXIIIow)和(XXIIImw)加以说明：
除了按照本发明内容和本领域普通技术人员所实施的本文所述 的制备本发明化合物的方法之外，制备本发明化合物的方法的实施 方案也包括以下实施方案。
一些实施方案包括式(I)化合物、其药物可接受的盐、酯或酰胺 的制备方法，所述方法包括至少一个下述步骤：使下式(VI)化合物与 式(V)化合物和式(VIII)化合物反应：
和
与有机碱R1R2NH在式(VIII)化合物的X1上进行亲核取代，其 中在与炔的偶联反应中，X2为合适的离去基团，而在与胺的亲核取 代反应中，X1为合适的离去基团。更具体地讲，额外的实施方案包 括这样的方法：其中NR1R2结合在一起形成哌啶基、甲基哌啶基、 二甲基氨基、吡咯烷基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、乙基丙基氨 基或二丙基氨基，更具体地讲，其中NR1R2结合在一起形成哌啶基、 吡咯烷基或二乙氨基，再更具体地讲，其中NR1R2结合在一起形成 哌啶基或吡咯烷基。额外的实施方案包括其中R4和R5之一为G的方 法，更具体地讲，其中R4为G，或者其中R5为G。额外的实施方案 包括其中n为1的方法。额外的实施方案包括其中Q为饱和N连接 的含氮杂环基的方法，更具体地讲，其中Q选自取代或未取代的哌 啶基、取代或未取代的哌嗪基、吡咯啉基、吡咯烷基、硫代吗啉基 和吗啉基；或者其中取代Q选自N-(C1-6烷基)哌嗪基、N-苯基-哌嗪 基、1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸基和1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸基；或者 其中Q为选自以下胺的一价基团：氮丙啶、1，4，7-三氧杂-10-氮杂-环 十二烷、噻唑烷、1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮、哌啶-3-甲 酸二乙酰胺、1，2，3，4，5，6-六氢-[2，3’]联吡啶、4-(3-三氟甲基-苯基)-哌 嗪、2-哌嗪-1-基-嘧啶、哌啶-4-甲酰胺、甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺、 [2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-胺、硫代吗啉基、烯丙基-环戊基- 胺、[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-甲基-胺、1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪 唑-2-酮、2-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶、哌啶-4-基-吡啶-2-基-胺、苯胺、 吡啶-2-基胺；或者其中Q选自任选被1-3个选自以下的取代基取代 的N-吗啉基和N-哌啶基：羟基、甲酰胺基、C1-6烷基、5-9元杂环基、 N(C1-6烷基)(5-9元杂环基)、NH(5-9元杂环基)、(5-9元杂环基)C1-3亚 烷基、C1-2-羟基亚烷基、O(5-9元杂环基)、C1-6烷氧基、(C3-6环烷 基)-O-、苯基、(苯基)C1-3亚烷基和(苯基)C1-3亚烷基-O-，其中上述杂 环基、苯基和烷基各自可任选被1-3个独立选自以下的取代基取代： 卤基、硝基、氰基和C1-3烷基；或者其中Q被包括选自以下的C1-6杂环基的取代基取代：吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、 (咪唑基)C1-6亚烷基、噁唑基、噻唑基、2，3-二氢-吲哚基、苯并咪唑 基、2-氧代苯并咪唑基、(四唑基)C1-6亚烷基、四唑基、(三唑基)C1-6亚烷基、三唑基、(吡咯基)C1-6亚烷基和吡咯基；或者更具体地讲， 其中Q为取代或未取代的N-吗啉基。其它实施方案包括这样的方法：其中
n为1；
R1和R2独立选自C2烷基，或者与它们所连接的氮结合在一起， 它们形成任选包括1个独立选自O、S和N的额外杂原子的非芳族5-6 元杂环基；
R3、R4和R5之一为G，其余两个为氢；
G为L2Q；
L2为亚甲基；
Q为NR8R9，其中R8独立选自氢、C1-2烷基、C3烯基、6-9元碳 环基、3-12元杂环基、苯基、(5-9元杂环基)C2亚烷基和(苯基)C2亚 烷基；R9独立选自C1-2烷基、C3烯基、6-9元碳环基、3-12元杂环基、 苯基、(5-9元杂环基)C2亚烷基和(苯基)C2亚烷基；
或
Q为饱和的3-13元N连接的杂环基，其中，除N连接氮之外， 3-13元杂环基还可任选含有1-3个选自O、S和N的额外杂原子；
其中每个上述烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、杂环基和碳环基 可各自独立并任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：甲氧基、卤 基、氨基、硝基、羟基和C1-3烷基；
其中Q的取代基可进一步选自叔丁氧基羰基、甲酰胺基、5-9元 杂环基、NH(6元杂环基)、O(6元杂环基)、苯基、C2-羟基亚烷基、 羟基和苄基，而且其中Q的每个上述杂环基、苯基和烷基取代基可 任选被三氟甲基取代。
再一些实施方案包括这样的方法：其中NR1R2结合在一起形成 哌啶基、吡咯烷基或二乙氨基，Q选自取代或未取代的哌啶基、哌 嗪基、吡咯啉基、吡咯烷基、硫代吗啉基和吗啉基；或者其中所述 有机碱R1R2NH为哌啶，所述亲核取代是在室温下进行；或者其中在 乙醇存在下，在室温下用10当量哌啶进行所述亲核取代；或者其中 在乙醇存在下，在室温下用10当量哌啶进行所述亲核取代(X1为甲 磺酸酯基)，得到取代碱和消除产物的混合物；以及进一步包括或不 包括下述步骤：将所述混合物暴露在HCl中而得到盐溶液，选择性 沉淀并结晶，从所述盐溶液制得苯炔二盐酸盐；更具体的实施方案 是其中所述苯炔二盐酸盐为4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]吗啉 二盐酸盐。其它实施方案包括其中满足以下任一条件的方法：
NR1R2结合在一起形成哌啶基或吡咯烷基，n为1，且Q选自吗 啉基和哌啶基；
NR1R2结合在一起形成哌啶基或吡咯烷基，n为1，Q为吗啉基 或取代吗啉基；
n＝1，R3为H，R5为H，R4为L2Q，其中Q为吗啉基，L2如上 定义，并且NR1R2结合在一起形成哌啶基；
所述有机碱R1R2NH为哌啶；
在乙醇存在下，在室温下进行所述亲核取代；
在乙醇存在下，在室温下进行所述亲核取代，并且所述有机碱 R1R2NH为哌啶，包括当所述哌啶的用量为10当量时：
n＝1，R3为H，R5为H，R4为L2Q，其中Q为吗啉基，L2如上 定义，所述有机碱R1R2NH为哌啶，在乙醇存在下，在室温下进行所 述亲核取代；所述亲核取代得到取代产物和消除产物的混合物，并 且在含醇介质中、在得到至少80％的所述取代产物的温度下进行；
所述亲核取代得到取代产物和消除产物的混合物，并且在乙醇 存在下、在室温下进行，所述有机碱R1R2NH为哌啶，所述方法还包 括使所述混合物与酸反应得到盐溶液，以及选择性沉淀和结晶所述 盐溶液，得到盐，所述方法包括其中所述酸为HCl、在所述结晶中使 用乙醚和乙醇的任一种方法，在后一种情况下，再更具体的实施方 案的特征是其中n＝1，R3为H，R5为H，R4为L2Q，其中Q为吗啉 基，L2如上定义，NR1R2结合在一起形成哌啶基，所述取代产物为4- [3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-吗啉，所述盐为所述取代产物的二 盐酸盐。其中所述亲核取代反应是在乙醇存在下在室温下进行、所 述有机碱R1R2NH为哌啶的其它实施方案的方法还包括将式(VII)化 合物的醇转变成所述式(VIII)化合物，更具体的实施方案还包括将下 式(VIIa)化合物用胺R8R9NH进行还原性胺化，得到式(VII)化合物：
其中R3’、R4’和R5’之一为C(O)H，其余两个选自H、氯和溴， 其中R3、R4和R5之一为NR8R9，其余两个选自H、氯和溴。
还更具体地讲，包括这样的方法：其中满足以下任一条件：所 述胺为吗啉；并且还包括在含钯催化剂和式(II)化合物的铜盐存在下 与二取代的苯进行偶联反应，得到式(VIIa)化合物，其中所述苯取代 基中的一个为C(O)H，而所述苯取代基中的另一个选自氯和溴。
一些实施方案包括式(I)化合物及其药物可接受的盐、酯或酰胺 的制备方法，其中更具体地讲，R3和R5之一为G，其余一个和R4之 一为H，另一个选自氢、氟和氯，这些实施方案包括使至少一个下 式(XXIIIw)化合物和下式(XXIIIow)化合物与式(V)化合物反应：
其中W为C(O)H或G，X2是在与炔的偶联反应中合适的离去 基团。更具体地讲，额外的实施方案包括其中还满足以下任一条件 的方法：所述W为C(O)H，所述方法还包括使所述W与有机碱R9R8NH进行还原性胺化反应；NR1R2结合在一起形成哌啶基、甲基哌啶基、 二甲基氨基、吡咯烷基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、乙基丙基氨 基或二丙基氨基，包括更具体的条件是其中NR1R2结合在一起形成 哌啶基、吡咯烷基或二乙氨基，或者其中NR1R2结合在一起形成哌 啶基或吡咯烷基；
R5为G；
R3为G；
n为1；
Q为饱和N连接的含氮杂环基；
Q选自取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、吡咯 啉基、吡咯烷基、硫代吗啉基和吗啉基，包括更具体的例如以下的 任一特征：其中取代Q选自N-(C1-6烷基)哌嗪基、N-苯基-哌嗪基、1，3，8- 三氮杂-螺[4.5]癸基和1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸基，其中Q为选自 以下胺的一价基团：氮丙啶、1，4，7-三氧杂-10-氮杂-环十二烷、噻唑 烷、1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮、哌啶-3-甲酸二乙酰胺、 1，2，3，4，5，6-六氢-[2，3′]联吡啶、4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪、2-哌嗪-1- 基-嘧啶、哌啶-4-甲酰胺、甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺、[2-(3，4-二甲 氧基-苯基)-乙基]-甲基-胺、硫代吗啉基、烯丙基-环戊基-胺、[2-(1H- 吲哚-3-基)-乙基]-甲基-胺、1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮、2-(哌 啶-4-基氧基)-嘧啶、哌啶-4-基-吡啶-2-基-胺、苯胺、吡啶-2-基胺；Q 选自任选被1-3个选自以下的取代基取代的N-吗啉基和N-哌啶基： 羟基、甲酰胺基、C1-6烷基、5-9元杂环基、N(C1-6烷基)(5-9元杂环 基)、NH(5-9元杂环基)、(5-9元杂环基)C1-3亚烷基、C1-2-羟基亚烷基、 O(5-9元杂环基)、C1-6烷氧基、(C3-6环烷基)-O-、苯基、(苯基)C1-3亚 烷基和(苯基)C1-3亚烷基-O-，其中上述杂环基、苯基和烷基各自可任 选被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤基、硝基、氰基和C1-3烷 基；
