发明领域
本发明涉及中链长度的一元羧酸脂肪酸金属盐的制备方法。
发明背景
中链脂肪酸及其金属盐属于无毒物质，用于食品和药物工业。根 据联邦法规全书(CFR)的第184部分，美国食品和药品管理局(FDA) 已经授予了中链、C8脂肪酸、辛酸(caprylic acid)或者辛酸(octanoic acid)的GRAS(公认安全)认证。类似地，根据172部分(CFR)，认为 游离脂肪酸(例如辛酸、癸酸、月桂酸)及其金属盐为食品中应用的安 全添加剂。如Dimitrijevic等人在Journal of Pharmacy and Pharmacology 53：149-154(2001)中阐述，在瑞典和日本已批准中 链、C10脂肪酸、辛酸或者癸酸的钠盐在人类应用中可作为直肠药物产 品的吸收促进剂。
WO02183120公开了中链脂肪酸及其金属盐(尤其是癸酸、辛酸 及其钠盐)能诱发造血作用。与其相应的游离酸相比，癸酸和辛酸的钠 盐具有更优良的水溶性。癸酸的溶解度为15mg/100g水(20℃)，而辛 酸为68mg/100g水(20℃)。
一般而言，只要酸和碱都是水溶性的，它们在水中的反应会快速 而简单。中链脂肪酸有限的水溶性使得制备大量、高产率的脂肪酸金 属盐非常困难。如果二氧化碳是反应的副产物(例如使用碳酸氢盐或 者碳酸盐)，可形成乳剂和混悬剂，并有过量起泡和泡沫。
发明简述
本发明的一个目的是提供合成中链脂肪酸(例如六至十二个碳的 链长)的金属盐的制备方法。至少一种适宜长度的游离脂肪酸(即前 体)在溶剂中可溶。所述溶剂可包括一种或者多种醇。游离脂肪酸与 至少一种金属盐反应，生成中链脂肪酸的金属盐。金属盐可包括单价 阳离子(例如钠、钾)或者二价阳离子(例如钙、镁)；其可以是至 少一种金属碳酸氢盐或碳酸盐。优选的金属脂肪酸盐为辛酸钠或辛酸 钾，和癸酸钠或癸酸钾。
本发明的另一目的是通过沉淀和/或过滤回收按照前述的方法合 成的金属脂肪酸盐。
本发明的另一目的是通过分离反应产物和/或鉴定该反应产物以 确定按照前述的方法合成的金属脂肪酸盐的纯度。
本发明的其它目的对本领域技术人员而言，其根据下述说明书和 权利要求书以及由其归纳而得到是显而易见的。
具体实施方案的描述
现有的问题是寻找一种从水不溶性或者微溶性中链游离脂肪酸制 备水溶性中链脂肪盐的方法。所述金属盐产物必须便于以高纯度和高 收率大量制备，并且成本合理。令人惊奇地发现，当将中链脂肪酸溶 于乙醇(例如无水乙醇至在水中浓度为95％乙醇)浓溶液加热，然后 与几乎等量的碳酸氢盐反应时，可获得高纯度和良好产率的金属盐产 物。该高纯度和高产率避免了通过柱色谱和/或结晶纯化的任何困难 (大量)。如下述实施例所述，纯化由过滤和用挥发性(有机)溶剂 洗涤实现。
该新方法包括将溶于适宜溶剂中的游离脂肪酸前体与适宜的碳酸 氢盐或者碳酸盐反应。该制备方法使用相对高浓度的游离脂肪酸作为 可溶性反应物，结果在二氧化碳形成中产生少量泡沫。因此，该方法 可便于大量制备脂肪酸盐产品。
中链脂肪酸指那些具有碳链长为6(己酸(caproic acid)，己酸 (hexanoic acid))、8(辛酸(caprylic acid)，辛酸(octanoic acid))、 10(癸酸(capric acid)，癸酸(decanoic acid))和12(月桂酸，正 十二烷酸)的一元羧酸脂肪酸。虽然偶数碳原子链长的脂肪酸及其金属 盐的制备构成了本发明优选的实施方案，但本发明并不限于偶数碳原 子链。奇数碳原子链包括7个碳(庚酸)、9个碳(壬酸)和11个碳(十 一烷酸)。
优选用于合成的游离脂肪酸反应物的浓度为至少0.5M；而且优选 最大浓度为1.5M。对C6至C12的中链脂肪酸而言，溶解度一般都不 超过1.5gm/100g水(20℃)。在特别优选的实施方案中，中链脂肪酸 的金属盐指癸酸或辛酸的钠盐或钾盐。