Q被包括选自以下的C1-6杂环基的取代基取代：吡啶基、嘧啶 基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、(咪唑基)C1-6亚烷基、噁唑基、噻唑 基、2，3-二氢-吲哚基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、(四唑基)C1-6亚烷基、四唑基、(三唑基)C1-6亚烷基、三唑基、(吡咯基)C1-6亚烷基 和吡咯基；
Q为取代或未取代的N-吗啉基；
NR1R2结合在一起形成哌啶基、吡咯烷基或二乙氨基，和
Q选自取代或未取代的哌啶基、哌嗪基、吡咯啉基、吡咯烷基、 硫代吗啉基和吗啉基；
NR1R2结合在一起形成哌啶基或吡咯烷基，n为1，Q选自吗啉 基和哌啶基；
NR1R2结合在一起形成哌啶基或吡咯烷基，n为1，Q为吗啉基 或取代吗啉基；
n为1，R4为H，R3和R5之一为H，R3和R5中其余一个为L2Q， 其中Q为吗啉基，L2如上定义，NR1R2结合在一起形成哌啶基；
n为1，R4为H，R3为H，R5为C(O)H，NR1R2结合在一起形成 哌啶基，其中所述反应在室温下进行；
n为1，R4为H，R3为H，R5为C(O)H，NR1R2结合在一起形成 哌啶基，其中所述反应在室温下、在含钯催化剂和铜盐存在下进行， 而且所述反应得到苯炔；
n为1，R4为H，R3为H，R5为C(O)H，NR1R2结合在一起形成 哌啶基，X2为溴，其中在室温下、在含钯催化剂和铜盐存在下进行 所述反应，而且所述反应得到苯炔；和
n为1，R4为H，R3为H，R5为C(O)H，NR1R2结合在一起形成 哌啶基，其中所述反应在室温下、在含钯催化剂和铜盐存在下进行， 而且所述反应得到苯炔，所述方法还包括用R8R9NH还原性胺化所述 苯炔，得到碱，再更具体的实施方案满足至少一个下述条件：
所述R8R9NH为吗啉，所述碱为4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄 基]-吗啉；和
所述方法还包括与HCl形成盐溶液，还更具体的实施方案还包 括通过结晶得到所述碱的二盐酸盐，再更具体的实施方案满足所述 碱是4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-吗啉。
再额外的实施方案包括这样的方法：其中n为1；
R1和R2独立选自C2烷基，或者与它们所连接的氮结合在一起， 它们形成非芳族5-6元杂环基，任选包含一个独立选自O、S和N的 额外杂原子；
R3和R5之一为G，其余一个和R4为H；
G为L2Q；
L2为亚甲基；
Q为NR8R9，其中R8独立选自氢、C1-2烷基、C3烯基、6-9元碳 环基、3-12元杂环基、苯基、(5-9元杂环基)C2亚烷基和(苯基)C2亚 烷基；R9独立选自C1-2烷基、C3烯基、6-9元碳环基、3-12元杂环基、 苯基、(5-9元杂环基)C2亚烷基和(苯基)C2亚烷基；
或
Q为饱和的3-13元N连接的杂环基，其中，除N连接氮之外， 3-13元杂环基还可任选含有1-3个独立选自O、S和N的额外杂原子；
其中每个上述烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、杂环基和碳环基 可各自独立并任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：甲氧基、卤 基、氨基、硝基、羟基和C1-3烷基；
并且其中Q的取代基可进一步选自叔丁氧基羰基、甲酰胺基、5-9 元杂环基、NH(6元杂环基)、O(6元杂环基)、苯基、C2-羟基亚烷基、 羟基和苄基，其中Q的每个上述杂环基、苯基和烷基取代基可任选 被三氟甲基取代。
一些实施方案包括式(I)化合物及其药物可接受的盐、酯或酰胺 的制备方法，所述方法包括在卤化三烷基鏻和碱存在下，使下式(VII) 化合物与有机碱R1R2NH反应：
更具体地讲，额外的实施方案包括其中满足以下任一条件的方 法：
所述卤化三烷基鏻为碘化(氰基甲基)三甲基鏻，和
所述碱是DIPEA；
NR1R2结合在一起形成哌啶基、甲基哌啶基、二甲基氨基、吡咯 烷基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、乙基丙基氨基或二丙基氨基；
NR1R2结合在一起形成哌啶基、吡咯烷基或二乙氨基；
NR1R2结合在一起形成哌啶基或吡咯烷基；
R4和R5之一为G；
R4为G；
R5为G；
n为1；
Q为饱和N连接的含氮杂环基；
Q选自取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、吡咯 啉基、吡咯烷基、硫代吗啉基和吗啉基；
NR1R2结合在一起形成哌啶基、吡咯烷基或二乙氨基，和
Q选自取代或未取代的哌啶基、哌嗪基、吡咯啉基、吡咯烷基、 硫代吗啉基和吗啉基；
NR1R2结合在一起形成哌啶基或吡咯烷基，n为1，Q选自吗啉 基和哌啶基；
NR1R2结合在一起形成哌啶基或吡咯烷基，n为1，Q为吗啉基 或取代吗啉基；和
n＝1，R3为H，R5为H，R4为L2Q，其中Q为吗啉基，L2如上 定义，NR1R2结合在一起形成哌啶基。
一些实施方案包括式(I)化合物及其药物可接受的盐、酯或酰胺 的制备方法，其中更具体地讲，R4为G，R3和R5之一为氢，其余一 个选自氢、氟和氯，这些实施方案包括使下式(XXIIImw)化合物与式 (V)化合物反应：
其中W为C(O)H或G，X2在与炔的偶联反应中为合适的离去 基团。更具体地讲，额外的实施方案包括其中满足以下任一条件的 方法：
所述W为C(O)H，所述方法还包括将所述W用有机碱R9R8NH进行还原性胺化；
NR1R2结合在一起形成哌啶基、甲基哌啶基、二甲基氨基、吡咯 烷基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、乙基丙基氨基或二丙基氨基；
NR1R2结合在一起形成哌啶基、吡咯烷基或二乙氨基；
NR1R2结合在一起形成哌啶基或吡咯烷基；
n为1；
Q为饱和N连接的含氮杂环基；
Q选自取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、吡咯 啉基、吡咯烷基、硫代吗啉基和吗啉基；
取代Q选自N-(C1-6烷基)哌嗪基、N-苯基-哌嗪基、1，3，8-三氮杂 -螺[4.5]癸基和1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸基；
Q为选自以下胺的一价基团：氮丙啶、1，4，7-三氧杂-10-氮杂-环 十二烷、噻唑烷、1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮、哌啶-3-甲 酸二乙酰胺、1，2，3，4，5，6-六氢-[2，3′]联吡啶、4-(3-三氟甲基-苯基)-哌 嗪、2-哌嗪-1-基-嘧啶、哌啶-4-甲酰胺、甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺、 [2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-胺、硫代吗啉基、烯丙基-环戊基- 胺、[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-甲基-胺、1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪 唑-2-酮、2-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶、哌啶-4-基-吡啶-2-基-胺、苯胺和 吡啶-2-基胺；
Q选自任选被1-3个独立选自以下的取代基取代的N-吗啉基和 N-哌啶基：羟基、甲酰胺基、C1-6烷基、5-9元杂环基、N(C1-6烷基)(5-9 元杂环基)、NH(5-9元杂环基)、(5-9元杂环基)C1-3亚烷基、C1-2羟基 亚烷基、O(5-9元杂环基)、C1-6烷氧基、(C3-6环烷基)-O-、苯基、(苯 基)C1-3亚烷基和(苯基)C1-3亚烷基-O-，其中上述杂环基、苯基和烷基 各自可任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤基、硝基、氰基 和C1-3烷基；
Q被包括选自以下的C1-6杂环基的取代基取代：吡啶基、嘧啶 基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、(咪唑基)C1-6亚烷基、噁唑基、噻唑 基、2，3-二氢-吲哚基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、(四唑基)C1-6亚烷基、四唑基、(三唑基)C1-6亚烷基、三唑基、(吡咯基)C1-6亚烷基 和吡咯基；
Q为取代或未取代的N-吗啉基；
NR1R2结合在一起形成哌啶基、吡咯烷基或二乙氨基；和
Q选自取代或未取代的哌啶基、哌嗪基、吡咯啉基、吡咯烷基、 硫代吗啉基和吗啉基；和
n＝1，R5为H，R3为H，R4为L2Q，其中Q为吗啉基，L2如上 定义，NR1R2结合在一起形成哌啶基。
其它实施方案包括满足下述条件的方法：
n＝1；
R1和R2独立选自C2烷基，或者与它们所连接的氮结合在一起， 它们形成任选包括一个独立选自O、S和N的额外杂原子的非芳族5-6 元杂环基；
R3和R5为氢；
G为L2Q；
L2为亚甲基；
Q为NR8R9，其中R8独立选自氢、C1-2烷基、C3烯基、6-9元碳 环基、3-12元杂环基、苯基、(5-9元杂环基)C2亚烷基和(苯基)C2亚 烷基；R9独立选自C1-2烷基、C3烯基、6-9元碳环基、3-12元杂环基、 苯基、(5-9元杂环基)C2亚烷基和(苯基)C2亚烷基；
或
Q为饱和的3-13元N连接的杂环基，其中，除N连接氮之外， 3-13元杂环基还可任选含有1-3个独立选自O、S和N的额外杂原子；
其中每个上述烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、杂环基和碳环基 可各自独立并任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：甲氧基、卤 基、氨基、硝基、羟基和C1-3烷基；
其中Q的取代基可进一步选自叔丁氧基羰基、甲酰胺基、5-9元 杂环基、NH(6元杂环基)、O(6元杂环基)、苯基、C2-羟基亚烷基、 羟基和苄基，其中Q的每个上述杂环基、苯基和烷基取代基可任选 被三氟甲基取代。
再其它的实施方案满足NR1R2结合在一起形成哌啶基或吡咯烷 基，n为1，Q选自吗啉基和哌啶基，其中一些实施方案更具体地满 足NR1R2结合在一起形成哌啶基或吡咯烷基，n为1，Q为吗啉基或 取代吗啉基。再其它的实施方案满足n为1，R3为H，R5为H，W 为C(O)H，X2为氯或溴，式(V)化合物是1-丁-3-炔基-哌啶，以制得 苯炔，其中一些实施方案更具体地满足至少一个下述条件：
在吡咯烷存在下、在约50℃温度下进行所述反应而得到苯炔化 合物是再一些实施方案还满足其中在含钯催化剂和铜盐存在下进行 所述反应；
X2为溴，在所述苯炔的收率至少为80％的条件下进行所述反应；
还包括用R8R9NH还原性胺化所述苯炔而得到碱，一些更具体 的实施方案还满足至少一个下述条件：
其中所述R8R9NH为吗啉，所述碱为4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔 基)-苄基]-吗啉，和
还包括与HCl形成盐溶液，在这些实施方案中的一些实施方案 还包括通过结晶得到所述碱的二盐酸盐，一些实施方案还更具体地 满足所述碱为4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-吗啉。