反应温度优选为50℃至回流(78℃)，更优选为95％乙醇和5％水 的溶剂回流温度。小于50℃的温度是极不理想的，因为它们降低了反 应速度，导致相对于游离脂肪酸(反应物)而言，金属盐(产物)的 产率降低。可获得的产率高于50％，优选高于60％，更优选高于80％， 甚至最优选高于90％。
下述实施例用于阐述本发明，而不意味着限定本发明。实施例中 的反应可概括为下述等式(n＝4-10)：
实施例1：癸酸钠(癸酸钠盐：n＝8)
给装有温度计、机械搅拌器和回流冷凝器的十二升的三颈烧瓶中 加入癸酸(500g，2.9mole)和无水乙醇(5.5L)。强力搅拌混合物5分钟。 然后用水(275ml)稀释澄清的溶液。一次性加入固体碳酸氢钠 (218g，2.6mole)，在回流温度下加热形成的混悬液12小时。反应结束 时，观察到的pH为中性。然后在强力搅拌下慢慢冷却澄清的溶液3 小时至42℃。用叔-丁基甲基醚(1.1L)稀释形成的混合物，再继续搅 拌4小时。温度降低至30℃。用聚丙烯粗玻璃漏斗(7L)在抽吸(吸水 器)下过滤白色沉淀，之后风干湿固体1.5小时。使用刮铲将产物刮 成小片，在20℃的高真空中保存16小时。分离纯的酸的钠盐，为白 色固体。产物产率为：439g(87％)；mp＝248-250℃；1HNMR(D2O，400MHz) δ：2.0(t，J＝7.43Hz，2H)；1.4(m，2H)；1.1(m，12H)；0.71(t，J＝7.04Hz， 3H)。13C NMR(D2O，400Hz)δ：184.3；38.0；31.5；29.1；29.0；28.9；28.8； 26.3；22.4；13.8。
通过HPLC分析检测癸酸钠的纯度
a)癸酸钠的癸酸阴离子分析
仪器操作：HPLC(Waters 600和717)装有电导检测器(Waters 432) 和PRP-X100树脂基离子色谱柱(150mm×41mmOD)。流动相为2.5％甲醇 与4mM对羟基苯甲酸溶液的混合物。调节终溶液的pH到8.5。在40 ℃和2ml/分的流动速率下进行分析。
癸酸盐的峰出现在保留时间为17分钟时。校准曲线用于计算终产 物中癸酸盐的纯度。
b)癸酸钠的钠阳离子分析
仪器操作：HPLC(Waters 600和717)装有电导检测器(Waters 431) 和Hamilton PRP-X200树脂基离子色谱柱(250mm×41mmOD)。流动相为 30％甲醇与4mM硝酸溶液的混合物。在40℃和2ml/分的流动速率下 进行分析。
钠阳离子的峰出现在保留时间为4分钟时。校准曲线用于计算终 产物中癸酸盐中的钠。
c)未反应的癸酸的鉴定
仪器操作：制备HPLC(水4000)，装有折射率检测仪(Waters 2414) 和径向压力模块(Waters 8×100)。预备的C18柱(Nova-Pak HR8×100) 与Shimadzu CR501色谱仪组件积分器一起使用。流动相通过按5∶1∶4 的比例混合乙腈、四氢呋喃和水来制备。
未反应的癸酸峰出现在保留时间为7分钟时。校准曲线用于计算 最终癸酸钠盐产物中存在的未反应的癸酸。
实施例2：十二烷酸钠(月桂酸钠盐：n＝10)
如实施例1描述的通过使用20.0g的正十二烷酸(100mmole)和 8.0g的碳酸氢钠(95mmole)制备十二烷酸(月桂酸)的钠盐。产物的 产率：19.1g(91％)；mp＝244-246℃；1H NMR(D2O，400MHz)δ：2.04(t， J＝7.34Hz，2H)；1.4(m，2H)；1.15(m，16H)；0.73(m，3H)。13C NMR(D2O， 400MHz)δ：183.98；38.8；31.9；29.5；29.4；29.3；29.2；26.7； 22.8；14.3。
实施例3：己酸钠(己酸钠盐：n＝4)