本文公开了线性合成路线，例如在方案2的步骤B、C和D的 实施方案所示，以及在方案2的步骤B和E的实施方案所示。方案 5的步骤C、D和E的实施方案，以及方案5的步骤C和D和方案2 的步骤C和D的组合提供了额外的线性过程的示例。
本文公开了汇集合成路线，例如在方案2的步骤A的实施方案 所示。在方案5的步骤A和B的实施方案，以及方案5的步骤F和 G的实施方案提供了额外的汇集过程的示例。
本发明方法的实施方案特别适合大规模合成本文所述化合物及 其相关化合物，所述相关化合物可在本文提供的教导和本领域普通 技术人员的基础上得到。这些相关化合物包括本发明化合物的药物 可接受的盐、酯和酰胺。
常规方法用于亲核取代，将会得到不切实际的低收率的目标取 代产物，所述产物的收率约为50％，其余副产物主要为相应的消除 产物。目标取代产物的一个实例为实施例16的标题化合物。消除副 产物的一个实例为以下化合物：
可按常规方法生成该消除副产物，其收率等于50％。以下参考 文献提供相关常规方法的背景材料：Abdel-Magid，A.F.等，J.Org. Chem.1996，61：3849-3862；Furst，A.，Helvetica Chemica Acta 1947，30： 1454；和Kawai，S.H.等，J. Org.Chem.1994，59：2620-2622。相比之 下，本发明的方法降低所述消除副产物的生成，使其收率不超过20％， 并且在一些实施方案中低至15％。
使用含钯催化剂和/或铜盐的相关常规方法通常使用含钯催化剂 的用量在约1％至约5％(百分率均按摩尔比给出)的范围内。以下参 考文献提供相关常规方法的背景材料：Sonogashera，K.等，Tetrahedron Letters 1975，50：4467-4470。相比之下，本发明的方法允许减少钯催 化剂的用量，使得在一些实施方案中其有效使用低至0.1％(也是摩尔 比)。在催化剂用量的减少将会导致生产成本的降低，这正是规模化 生产的重要问题。此外，越少使用催化剂，催化剂污染沿合成工艺 过程大幅度增长的可能就会越少。当这样的污染明显时，就必须进 行工艺过程的纯化和/或最终产物的纯化。
相关常规方法依赖于最终产物的色谱纯化。相比之下，本发明 的方法，无论在线性还是汇集实施方案的形式下进行时，都通过选 择性沉淀和/或结晶进行最终产物纯化。这些技术导致得到的最终产 物纯度在95％至99％的范围内，并且它们比色谱纯化更适于规模化 合成过程。根据结晶常识，在缺乏本文提供的公开文本时，认为本 发明化合物的实施方案的结晶行为是不可预测的。正如本文所述， 已经发现在本发明的正文中，本发明的化合物可以结晶，并且该技 术可以在其合成和纯化中进行。
本发明汇集工艺的实施方案能除去生成的消除产物。在减少的 合成步骤下，获得高收率的最终产物。本发明的实施方案以具有至 多3个线性步骤的汇集方法为例来说明。这样的合成步骤的减少， 导致效率的提高。
依赖于涉及炔胺的Sonogashira偶联反应的常规方法，通常得到 中等收率，约为50％。在常规实践中，炔属化合物的二聚作用产生 副产物，从而造成这样的低收率。以下参考文献提供相关常规方法 的背景材料：Kano，H.等，J.Med.Chem.1967，10(3)：411-418； Vaillancourt，V.A.等，WO 0202558 A1；Guzikowski，A.P.等，J.Med. Chem.2000，43：984-994；Wright，J.L.等，J.Med.Chem.2000，43：3408- 3419。相比之下，本发明的方法使反应的收率提高到至少80％，其 实际收率在约86％(间位取代，相比之下，相同取代的常规收率却为 25％-30％)至约92％(邻位或对位取代)的范围内。采用强碱例如吡咯 烷和温度条件例如本文所描述的温度条件，从本发明方法中易于得 到高收率。优选的温度条件包括当邻位或对位取代时约为室温(RT)， 而当间位取代时约为50℃。
D.制剂、给药和治疗
本发明公开的化合物单用或联用(与例如组胺H1受体拮抗剂联 用)，用于治疗或预防有这种需要的患者的神经科疾病以及其它组胺 H3受体介导的疾病，所述神经科疾病包括睡眠/觉醒障碍和唤醒/惊醒 障碍(例如失眠症和时差综合症)、注意力不集中的过度反应症 (ADHD)、学习和记忆障碍、认知功能障碍、偏头痛、神经原性炎症、 痴呆、轻度认知减退(前驱痴呆)、阿尔茨海默病、癫痫、发作性睡病、 进食障碍、肥胖症、运动病、眩晕、精神分裂症、物质滥用、双相 障碍、躁狂症和抑郁症；所述组胺H3受体介导的疾病例如上呼吸道 过敏反应、哮喘、瘙痒、鼻充血和过敏性鼻炎。
1.制剂和给药
本发明的化合物或组合物可配制并通过任何常规给药途径给予 患者，所述给药途径包括但不限于静脉内、口服、皮下、肌内、皮 内和胃肠外给药。治疗每种病症的化合物有效量可以变动，并且可 以由本领域普通技术人员来确定。
就医药用途来说，本发明化合物的盐是指无毒“药物可接受的 盐”。不过，其它盐也可用于制备本发明的化合物或其药物可接受 的盐。合适的化合物的药物可接受的盐包括酸加成盐，其可通过将 化合物溶液与药物可接受的酸溶液进行混合而制备，所述药物可接 受的酸例如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、 柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸等。而且，在本发明化合物具有酸性 部分的情况下，其合适的药物可接受的盐可以包括碱金属盐，例如 钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配 基形成的盐，例如季铵盐。
因此，代表性的药物可接受的盐包括：乙酸盐、苯磺酸盐、苯 甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙 二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬 酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸 酯、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、 乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴胺盐、氢溴酸盐、 盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸 盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基 溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N- 甲基葡糖铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、 磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、 次乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸 盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
本发明包括本发明化合物范围内的前体药物。一般而言，这种 前体药物会是在体内容易地转化成所需化合物的其功能性衍生物。 因此，本发明的治疗方法中，术语“给药”应包括用具体公开的化 合物治疗所描述的各种疾病，或者用没有具体公开但给予患者后在 其体内转化成所述具体化合物的化合物治疗所描述的各种疾病。选 择和制备合适前体药物衍生物的常规方法描述于例如″Design of Prodrugs″，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985中。除盐外，本发明 还提供所述化合物的酯、酰胺和其它保护或衍生化形式。
当本发明化合物具有至少一个手性中心时，它们可以以对映异 构体存在。当所述化合物具有两个或更多个手性中心时，它们也可 以以非对映异构体存在。应该理解，所有这样的异构体及其混合物 全都包括在本发明的范围之内。此外，所述化合物的某些晶型可以 多晶型物存在，本发明包括这样的多晶型物。另外，一些化合物可 以与水(即水合物)或普通有机溶剂形成溶剂合物，这种溶剂合物包括 在本发明的范围之内。
本发明也提供包含一种或多种本发明化合物以及药物可接受的 载体和任选的H1拮抗剂或SSRI等额外药物的药物组合物。这些组 合物优选是单位剂型，例如丸剂、片剂、小胶囊、胶囊剂(分别包括 速释制剂、定时释放制剂和缓释制剂)、散剂、颗粒剂、无菌胃肠外 溶液剂或混悬剂(包括糖浆剂和乳剂)、定量气雾剂或液体喷雾剂、滴 剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于口服、胃肠外、鼻内、舌 下或直肠给药，或用于通过吸入或吹入法给药。或者，所述组合物 也可以以适合于每周一次或每月一次给药的形式提供；可以采用例 如所述活性化合物的不溶性盐如癸酸盐，以提供用于肌内注射的贮 库制剂。为了制备固体组合物例如片剂，将所述主要活性成分与诸 如以下的药用载体和其它药用稀释剂例如水混合以形成固体预制组 合物：玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸 镁、磷酸氢钙或树胶等常规片剂成分，所述固体预制组合物含有本 发明化合物或其药物可接受的盐的均质混合物。当将这些预制组合 物称为均质时，意指所述活性成分在整个所述组合物中均匀分散， 使得可以容易地将所述组合物再分为同等有效的剂型例如片剂、丸 剂和胶囊剂。然后将该固体预制组合物再分在上述含有5mg至约1000 mg本发明活性成分的单位剂型中。实例包括5mg、7mg、10mg、15 mg、20mg、35mg、50mg、75mg、100mg、120mg、150mg等等。 可以将所公开的组合物的片剂或丸剂包糖衣或者作其它处理，以提 供有延长起效优势的剂型。例如，所述片剂或丸剂可以包含一种内 给药组分和一种外给药组分，后者为前者的包膜形式。这两种组分 可以由一层肠溶衣分隔开，所述肠溶衣在胃中有抵抗分解的作用， 使所述内组分完整通过十二指肠或者被延迟释放。各种各样的材料 都可以用作这样的肠溶衣或包衣，这样的材料包括各种各样的聚合 酸，例如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素。
可供口服给药或注射给药用、其中可以掺入本发明的化合物和 组合物的液体形式包括水性溶液剂、适当矫味的糖浆剂、水性或油 性混悬剂、和用食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油矫味 的乳剂、以及酏剂和相似的药用溶媒。可供水性混悬剂用的合适分 散剂或悬浮剂包括合成和天然的树胶例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、藻 酸盐、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮 或明胶。
如果本发明化合物的制备工艺中得到立体异构体的混合物，则 这些异构体可用制备型色谱等常规技术进行分离。所述化合物可制 备成外消旋形式，或者通过对映体专一性合成或者通过拆分制备各 自的对映异构体。所述化合物可以通过与旋光酸(例如(-)-二对甲苯甲 酰基-d-酒石酸和/或(+)-二对甲苯甲酰基-1-酒石酸)形成盐，然后分级 结晶并再生游离碱而形成非对映异构体对等标准技术，解析成其各 组分的对映体。所述化合物也可以通过以下方法解析：形成非对映 异构体的酯或酰胺，接着色谱分离，最后除去手性助剂。或者，所 述化合物可以用手性HPLC柱进行解析。
有利的是，本发明的化合物可以以单次日剂量给予，或者总日 剂量可以以每日2次、3次或4次的分次剂量给予。此外，可以通过 局部应用合适的鼻内载体的鼻内形式或者通过本领域普通技术人员 熟知的透皮贴剂形式，给予本发明的化合物。为了以透皮递药系统 的形式给药，整个给药方案中，给药当然将是连续的而不是间歇性 的。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式的口服给药，可以将所述活性 药物组分与口服无毒的药物可接受的惰性载体例如乙醇、甘油、水 等混合。此外，必要或必需时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩 解剂和着色剂掺入到所述混合物中。合适的粘合剂包括但不限于淀 粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树 胶例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲 酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、 琼脂、皂土、黄原胶等。
本发明的化合物也可以以脂质体递药系统的形式给予，所述脂 质体递药系统例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂 质体可以由各种各样的磷脂形成，例如胆固醇、硬酯酰胺或磷脂酰 胆碱。
本发明化合物也可通过使用单克隆抗体作为与化合物分子偶合 的各种载体递药。本发明化合物也可与可溶性聚合物偶合作为靶向 药物载体。这种聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚 羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟基乙基门冬酰胺苯酚、或被棕榈酰 残基取代的聚环氧乙烷多熔素。此外，本发明化合物可偶合适用于 产生药物控释的生物可降解聚合物，例如聚乳酸、聚ε己酸内酯、多 羟基丁酸、聚酯、聚缩醛树脂、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水 凝胶的交联或两亲嵌断共聚物。
本发明化合物可在任何前述组合物中给予，并可以按照本领域 建立的给药方案在需要治疗ADHD时随时给予。
该产品的日剂量变化范围很大，范围为每成人每天1-1,000mg。 就口服给药而言，所述组合物优选以片剂形式提供给要治疗的患者， 所述片剂含有1.0、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、250和500 毫克剂量对症调节的活性成分。药物的有效量通常剂量水平范围为 每天约0.01mg/kg至约20mg/kg体重。优选地，所述范围在每天约 0.02mg/kg至约10mg/kg体重，更优选为每天约0.05mg/kg至约10 mg/kg体重。所述化合物可按每天1-4次的方案给药。
最佳给药剂量可容易地由本领域技术人员确定，并将随所用的 具体化合物、给药方式、制剂规格和病症的发展而变化。另外，与 待治疗具体患者有关的因素包括患者年龄、体重、饮食状况和给药 时间都将会导致需要调节给药剂量。
2.联合治疗
所公开的化合物适用于与其它治疗剂联合使用，包括H1受体拮 抗剂、H2受体拮抗剂和神经递质调节药例如SSRI和非选择性5-羟色 胺再摄取抑制剂(NSSRI)。
本领域已知多种测定所公开的药物组合物或所公开的药物组合 (无论是否配制在同一组合物中)的治疗和预防目的的有效剂量的方 法。对于治疗目的，本文所用的术语“联合有效量”是指由研究人 员、兽医、医学博士或其它临床医师所确定的每种活性化合物或药 物单用或联用时在组织系统、动物或人中引发生物反应或药物反应(包 括缓解所治疗疾病或紊乱的症状)的量。对于预防目的(即抑制疾病的 发生或进程)，术语“联合有效量”是指由研究人员、兽医、医学博 士或其它临床医师所确定的每种活性化合物或药物单用或联用时抑 制患者的疾病的发生或进程的量，患者疾病发生或进程延迟是因为 至少部分由一种或多种组胺受体调节介导的疾病得到调节。因此， 本发明提供两种或两种以上的药物的组合应用，其中例如(a)每种药 物以独立的治疗或预防有效量给予；(b)单独用药时，所述组合应用 中至少一种药物为亚治疗或亚预防量用药、但是当按照本发明结合 第二种或另外的药物给予时为治疗或预防量用药；或(c)两种药物单 独用药时为亚治疗或亚预防用药量、但是当联合用药时为治疗或预 防量用药。三种以上药物联用同样可行。联合治疗的方法包括共同 给予含有所有活性剂的单一制剂；基本上同时给予不止一种制剂； 和给予两种以上独立调配的活性剂。
为了更简要地说明，本文给出的一些定量的表述没有用术语 “约”来限定。可以理解，无论是否明确使用“约”，本文每次给 出的量是指实际给出的值，并且也是指所述给出值的近似值，该近 似值将由本领域普通技术人员合理地推断出，包括由于所述给出值 的实验条件和/或测定条件的近似值。当用百分率来表示收率时，该 收率是指就特定化学计量条件下所能得到的最大量而言所给出的收 率的总量。
E.实施例
实施例1
1-(4-溴-苄基)-哌啶
将4-溴苯甲醛(5g)、哌啶(2.9mL)和乙酸(1.5mL)的DCE(65mL) 溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(6.9g)处理。27小时后，所得混合物用饱 和碳酸氢钠水溶液(50mL)处理，然后用DCM(2×50mL)萃取。干燥 (硫酸镁)并蒸发合并的有机相。残余物进行Kugelrohr蒸馏(160℃，5 mmHg)，得到浅黄色油状标题化合物(5.9g)。
实施例2
1-丁-3-炔基-哌啶
将甲苯-4-磺酸-丁-3-炔基酯(45.0g)和哌啶(40mL)的乙醇(70mL) 溶液用碳酸钾(27.8g)的水(70mL)溶液进行处理。将混合物加热至80 ℃达2小时，冷却至室温，然后用DCM(3×100mL)萃取。干燥(硫 酸镁)并蒸发合并的有机相。蒸馏残余物(110℃，30mmHg)，得到无 色油状标题化合物(17.3g)。
实施例3
4-丁-3-炔基-吗啉
可以按照类似于实施例2的方法，用吗啉来制备。
实施例4
4-丁-3-炔基-硫代吗啉
可以按照类似于实施例2的方法，用硫代吗啉来制备。
实施例5
3-(4-羟基-丁-1-炔基)-苯甲醛
这是一个生成化合物例如标题化合物的偶联反应的实施例，即 通过偶联化合物例如溴苯甲醛和3-丁炔-1-醇。一个1L三颈圆底烧瓶 配备有磁力搅拌棒、带有氮气入口的冷凝器和两个塞子。该容器中 装有3-溴苯甲醛(18.5g，0.1mol)、3-丁炔-1-醇(10.5g，0.15mol)、三乙 胺(100mL)和THF(100mL)。向该混合物中加入PdCl2(PPh3)2(1.4g，2 mmol)和CuBrMe2S(0.405g，4mmol)。在其它实施例中，通过使用CuI以及含钯实体，也可得到标题化合物。用加热罩将反应混合物加热 至回流。4小时后，当TLC(薄层色谱法)显示溴化物完全消耗后，让 该混合物冷却至室温，转移到1L圆底烧瓶中，然后减压浓缩。残余 物溶于250mL乙酸乙酯中。所得溶液用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并过滤。过滤后，经减压蒸发，除去滤液中的溶剂，得到浅 黄色油状标题化合物(16.8g，收率97％)。由此获得的化合物纯度经 HPLC测定大于95％。TLC(Rf＝0.32，SiO2，乙酸乙酯/己烷，1∶1)。MS (电喷雾，正模式)，M+174。
1H NMR (400MHz，CDCl3)δ：2.72(t，2H，J＝6.3)，3.84(t，2H，J＝6.2)，7.47(t，1H，J ＝7.7)，7.66(dt，1H，J＝7.7，1.4)，7.81(dt，1H，J＝7.7，1.4)，7.91(t，1H，J＝ 1.4)，9.98(s，1H).
以该实施例中给出的实施方案为例，在本发明内容中发现，钯 催化剂的用量可以降低至催化剂的用量约为0.1％(mol/mol)。相比之 下，常规方法依赖于Pd催化剂的用量在1％-5％的范围，其百分率是 用同样单位。如此降低钯催化剂的用量，导致成本明显降低。此外， 如此降低钯催化剂的用量，使最终产物中钯污染的降低。
实施例6
4-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-丁-3-炔-1-醇
这是一个生成化合物例如标题化合物的还原性胺化的实施例， 即通过使化合物例如醛和吗啉反应。一个1L三颈圆底烧瓶中装有机 械搅拌器、带有氮气入口的橡胶隔片和一个塞子。该瓶中装有实施 例5的产物(14.6g，0.0838mol)和二氯甲烷(250mL)。加入吗啉(8.85 mL，0.1mol)，然后向该充分搅拌的反应混合物中加入三乙酰氧基硼 氢化钠(32g，0.15mol)的4等分部分。加入后，反应混合物在室温下 搅拌过夜。加入NaOH水溶液(10％w/v，75mL)，然后将反应混合物 转移至1L分液漏斗中，向其中加入水(100mL)。分层后，水相用二 氯甲烷(100mL)萃取一次。合并的有机萃取液用盐水(30mL)洗涤， 经MgSO4干燥，然后过滤。过滤后，经减压蒸发，除去滤液中的溶 剂，得到黄色油状产物(19g，收率90％)。经HPLC测定，该步骤的 纯度不超过90％。粗产物用硅胶垫过滤纯化(乙酸乙酯/己烷；7∶3)， 得到浅黄色油状标题化合物(13.7g)。由此获得的化合物纯度经HPLC 测定大于98％(该纯度通常被认为是“纯的”)。TLC(Rf＝0.22，SiO2，乙 酸乙酯/己烷，3∶1)。MS(电喷雾，正模式)，(M++H)246。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.43(bt，2H，J＝4.4)，2.70(t，2H，J＝6.2)， 3.46(s，2H)，3.71(t，4H，J＝4.6)，3.82(t，2H，J＝6.2)，7.24-7.39(m，4H).
实施例7
甲磺酸4-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-丁-3-炔基酯
这是一个例如实施例6所述的将化合物转化成其甲磺酸酯的实 施例，以标题化合物是例。一个500mL单颈圆底烧瓶配备有磁力搅 拌棒和带有氮气入口的橡胶隔片。该容器中装有实施例6的产物(13.6 g，0.055mol)、二氯甲烷(100mL)和三乙胺(8.43mL，0.060mol)。反应 混合物在冰浴中冷却至0℃，在30分钟内滴加甲磺酰氯(6.93g)的二 氯甲烷(10mL)溶液。除去冰浴，然后让反应混合物升至室温。1小 时后，当TLC显示完全转化后，加入50mL冰水，然后将反应混合 物转移至500mL分液漏斗中。分离有机萃取液，用NaHCO3水溶液、 盐水洗涤，经MgSO4干燥。过滤后，溶剂经减压蒸发(旋转蒸发器，30 ℃)，得到浅黄色胶状标题化合物(17.5g；收率98％)。经HPLC测定， 由此获得的产物纯度大于95％。TLC(Rf＝0.27，SiO2，乙酸乙酯/己烷， 3∶1)，MS(电喷雾，正模式)，M+323。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.3(bt，2H，J＝4.4)，2.62(t，2H，J＝6.2)， 3.38(s，2H)，3.63(t，4H，J＝4.6)，3.75(t，2H，J＝6.2)，7.12-7.32(m，4H).