如实施例1描述的通过使用20.0g的己酸(172mmole)和14.0g 的碳酸氢钠(164mmole)制备己酸钠盐。产物的产率：21.3g(94％)；mp ＝232-234℃；1H NMR(D2O，400MHz)δ：2.02(t，J＝7.43Hz，2H)；1.4(m， 2H)；1.16(m，4H)；0.75(t，J＝6.75Hz，3M)。13C NMR(D2O，400MHz) δ：183.9；38.3；31.8；26.3；22.6；14.1。
实施例4：辛酸钠(辛酸钠盐：n＝6)
如实施例1描述的通过使用20.0g的辛酸(139mmole)和11.1g 的碳酸氢钠(132mmole)制备辛酸(辛酸)钠盐。产物的产率：20.4g (93％)；mp＝243-245℃；1H NMR(D2O，400MHz)δ：2.1(m，2H)； 1.42(m，2H)；1.15(m，8H)；0.75(m，3H)。13C NMR(D2O，400MHz)δ：183.9； 38.3；31.8；29.5；29.0；26.7；22.8；14.3。
实施例5：癸酸钙(癸酸钙盐：n＝8)
给装有温度计、机械搅拌器和回流冷凝器的一升三颈烧瓶中加入 癸酸(20.0g，116mmole)和无水乙醇(0.19L)。强力搅拌混合物5分钟。 然后用水(30ml)稀释该澄清溶液。一次性加入固体碳酸钙(5.5g，55 mmole)，回流温度下加热获得的白色混悬液12天。除了最后一天外， 其余每天给反应物中加入水(10ml)。在最后一天，加入过量的水 (100ml)以完成反应。将混合物冷却到45℃(水浴)，并用粗玻璃漏斗 过滤。获得白色固体，用无水乙醇(50ml)、叔-丁基甲基醚(2×50ml) 洗涤，并风干2小时。然后将该固体溶于沸腾的甲醇中(1.3L)，用 Celite垫过滤混浊的溶液。冷却澄清的滤液，浓缩至300ml。使用粗 玻璃漏斗(1L)在抽吸(吸水器)下过滤白色沉淀，风干3小时。将获 得固体保存在20℃的高真空中18小时。分离纯的酸的钙盐，为雪白 色固体。产物的产率：14.0g(63％)；mp＝172-76℃，1H NMR(CD30D，400 MHz)δ：2.18(t，J＝7.63Hz，4H)；1.61(m，4H)；1.30(m，24H)；0.91 (t，J＝7.04Hz，6H)；13C NMR(D2O，400MHz)δ：183.0，38.0，32.4，30.2， 30.1，30.0，29.8，26.9，23.1，13.9。
在权利要求意义中的所有调整和替换以及法律上与它们等同的范 围都包括在它们的范围内。有“包括”的权利要求允许包含权利要求 范围内的其它成分；本发明也可通过具有用过渡词语“基本含有”(即 允许包含包括在权利要求范围内的其它成分，如果该所述成分不实质 上影响本发明的实施)和转换型术语“组成”(即除了通常与本发明 相关的杂质或者不重要的活性成分外，允许权利要求中列出的唯一一 种成分)代替“包括”术语的这样的请求描述。
应当理解，在本说明书中描述的成分不应当解释为对所请求的发 明的限定，除非在权利要求中有明确列举。因此，授予的权利要求是 用于确定合理的保护范围的基础，而不是曲解请求保护范围的本说明 书的限定。截然相反，能预期到所请求的发明或者破坏其新颖性的现 有技术明确地排除在本发明和具体实施方案的范围外。
权利要求的限定之间没有特定的关系，除非这样的关系在权利要 求中明确说明(例如，产品权利要求中的组分列举，或者方法权利要 求中的步骤顺序都不是对权利要求的限定，除非明确的说明只能是那 样)。可认为本文中描述的每个成分的所有可能的组合和排列是本发明 的一个方面。类似地，可认为本发明说明书的推广是本发明的一部分。
从上述可知，对本领域技术人员而言，在不背离本发明的精神和 本质特征下，以其它方式实施本发明是显而易见的。应当理解所述的 实施方案仅仅作为说明，而不是限定，因为本发明提供的合理的保护 范围将通过附加的权利要求而不是本说明书来表征。