实施例8
甲苯-4-磺酸-4-(4-甲酰基-苯基)-丁-3-炔基酯
将4-溴苯甲醛(25.0g)、碳酸钾(46.6h)、碘化铜(I)(1.0g)、三苯 膦(2.8g)、10％披钯碳(288mg)的水(250mL)和DME(250mL)的混合 物在室温下搅拌30分钟，然后加入3-丁炔-1-醇(25mL)。所得混合 物在90℃加热16小时，冷却至室温，然后通过硅藻土垫过滤。该垫 用DCM(3×50mL)洗涤，然后滤液用水(100mL)稀释。水相用乙酸 乙酯(2×400mL)萃取，合并的有机相用水(100mL)和盐水(100mL)洗 涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残余物与甲苯(2×100mL)共沸，得到 褐色固体(2.1g)。在0℃，向该固体和三乙胺(7.1mL)的DCM(100mL) 溶液中加入对甲苯磺酰氯。使所得混合物在2.5小时的时间内升至室 温，用水(10mL)稀释，用DCM(2×300mL)萃取。合并的有机相用 水(2×40mL)、盐水(40mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)并减压浓缩。残 余物用色谱法进行纯化(10-20％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色油状标题 化合物(6.7g)。
实施例9
3-(4-哌啶-1基-丁-1-炔基)-苯甲醛
将3-溴苯甲醛(0.58mL)、碳酸钾(1.73g)、碘化铜(I)(38mg)、三 苯膦(105mg)、10％披钯碳(220mg)的水(10mL)和DME(5mL)的混 合物在室温下搅拌20分钟，然后用实施例2的产物(1.7g)的DME(5 mL)溶液处理。所得混合物在80℃加热16小时，冷却至室温，然后 通过硅藻土垫过滤。该垫用DCM(5×20mL)洗涤，然后滤液用水(30 mL)稀释。水相用DCM(2×30mL)萃取，合并的有机相经干燥(硫酸 镁)和减压浓缩。残余物用色谱法进行纯化(0-3％2M甲醇铵/DCM)， 得到浅黄色油状标题化合物(734mg)。
实施例10
3-(4-吗啉-4-基-丁-1-炔基)-苯甲醛
可以按照类似于实施例9的方法，用实施例3的产物来制备。
实施例11
3-(4-硫代吗啉-4-基-丁-1-炔基)-苯甲醛
可以按照类似于实施例9的方法，用实施例4的产物来制备。
实施例12
4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苯甲醛
方法A：向实施例8的产物(8.0g)的1-丁醇(20mL)溶液中加入 哌啶(2.4mL)，接着加入碳酸钠(1.3g)和碘化钾(81mg)。所得混合物 在80℃加热16小时，冷却至室温，用水稀释(200mL)，然后用DCM (2×400mL)萃取。合并的有机相用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤， 干燥(硫酸镁)并减压浓缩。残余物用色谱法进行纯化(6-8％2M甲醇 铵/DCM)，得到褐色油状标题化合物(4.6g，标题化合物和1-[4-(4-二 丁氧基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶的1∶1混合物)。
方法B：在N2下，向Pd(PPh3)2Cl2(0.57g，0.81mmol，0.01当量) 和CuI(0.31g，1.6mmol，0.02当量)的混合物中加入THF(180mL)和 Et3N(90mL，0.64mol，8.0当量)。向该溶液中通入N2气流15分钟， 然后加入1-丁-3-炔基-哌啶(11.7g，85mmol，1.05当量)。反应混合物 在室温下搅拌16小时。过滤收集白色沉淀(Et3N·HBr)，并用EtOAc洗涤。减压浓缩滤液，所得残余物重新溶于EtOAc中。该EtOAc溶 液用1M NaOH(水溶液)洗涤2次，经MgSO4干燥，然后直接倾入 到短硅胶垫上(用5％Et3N的己烷溶液中和)，然后用EtOAc洗涤。减 压浓缩滤液，得到深褐色油状产物(18.1g，75mmol，92％)，该产物无 需进一步纯化即可使用(经HPLC测定，纯度＞95％)。MS(电喷雾)： 计算C16H19ON的质量，241.1；m/z实测值，242.2[M+H]+。
实施例12a
3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苯甲醛
在N2下，向Pd(PPh3)Cl(24mg，0.034mmol，0.02当量)、CuI(13mg， 0.068mmol，0.04当量)和3-溴苯甲醛(0.316g，1.7mmol，1当量)的混合 物中，加入吡咯烷(10mL)。在该合成步骤中优选使用吡咯烷。向该 溶液中通入N2气流5分钟，然后加入1-丁-3-炔基-哌啶(0.46g，3.3mmol， 2当量)。反应混合物在50℃搅拌40小时。在该合成步骤中优选采用 这一温度。在TLC和HPLC上显示反应完成。过滤白色沉淀(Et3N·HBr) 并用EtOAc洗涤。蒸发溶剂，残余物重新溶于EtOAc中。有机层用 NaOH水溶液(1N洗涤2次，经MgSO4干燥。过滤后，将EtOAc溶 液直接倾入到短硅胶垫上(用5％Et3N的己烷中和)，然后用EtOAc洗涤。蒸发溶剂，得到褐色油状产物(0.35g，1.45mmol，86％)；纯度＞ 95％(HPLC)；MS M+H+ 242。该产物无需进一步纯化即可用于本发 明的后续步骤。86％的收率与常规方法相比显著不同，后者生成标题 化合物的收率通常不超过30％。
实施例13
甲苯-4-磺酸4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基酯
在室温下，将实施例8的产物(2.0g)、哌啶(0.91mL)和乙酸(0.42 mL)的DCM(100mL)溶液，用三乙酰氧基硼氢化钠(1.95g)处理。16 小时后，所得混合物用10％氢氧化钠水溶液(30mL)处理。水相用DCM (2×300mL)萃取。合并的有机相经干燥(硫酸镁)和减压浓缩。残余 物用DCM(100mL)稀释，然后通过硅胶垫。该垫后DCM(3×200mL) 洗涤。合并的滤液经减压浓缩，得到褐色油状标题化合物(2.3g)。
实施例14
1-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶
Ki＝1.6nM
实施例1的产物(254mg)、碳酸钾(346mg)、碘化铜(I)(7.6mg)、 三苯膦(21mg)、10％披钯碳(43mg)的水(2mL)和DME(1mL)的混合 物在室温下搅拌30分钟，然后用实施例2的产物(343mg0的DME(1 mL)溶液处理。所得混合物在80℃加热16小时，冷却至室温，然后 通过硅藻土垫过滤。该垫用DCM(3×3mL)洗涤，然后滤液用水(3mL) 稀释。水相用DCM(2×3mL)萃取，合并的有机相经干燥(硫酸镁)和 减压浓缩。残余物用色谱法进行纯化(2.5％-5％2M甲醇铵/DCM)， 得到无色油状标题化合物(88mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.33(d，J＝7.4Hz，2H)，7.22(d，J＝7.8 Hz，2H)，3.44(s，2H)，2.68-2.56(m，4H)，2.50-2.43(m，4H)，2.39-2.30(m，4H)， 1.64-1.52(m，8H)，1.48-1.38(m，4H).
实施例15
1-[3-(4-哌啶4-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶
Ki＝0.8nM
实施例9的产物(193mg)和哌啶(0.09mL)的DCE(2mL)溶液用 三乙酰氧基硼氢化钠(254mg)处理。16小时后，所得混合物用10％氢 氧化钾水溶液(2mL)处理，然后用DCM萃取(2×3mL)。合并的有机 相经干燥(硫酸镁)和减压浓缩。残余物用色谱法进行纯化(0-8％2M 甲醇铵/DCM)，得到浅黄色油状标题化合物(65mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)： 7.35(br s，1H)，7.28-7.21(m，3H)，3.42(s，2H)，2.67-2.57(m，4H)，2.50-2.43 (m，4H)，2.39-2.31(m，4H)，1.63-1.53(m，8H)，1.48-1.38(m，4H).
实施例16
4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-吗啉
Ki＝0.8nM
方法A：将实施例9的产物(193mg)和吗啉(0.08mL)的DCE(2mL) 溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(254mg)处理。16小时后，所得混合物用 10％氢氧化钾水溶液(2mL)处理，然后用DCM萃取(2×3mL)。合并 的有机相经干燥(硫酸镁)和减压浓缩。残余物用色谱法进行纯化(0-8％ 2M甲醇铵/DCM)，得到浅黄色油状标题化合物(188mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.36(br s，1H)，7.30-7.22(m，3H)，3.70(t，J＝4.6Hz， 4H).3.45(s，2H)，2.68-2.57(m，4H)，2.51-2.40(m，8H)，1.64-1.57(m，4H)， 1.48-1.41(m，2H).
方法B：一个500mL三颈圆底烧瓶配备有磁力搅拌棒、一个加 液漏斗、温度计和带有氮气入口的橡胶隔片。该容器中装有哌啶(54 mL，46g，0.54mol)和无水乙醇(25mL)。将溶液在冰浴中冷却至0℃， 然后加入实施例7的产物(17.5g，0.054mol)的无水乙醇(30mL)溶液。 除去冰浴，让反应混合物升至室温。室温是优选的温度条件。此处 给出的10mol当量哌啶的乙醇的用量是优选用量。14小时后，当用 HPLC判断反应完成后，将反应混合物转移至500mL圆底烧瓶中， 然后减压浓缩至干。残余物溶于CH2Cl2(300mL)中，用5％NaOH水 溶液(75mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。过滤后，通过减压蒸发溶 剂浓缩滤液，得到油状物(20g)，该油状物经HPLC和1H NMR测定， 含有标题化合物和4-(3-戊-4-烯-1-炔基-苄基)-吗啉(后一种化合物是该 反应中的消除化合物)的85∶15混合物。该混合物无需进一步纯化即 可用于本发明的后续步骤。TLC：标题化合物，(Rf＝0.58，SiO2，二氯 甲烷/0.02M甲醇铵，9∶1)；4-(3-戊-4-烯-1-炔基-苄基)-吗啉，(Rf＝0.38， SiO2，乙酸乙酯/己烷，3/1)。MS(电喷雾，正模式)，(M++H)313。
1H NMR(400MHz， CDCl3)δ：1.45(bm，2H)，1.62(m，4H)，2.41-2.48(m，8H)，2.62(m，4H)，3.44 (s，2H)，3.71(t，4H，J＝4.6)，7.22-7.36(m，4H).
方法C：4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-吗啉：向3-(4-哌啶- 1-基-丁-1-炔基)-苯甲醛(0.3g，1.24mmol，1当量)的20mL二氯乙烷溶 液中，加入吗啉(0.13g，1.5mmol，1.2当量)。在0℃，在N2下，向充 分搅拌的反应混合物中，加入NaHB(OAc)3(0.4g，1.8mmol，1.5当 量)。加入后，除去冰浴，然后反应混合物在室温下搅拌1.5小时， 此时经HPLC判定反应完成。缓慢加入NaOH水溶液(1N，10mL)， 猝灭未反应的试剂。有机层用NaOH水溶液(1mol/L)洗涤，经MgSO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂。由此得到的油状残余物重新溶于EtOAc中，然后通过硅胶垫(用5％Et3N的己烷中和)，然后用EtOAc洗涤。 蒸发溶剂，得到浅黄色油状产物(0.36g，1.16mmol，93％)。纯度＞95％ (HPLC)。MS M+H+ 313。
实施例17
4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-吗啉二盐酸盐
选择性沉淀化合物例如标题化合物的实施例。一个3L三颈圆底 烧瓶中装有实施例16方法B的产物(77.0g，0.25mol)。向该瓶中加入 无水EtOH(385mL)。搅拌反应混合物并在冰浴中冷却至约0℃。在 0.5小时内，滴加HCl的二噁烷溶液(4N，126.5mL)。除去冰浴，将 反应混合物在室温下搅拌2小时。将粘稠反应混合物转移至一个500 mL加液漏斗中，然后缓慢而连续地加入到装有乙醚(500mL)的3L 三颈圆底烧瓶中，同时搅拌瓶中内容物。用无水EtOH(115mL)清洗 加液漏斗，该液体随后加入到乙醚溶液中。通过一个加液漏斗，缓 慢而连续地加入乙醚(500mL)。由此生成浅褐色沉淀。该悬浮液在室 温下搅拌12小时。加入更多乙醚(500mL)，将悬浮液冷却至0℃并 在该温度下搅拌3小时。用中等孔径的玻璃砂芯抽吸过滤，收集产 物(缓慢过滤)。捣碎滤饼并用无水EtOH/Et2O(1∶3，2×75mL)洗涤。 产物在室内真空干燥，然后在真空干燥箱中在35℃干燥24小时。得 到其二盐酸盐为灰白色粉末(80.7g)。HPLC和1H-NMR显示产物纯 度＞95％。至多仅有痕量的消除产物存在。一个配备了加液漏斗、 回流冷凝器和机械搅拌器的2L三颈圆底烧瓶中装有粗制二盐酸盐 (80.0g)。加入无水EtOH(160mL)，将所得悬浮液升温至约50℃。 通过加液漏斗缓慢加入乙醚(320mL)。停止加热，让悬浮液缓慢冷却 至室温，同时搅拌约4小时。将该瓶在冰浴中冷却，搅拌，并在0-5 ℃保温约3小时。用中等孔径的玻璃砂芯抽吸过滤，收集沉淀(缓慢 过滤)。捣碎滤饼并用冷EtOH/Et2O(1∶2，2×75mL)洗涤。产物在35 ℃真空干燥。得到标题化合物的灰白色粉末(76.2g，收率95％)。MP 239 ℃(分解)。MS(电喷雾，正模式)，(M++H)313。
1H NMR(400 MHz，MeOH)：1.56(bm，1H)，1.82-1.85(m，3H)，1.96-1.99(m，2H)，2.99-3.07 (m，4H)，3.17-3.24(m，2H)，3.30-3.41(m，6H)，3.62(bd，J＝12.7Hz，2H)， 3.79(bt，J＝12.6Hz，2H)，4.01(bd，J＝12.5Hz，2H)，4.37(s，2H)，7.46-7.69 (m，1H)，7.53-7.56(m，2H)，7.25(m，1H).
C20H30N2OCl2的分析计算值：C，62.33％；H，7.85％；N，7.27％； 实测值：C，62.13％；H，7.52％；N，7.23％。与常规方法相比，标题化 合物是以高收率获得。此外，与常规方法相比，所得标题化合物无 需用色谱法进行纯化。
实施例18
1-[4-(4-吡咯烷-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶
Ki＝2.0nM
将实施例13的产物(199mg）、吡咯烷(0.084mL)和碳酸钾(69mg) 的1∶1乙醇/水(6mL)的混合物在80℃加热16小时。使所得混合物冷 却至室温，用水(10mL)稀释，然后用DCM(2×100mL)萃取。合并 的有机相用(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并减压浓缩。 残余物用色谱法进行纯化(0-5％2M甲醇铵/DCM)，得到浅黄色油状 标题化合物(60mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.33(d，J＝8.1Hz，2H)， 7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，3.44(s，2H)，2.78-2.73(m，2H)，2.64-2.57(m，6H)， 2.35(br s，4H)，1.82-1.78(m，4H)，1.59-1.53(m，4H)，1.45-1.40(m，2H).
实施例19
二乙基-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-胺
Ki＝2.4nM
将实施例13的产物(199mg)、二乙胺(0.104mL)和碳酸钾(69mg) 的1∶1乙醇/水(6mL)的混合物在80℃加热16小时。使所得混合物冷 却至室温，用水(10mL)稀释，然后用DCM(2×100mL)萃取。合并 的有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并减压浓缩。 残余物用色谱法进行纯化(0-5％2M甲醇铵/DCM)，得到浅黄色油状 标题化合物(21mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.33(d，J＝8.0Hz，2H)， 7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，3.44(s，2H)，2.81-2.73(m，2H)，2.64-2.51(m，6H)， 2.35(bs，4H)，1.82-1.78(m，3H)，1.59-1.53(m，4H)，1.44-1.39(m，2H)，1.07(t， J＝7.2Hz，3H).
实施例20
4-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-硫代吗啉
Ki＝6.0nM
实施例13的产物(199mg)、硫代吗啉(0.062mL)和碳酸钾(69mg) 的1∶1乙醇/水(6mL)的混合物在80℃加热16小时。使所得混合物冷 却至室温，用水(10mL)稀释，然后用DCM(2×100mL)萃取。合并 的有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并减压浓缩。 残余物用色谱法进行纯化(0-5％2M甲醇铵/DCM)，得到浅黄色油状 标题化合物(27mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)： 7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，3.44(s，2H)，2.83-2.80(m， 4H)，2.74-2.68(m，6H)，2.59-2.55(m，2H)，2.35(br s，4H)，1.59-1.53(m，4H)， 1.44-1.39(m，2H).
实施例21
4-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-吗啉
Ki＝15nM
将实施例13的产物(199mg)、吗啉(0.052mL)和碳酸钾(69mg) 的1∶1乙醇/水(6mL)的混合物在80℃加热16小时。使所得混合物冷 却至室温，用水(10mL)稀释并用DCM(2×100mL)萃取。合并的有 机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并减压浓缩。残 余物用色谱法进行纯化(0-5％2M甲醇铵/DCM)，得到浅黄色油状标 题化合物(40mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.32(d，J＝8.1Hz，2H)， 7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，3.73(t，J＝4.6Hz，4H)，3.44(s，2H)，2.72-2.58(m， 4H)，2.54(t，J＝4.5Hz，4H)，2.35(br s，4H)，1.59-1.53(m，4H)，1.44-1.40(m， 2H).
实施例22
1-甲基-4-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌嗪
Ki＝21nM
将实施例13的产物(199mg)、1-甲基哌嗪(0.067mL)和碳酸钾(69 mg)的1∶1乙醇/水(6mL)的混合物在80℃加热16小时。反应混合物 冷却至室温。加入水(10mL)，然后该混合物用DCM(2×100mL)萃 取。合并的有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并 减压浓缩。残余物用色谱法进行纯化(0-5％2M甲醇铵/DCM)，得到 标题化合物的白色固体(13mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.32 (d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，3.44(s，2H)，2.71-2.46(m，12H)， 2.35(br s，4H)，2.30(s，3H)，1.59-1.53(m，4H)，1.45-1.38(m，2H).
实施例23
1-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶
Ki＝1.4nM
在室温下，将实施例12的产物(241mg)、吡咯烷(0.125mL)和乙 酸(0.067mL)的DCM(2mL)溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(318mg)处 理。16小时后，所得混合物用10％氢氧化钠水溶液(10mL)处理。水 相用DCM(2×100mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，干 燥(硫酸镁)并减压浓缩。残余物用色谱法进行纯化(0.5-5.5％2M甲醇 铵/DCM)，得到无色油状标题化合物(73mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.24(d，J＝ 8.0Hz，2H)，3.58(s，2H)，2.68-2.57(m，4H)，2.50-2.45(m，8H)，1.79-1.76(m， 4H)，1.63-1.57(m，4H)，1.47-1.41(m，2H).
实施例24
4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-吗啉
Ki＝5.5nM
在室温下，将实施例12的产物(241mg)、吗啉(0.131mL)和乙酸 (0.067mL)的DCM(2mL)溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(318mg)处理。 16小时后，所得混合物用10％氢氧化钠水溶液(10mL)处理。水相用 DCM(2×100mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫 酸镁)并减压浓缩。残余物用色谱法进行纯化(0.5-5.5％2M甲醇铵 /DCM)，得到黄色油状标题化合物(53mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.34(d，J＝8.2Hz，2H)，7.24(d，J＝8.2 Hz，2H)，3.70(t，J＝4.6Hz，4H)，3.47(s，2H)，2.68-2.57(m，4H)，2.50-2.41(m， 8H)，1.63-1.57(m，4H)，1.48-1.42(m，2H).
实施例25
二乙基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-胺
Ki＝1.1nM
在室温下，将实施例12的产物(241mg)、二乙胺(0.155mL)和乙 酸(0.067mL)的DCM(2mL)溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(318mg)处 理。16小时后，所得混合物用10％氢氧化钠水溶液(10mL)处理。水 相用DCM(2×100mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，干 燥(硫酸镁)并减压浓缩。残余物用色谱法进行纯化(0.5-5.5％2M甲醇 铵/DCM)，得到无色油状标题化合物(61mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，7.24(d，J＝ 8.0Hz，2H)，3.53(s，2H)，2.68-2.57(m，4H)，2.52-2.45(m，8H)，1.63-1.57(m， 4H)，1.47-1.41(m，2H)，1.02(t，J＝7.1Hz，6H).
实施例26
1-{4-[4-(4-苄基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-哌啶
Ki＝2.9nM
在室温下，将实施例12的产物(241mg)、4-苄基哌啶(0.264mL) 和乙酸(0.067mL)的DCM(2mL)溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(318mg) 处理。16小时后，所得混合物用10％氢氧化钠水溶液(10mL)处理。 水相用DCM(2×100mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤， 干燥(硫酸镁)并减压浓缩。残余物用色谱法进行纯化(0.5-5.5％2M甲 醇铵/DCM)，得到标题化合物的白色固体(80mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，7.28-7.15(m， 5H)，7.12(d，J＝7.1Hz，2H)，3.43(s，2H)，2.83-2.80(d，J＝11.5Hz，2H)，2.68- 2.56(m，4H)，2.52(d，7.0Hz，2H)，2.46(br s，4H)，1.87(t，J＝9.9Hz，2H)， 1.62-1.57(m，6H)，1.53-1.41(m，3H)，1.34-1.24(m，2H)
实施例27
1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-4-醇
Ki＝1.7nM
在室温下，将实施例12的产物(241mg)、4-羟基哌啶(152mg)和 乙酸(0.067mL)的DCM(2mL)溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(318mg)处 理。16小时后，所得混合物用10％氢氧化钠水溶液(10mL)处理。水 相用DCM(2×100mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，干 燥(硫酸镁)并减压浓缩。残余物用色谱法进行纯化(0.5-5.5％2M甲醇 铵/DCM)，得到无色油状标题化合物(60mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.22(d，J＝ 8.0Hz，2H)，3.72-3.65(m，1H)，3.47(s，2H)，2.75-2.57(m，6H)，2.47(br s，4H)， 2.13(t，J＝9.6Hz，2H)，1.90-1.84(m，2H)，1.63-1.53(m，5H)，1.47-1.41(m， 3H).
实施例28
2-{1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-2-基}-乙醇
Ki＝0.4nM
在室温下，将实施例12的产物(241mg)、2-哌啶乙醇(194mg)和 乙酸(0.067mL)的DCM(2mL)溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(318mg)处 理。16小时后，所得混合物用10％氢氧化钠水溶液(10mL)处理。水 相用DCM(2×100mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，干 燥(硫酸镁)并减压浓缩。残余物用色谱法进行纯化(0.5-5.5％2M甲醇 铵/DCM)，得到无色油状标题化合物(9mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，7.22(d，J＝8.0 Hz，2H)，4.15(d，J＝13.1Hz，1H)，3.95-3.90(m，1H)，3.77-3.71(m，1H)，3.43 (d，J＝13.0Hz，1H)，2.96-2.90(m，1H)，2.74-2.57(m，7H)，2.47(br s，5H)， 2.20-2.12(m，1H)，1.97-1.25(m，11H)
实施例29
1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-十氢-喹啉
Ki＝0.8nM
在室温下，将实施例12的产物(241mg)、十氢喹啉(0.224mL)和 乙酸(0.067mL)的DCM(2mL)溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(318mg)处 理。16小时后，所得混合物用10％氢氧化钠水溶液(10mL)处理。水 相用DCM(2×100mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，干 燥(硫酸镁)并减压浓缩。残余物用色谱法进行纯化(0.5-5.5％2M甲醇 铵/DCM)，得到无色油状标题化合物(29mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21(d，J＝ 8.0Hz，2H)，4.03(d，J＝13.7Hz，1H)，3.19(d，J＝13.7Hz，1H)，2.77(d，J＝ 11.1Hz，1H)，2.68-2.57(m，5H)，2.47(br s，5H)，2.23-2.18(m，1H)，1.95-0.83 (m，18H).
实施例30
1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-4-甲酰胺
Ki＝1.6nM
在室温下，将实施例12的产物(241mg)、4-哌啶甲酰胺(192mg) 和乙酸(0.067mL)的DCM(2mL)溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(318mg) 处理。16小时后，所得混合物用10％氢氧化钠水溶液(10mL)处理。 水相用DCM(2×100mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤， 干燥(硫酸镁)并减压浓缩。残余物用色谱法进行纯化(0.5-5.5％2M甲 醇铵/DCM)，得到标题化合物的白色固体(87mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0 Hz，2H)，3.94(s，2H)，3.49(s，2H)，2.67-2.57(m，4H)，2.51-2.45(m，8H)，1.77- 1.71(m，5H)，1.63-1.57(m，4H)，1.47-1.42(m，2H).
实施例31
8-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷
Ki＝1.8nM
在室温下，将实施例12的产物(241mg)、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5] 癸烷(0.192mL)和乙酸(0.067mL)的DCM(2mL)溶液用三乙酰氧基硼 氢化钠(318mg)处理。16小时后，所得混合物用10％氢氧化钠水溶 液(10mL)处理。水相用DCM(2×100mL)萃取。合并的有机相用盐 水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并减压浓缩。残余物用色谱法进行纯 化(0.5-5.5％2M甲醇铵/DCM)，得到无色油状标题化合物(108mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.33(d，J＝8.1Hz，2H)， 7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，5.45(br s，1H)，5.31(br s，1H)，3.46(s，2H)，2.92-2.87 (m，2H)，2.68-2.57(m，4H)，2.47(br s，4H)，2.19-2.11(m，1H)，2.02-1.95(m， 2H)，1.87-1.83(m，2H)，1.79-1.57(m，7H)，1.47-1.41(m，2H).
实施例32
1-甲基-4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌嗪
Ki＝0.7nM
在室温下，将实施例12的产物(241mg)、1-甲基哌嗪(0.166mL) 和乙酸(0.067mL)的DCM(2mL)溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(318mg) 处理。16小时后，所得混合物用10％氢氧化钠水溶液(10mL)处理。 水相用DCM(2×100mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤， 干燥(硫酸镁)并减压浓缩。残余物用色谱法进行纯化(0.5-5.5％2M甲 醇铵/DCM)，得到无色油状标题化合物(65mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.33(d，J＝8.2Hz，2H)，7.23(d，J＝ 8.2Hz，2H)，3.47(s，2H)，2.68-2.57(m，4H)，2.47(br s，12H)，2.28(s，3H)， 1.62-1.57(m，4H)，1.47-1.41(m，2H).
实施例33
环己基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-胺
Ki＝0.5nM
在室温下，将实施例12的产物(241mg)、环己胺(0.172mL)和乙 酸(0.067mL)的DCM(2mL)溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(318mg)处 理。16小时后，所得混合物用10％氢氧化钠水溶液(10mL)处理。水 相用DCM(2×100mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，干 燥(硫酸镁)并减压浓缩。残余物用色谱法进行纯化(0.5-5.5％2M甲醇 铵/DCM)，得到无色油状标题化合物(95mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23(d，J＝ 8.0Hz，2H)，3.79(s，2H)，2.68-2.57(m，4H)，2.49-2.40(m，5H)，1.92-1.86(m， 2H)，1.76-1.69(m，2H)，1.62-1.54(m，4H)，1.47-1.41(m，2H)，1.29-1.05(m， 6H).
实施例34
茚满-1-基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-胺
Ki＝1.3nM
在室温下，将实施例12的产物(241mg)、1-氨基茚满(0.192mL) 和乙酸(0.067mL)的DCM(2mL)溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(318mg) 处理。16小时后，所得混合物用10％氢氧化钠水溶液(10mL)处理。 水相用DCM(2×100mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤， 干燥(硫酸镁)并减压浓缩。残余物用色谱法进行纯化(0.5-5.5％2M甲 醇铵/DCM)，得到无色油状标题化合物(118mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.37-7.28(m，8H)，4.27(t，6.6Hz， 1H)，3.88(d，5.6Hz，2H)，3.05-2.97(m，1H)，2.85-2.77(m，1H)，2.68-2.57(m， 4H)，2.49-2.57(m，5H)，1.90-1.82(m，1H)，1.63-1.57(m，4H)，1.47-1.41(m， 2H).
实施例35
1-苯基-4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌嗪
Ki＝7.0nM
在室温下，将实施例12的产物(241mg)、1-苯基哌嗪(0.229mL) 和乙酸(0.067mL)的DCM(2mL)溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(318mg) 处理。16小时后，所得混合物用10％氢氧化钠水溶液(10mL)处理。 水相用DCM(2×100mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤， 干燥(硫酸镁)并减压浓缩。残余物用色谱法进行纯化(0.5-5.5％2M甲 醇铵/DCM)，得到无色油状标题化合物(38mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.17(d，J＝8.0Hz，2H)，7.09-7.05(m， 4H)，6.74(d，J＝8.2Hz，2H)，6.67(t，J＝7.4Hz，1H)，3.36(s，2H)，3.01(t，4.9 Hz，4H)，2.50-2.39(m，8H)，2.29(br s，4H)，1.45-1.37(m，4H)，1.30-1.23(m， 2H).
实施例36
1-苄基-4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌嗪
Ki＝9.0nM
在室温下，将实施例12的产物(241mg)、1-苄基哌嗪(0.261mL) 和乙酸(0.067mL)的DCM(2mL)溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(318mg) 处理。16小时后，所得混合物用10％氢氧化钠水溶液(10mL)处理。 水相用DCM(2×100mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤， 干燥(硫酸镁)并减压浓缩。残余物用色谱法进行纯化(0.5-5.5％2M甲 醇铵/DCM)，得到无色油状标题化合物(136mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.38-7.21(m，9H)，3.51(s，2H)，3.48 (s，2H)，2.68-2.56(m，4H)，2.46(br s，10H)，1.62-1.56(m，6H)，1.47-1.42(m， 2H).
实施例37
4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Ki＝15nM
在室温下，将实施例12的产物(241mg)、1-哌嗪甲酸叔丁酯(559 mg)和乙酸(0.067mL)的DCM(2mL)溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(318 mg)处理。16小时后，所得混合物用10％氢氧化钠水溶液(10mL)处 理。水相用DCM(2×100mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗 涤，干燥(硫酸镁)并减压浓缩。残余物用色谱法进行纯化(0.5-5.5％2M 甲醇铵/DCM)，得到标题化合物的白色固体(218mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.34(d，J＝8.1Hz，2H)， 7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，3.48(s，2H)，3.43-3.40(m，4H)，2.68-2.57(m，4H)， 2.47(br s，4H)，2.36(br s，4H)，1.64-1.57(m，6H)，1.45(s，9H).
实施例38
1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌嗪
Ki＝1.3nM
在室温下，将实施例37的产物(184mg)的1，4-二噁烷(7mL)溶 液用4N HCl的1，4-二噁烷处理16小时。蒸发溶剂，所得混合物用 10％氢氧化钠水溶液(10mL)处理。水相用10％甲醇的DCM(2×100 mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并减压浓 缩。残余物用色谱法进行纯化(1-6％2M甲醇铵/DCM)，得到标题化 合物的白色固体(97mg)。
1H NMR (400MHz，CDCl3)：7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，3.47(s， 2H)，2.91(t，J＝4.8Hz，4H)，2.69-2.58(m，4H)，2.48-2.43(m，8H)，1.64-1.58 (m，4H)，1.47-1.41(m，2H).
实施例39
1-异丙基-4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌嗪
Ki＝1.3nM
在室温下，将实施例38的产物(74mg)、丙酮(5mL)和乙酸(0.014 mL)的DCM(3mL)溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(67mg)处理。16小时 后，所得混合物用10％氢氧化钠水溶液(10mL)处理。水相用DCM(2 ×100mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并 减压浓缩。残余物用色谱法进行纯化(0.5-5.5％2M甲醇铵/DCM)， 得到无色油状标题化合物(65mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)： 7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，3.48(s，2H)，2.68-2.47(m， 16H)，1.66(br s，1H)，1.63-1.57(m，4H)，1.48-1.41(m，2H)，1.04(d，J＝6.5Hz， 2H).
实施例40
1-苯基-8-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷- 4-酮
Ki＝2.0nM
按照类似于实施例15的方法，用1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸 烷-4-酮来制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.41(s，1H)，7.32-7.21(m， 5H)，6.94-6.85(m，2H)，4.73(s，2H)，3.54(s，2H)，2.84-2.58(m，10H)，2.47(bs， 4H)，1.65(d，23.2Hz，2H)，1.62-1.58(m，4H)，1.47-1.43(m，2H).
实施例41
1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-3-甲酸二乙酰胺
Ki＝3.0nM
按照类似于实施例15的方法，用哌啶-3-甲酸二乙酰胺来制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.36(s，1H)，7.28-7.21(m，3H)， 3.46(s，2H)，3.38-3.25(m，4H)，2.87-2.81(m，2H)，2.75-2.57(m，5H)，2.46- 2.42(m，4H)，2.19(t，J＝11.1Hz，1H)，1.99-1.94(m，1H)，1.77-1.42(m，10H)， 3.94(t，J＝7.1Hz，3H)，1.07(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例42
1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-1，2，3，4，5，6-六氢-[2，3’]联吡啶
Ki＝11nM
按照类似于实施例15的方法，用1，2，3，4，5，6-六氢-[2，3′]联吡啶来 制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.64(d，J＝2.6Hz，1H)，8.50-8.48 (m，1H)，7.80(d，J＝7.9Hz，1H)，7.81-7.12(m，5H)，3.64(d，J＝13.5Hz，1H)， 3.17-3.13(m，1H)，2.94(d，J＝11.4Hz，1H)，2.79(d，J＝13.6Hz，1H)，2.60- 2.58(m，4H)，2.47(bs，4H)，1.96-1.90(m，1H)，1.82-1.75(m，2H)，1.66-1.39(m， 10H).
实施例43
1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪
Ki＝91nM
按照类似于实施例15的方法，用1-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪来制 备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.39(s，1H)，7.35-7.22(m，4H)，7.10- 7.03(m，3H)，3.52(s，2H)，3.24(t，J＝5.0Hz，4H)，2.69-2.58(m，8H)，2.47(bs， 4H)，1.63-1.58(m，4H)，1.47-1.42(m，2H).
实施例44
2-{4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌嗪-1-基}-嘧啶
Ki＝9.0nM
按照类似于实施例15的方法，用2-哌嗪-1-基-嘧啶来制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.29(d，J＝4.7Hz，2H)，7.39(s，1H)，7.31-7.22(m，3H)， 6.48(t，J＝4.8Hz，1H)，3.82(t，J＝5.1Hz，4H)，3.50(s，2H)，2.68-2.58(m，4H)， 2.50-2.47(m，8H)，1.72-1.57(m，4H)，1.47-1.41(m，2H).
实施例45
1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-4-甲酰胺
Ki＝2.0nM
按照类似于实施例15的方法，用哌啶-4-甲酰胺来制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.29(s，1H)，7.40(s，1H)，7.31-7.23(m，3H)，4.38- 4.31(m，1H)，3.52(S，2H)，3.02(d，2H)，2.70-2.55(m，4H)，2.48-2.42(m，8H)， 2.19-2.13(m，2H)，1.81-1.78(m，2H)1.63-1.60(m，2H)，1.46-1.45(m，2H).
实施例46
甲基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺
Ki＝4.0nM
按照类似于实施例15的方法，用甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺来 制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.53-8.51(m，1H)，7.61-7.56(m，1H)，7.30-7.09(m， 6H)，3.51(s，2H)，3.02-2.98(m，2H)，2.82-2.78(m，2H)，2.88-2.57(m，4H)， 2.47(bs，4H)，2.26(s，3H)，1.63-1.57(m，4H)，1.47-1.42(m，2H).
实施例47
[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]- 胺
Ki＝3.0nM
按照类似于实施例15的方法，用[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]- 甲基-胺来制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.36(s，1H)，7.29-7.20(m，3H)， 6.80-6.71(m，3H)，3.86(s，6H)，3.51(s，2H)，2.78-2.75(m，2H)，2.68-2.57(m，6H)， 2.46(bs，4H)，2.26(s，3H)，1.63-1.59(m，4H)，1.47-1.44(m，2H).
实施例48
4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-硫代吗啉
Ki＝1.0nM
按照类似于实施例15的方法，用硫代吗啉来制备。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)：7.34(s，1H)，7.29-7.20(m，3H)，3.46(s，2H)，2.69-2.57(m，12H)， 2.47(s，4H)，1.63-1.57(m，4H)，1.47-1.42(m，2H).
实施例49
烯丙基-环戊基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-胺
Ki＝2.0nM
按照类似于实施例15的方法，用烯丙基-环戊基-胺来制备。
1H NMR (400MHz，CDCl3)：7.37(s，1H)，7.26-7.18(m，3H)，5.94-5.84(m，1H)，5.16- 5.09(m，2H)，3.57(s，2H)，3.13-3.07(m，3H)，2.69-2.57(m，4H)，2.47(bs，4H)， 1.81-1.75(m，2H)，1.67-1.43(m，12H).
实施例50
10-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-1，4，7-三氧杂-10-氮杂-环十二烷
Ki＝2.0nM
按照类似于实施例15的方法，用1，4，7-三氧杂-10-氮杂-环十二 烷来制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.38(s，1H)，7.30-7.19(m，3H)，3.72-2.69(m，8H)， 3.64-3.62(m，6H)，2.74(t，J＝4.9Hz，4H)，2.68-2.58(m，4H)，2.47(bs，4H)，1.63- 1.57(m，4H)，1.47-1.43(m，2H).
实施例51
1-[4-(3-噻唑烷-3-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶
Ki＝1.0nM
按照类似于实施例15的方法，用噻唑烷来制备。
1H NMR(400MHz， CDCl3)：7.41(s，1H)，7.32-7.23(m，3H)，4.05(s，2H)，3.51(s，2H)，3.09(t，J＝6.3 Hz，2H)，2.95(t，J＝6.4Hz，2H)，2.68-2.58(m，4H)，2.47(bs，4H)，1.63-1.58(m， 4H)，1.47-1.43(m，2H).
实施例52
[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-甲基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-胺
Ki＝2.0nM
按照类似于实施例15的方法，用[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-甲基- 胺来制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.11(s，1H)，7.55(d，1H)，7.36-7.01(m，8H)， 3.54(s，2H)，3.00-2.96(m，2H)，2.75-2.58(m，6H)，2.48(bs，4H)，2.32(s，3H)， 1.63-1.59(m，4H)，1.47-1.43(m，2H).
实施例53
1-{1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑- 2-酮
Ki＝1.0nM
按照类似于实施例15的方法，用1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪 唑-2-酮来制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.35(s，1H)，7.29-7.21(m， 3H)，5.41(d，30.1Hz，2H)，3.45(s，2H)，2.90(d，J＝11.7Hz，2H)，2.68-2.57(m， 4H)，2.68-2.57(m，4H)，2.47(bs，4H)，2.19-2.11(m，1H)，2.02-1.96(m，2H)，1.88- 1.63(m，4H)，1.62-1.57(m，4H)，1.47-1.42(m，2H).
实施例54
苯基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-胺
Ki＝110nM
按照类似于实施例15的方法，用苯胺来制备。
1H NMR(400MHz， CDCl3)：7.41(s，1H)，7.40-7.24(m，3H)，7.19-7.15(m，2H)，6.72(t，J＝7.3Hz， 1H)，6.63-6.81(m，2H)，4.29(d，J＝5.2Hz，2H)，4.03(bs，1H)，2.68-2.57(m，4H)， 2.46(bs，4H)，2.18(s，1H)，1.62-1.57(m，4H)，1.47-1.44(m，2H).
实施例55
1-[4-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶
Ki＝1.0nM
按照类似于实施例15的方法，用吡咯烷来制备。
1H NMR(400MHz， CDCl3)：7.37(s，1H)，7.28-7.22(m，3H)，3.56(s，2H)，2.68-2.57(m，4H)，2.51- 2.46(m，8H)，1.79-1.76(m，4H)，1.70-1.57(m，4H)，1.47-1.43(m，2H).
实施例56
1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-氮杂环十三烷
Ki＝13nM
按照类似于实施例15的方法，用氮杂环十三烷来制备。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)：7.37(s，1H)，7.28-7.19(m，3H)，3.43(s，2H)，2.50(bs，4H)，2.36- 2.33(m，8H)，1.65-1.38(m，26H).
实施例57
二甲基-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-胺
可以按照类似于实施例19的方法，用二甲胺盐酸盐来制备。
实施例58
二甲基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-胺
可以按照类似于实施例23的方法，用二甲胺盐酸盐来制备。
实施例59
苯基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-胺
可以按照类似于实施例23的方法，用苯胺来制备。
实施例60
1-[4-(3-氮丙啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶
可以按照类似于实施例15的方法，用氮丙啶盐酸盐来制备。
实施例61
2-{1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-4-基氧基}-嘧啶
可以按照类似于实施例15的方法，用2-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶来 制备。
实施例62
{1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-4-基}-吡啶-2-基-胺
可以按照类似于实施例15的方法，用哌啶-4-基-吡啶-2-基胺来 制备。
实施例63
4-[4-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-吗啉
可以按照类似于实施例15的方法，用实施例10的产物和吗啉 来制备。
实施例64
4-[3-(4-硫代吗啉-4-基-丁-1-炔基)-苄基]-吗啉
可以按照类似于实施例15的方法，用实施例11的产物和吗啉 来制备。
实施例65
4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-硫代吗啉
可以按照类似于实施例15的方法，用硫代吗啉来制备。
实施例66
4-[4-(3-硫代吗啉-4-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-吗啉
可以按照类似于实施例15的方法，用实施例10的产物和硫代 吗啉来制备。
实施例67
4-[3-(4-硫代吗啉-4-基-丁-1-炔基)-苄基]-硫代吗啉
可以按照类似于实施例15的方法，用实施例11的产物和硫代 吗啉来制备。
实施例68
4-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-吗啉
可以按照类似于实施例15的方法，用实施例10的产物和1-甲 基哌嗪来制备。
实施例69
4-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-硫代吗啉
可以按照类似于实施例15的方法，用实施例11的产物和1-甲 基哌嗪来制备。
实施例70
1-甲基-4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌嗪
可以按照类似于实施例15的方法，用1-甲基哌嗪来制备。
实施例71
1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-4-醇
可以按照类似于实施例15的方法，用哌啶-4-醇来制备。
实施例72
1-[3-(4-吗啉-4-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-4-醇
可以按照类似于实施例15的方法，用实施例10的产物和哌啶- 4-醇来制备。
实施例73
1-[3-(4-硫代吗啉-4-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-4-醇
可以按照类似于实施例15的方法，用实施例11的产物和哌啶- 4-醇来制备。
实施例74
1-{4-[3-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-哌啶
可以按照类似于实施例15的方法，用4-甲氧基哌啶来制备。
实施例75
4-{4-[3-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-吗啉
可以按照类似于实施例15的方法，用实施例10的产物和4-甲 氧基哌啶来制备。
实施例76
4-{4-[3-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-硫代吗啉
可以按照类似于实施例15的方法，用实施例11的产物和4-甲 氧基哌啶来制备。
实施例77
生物学方法
体外方法
用人组胺受体转染细胞
在转染前2天，将长满单层SK-N-MC细胞的10cm组织培养皿 进行分种。用无菌技术去除培养基，通过加入胰蛋白酶将细胞从培 养皿上分离下来。然后将1/5的细胞接种到一个新的10cm培养皿上。 细胞在5％CO2 37℃培养箱中、在添加10％胎牛血清的基本必需培养 基Eagle中生长。2天后，细胞约长满80％。用胰蛋白酶将其从培养 皿上分离，在临床离心机上离心。然后将沉淀重悬浮于400μL完全 培养基中，转移至电穿孔小槽中，其中的电极间有0.4cm间距。向 细胞中加入1微克超螺旋H3受体cDNA并混合。电穿孔的电压设置 在0.25kV，电容设置在960μF。电穿孔后，将细胞稀释到10mL完 全培养基中，然后接种到4个10cm培养皿中。因为电穿孔效率的 差异，所以接种4种不同浓度的细胞。所用的比率为1∶20、1∶10、1∶5， 而其余细胞加入到第4个培养皿中。让细胞恢复24小时，然后加入 选择培养基(含600μg/mL G418的完全培养基)。10天后，分析培养 皿中存活细胞集落。采用带有孔的培养皿来分离集落。分离来自单 个集落的细胞，然后进行检测。采用SK-N-MC细胞，因为它们能得 到抑制腺苷酸环化酶的有效偶联。在响应组胺中，能最强烈抑制腺 苷酸环化酶的克隆，用于进一步研究。
[3H]-N-甲基组胺结合
将表达组胺H3受体的SK-N-MC细胞的细胞沉淀在20mM TrisHCl/0.5mM EDTA中匀浆。收集以800g离心的上清液，再以 30,000g离心30分钟。沉淀在50mM Tris/5mM EDTA(pH7.4)中重 新匀浆。将膜与0.8nM[3H]-N-甲基组胺+/-试验化合物在25℃孵育45 分钟，然后通过在GF/C玻璃纤维滤器(用0.3％聚乙烯亚胺预处理)上 快速过滤而收获，接着用冰冷的缓冲液洗涤4次。将滤膜干燥，加 入到4mL闪烁混合液中，然后在液体闪烁计数器上计数。用10μM 组胺确定非特异性结合。根据800pM的Kd和800pM的配体浓度 ([L])，按照下列公式，计算出pKi值：
Ki＝(IC50)/(1+([L]/(Kd))
体内方法
阐述大鼠H3受体拮抗剂的口服吸收和血脑屏障渗透特性。
单次大剂量口服给药后，用大鼠体内系统来检测血脑屏障渗透 特性和各种H3受体拮抗剂的动力学。
按照已制定的标准饲养雌性Sprague Dawley大鼠(体重约300g)， 并且在试验前让其适应至少7天。每种H3拮抗剂均配制在0.5％羟丙 基甲基纤维素中，浓度为1mg/mL，用于口服给药。按10mL/kg(10 mg/kg)的单次口服剂量，将试验化合物给予8只动物中的每一只。保 留剩余药液用于分析。在t＝1小时、6小时、24小时和48小时，起 始的每组8只动物中的2只通过CO2窒息麻醉。每只动物麻醉后， 通过心脏穿刺采集0.1mL血样，并且通过开颅取出其脑组织，放在 置于干冰中的预称重的50mL锥形管中。
将血液加入到0.3mL 6％三氯乙酸中，将酸化样品涡旋混合，然 后离心(在微量离心机中以14,000rpm离心5分钟)。保留澄清的上清 液供分析用。将冷冻的脑组织称重，在6％三氯乙酸(3mL/g组织(湿 重))中匀浆，然后离心。保留澄清的上清液供分析用。通过带质谱检 测器的液相色谱并且使用选择性反应监测(LC-MS/MS)，分析来自血 样和脑组织样品的上清液。该LC方法采用Phenomonex Polar RP柱(2 ×50mm)以及线性溶剂梯度的水和乙腈(均为1％的乙酸溶液)。
根据LC-MS/MS的结果，绘制血液和脑的H3受体拮抗剂浓度 与时间的曲线图。根据第一因素曲线下面积(AUMC)与浓度时间曲线 下面积(AUC)之比值即AUMC/AUC，计算出H3受体拮抗剂在血液或 脑中的平均保留时间(MRT)。根据AUC脑/AUC血的对数值，计算出 血脑屏障指数。
F.其它实施方案
根据本发明相关讨论、实施例、实施方案和权利要求书，对普 通技术人员来说，本发明的特征和优势将会是显而易见的。本发明 也包括基于本公开文本中涉及的本发明的关键特征和优势的变化和 修改，并且全都在普通技术人员的能力范围内。