基质金属蛋白酶的反异羟肟酸酯抑制剂 技术领域
本发明涉及具有抑制基质金属蛋白酶活性的化合物，含有这些化合物的药物组合物，以及治疗方法。更具体地是，本发明涉及含有反异羟肟酸酯的抑制基质金属蛋白酶的化合物，含有该化合物的药物组合物，以及在哺乳动物中抑制基质金属蛋白酶的方法。
发明背景
基质金属蛋白酶(MMP’s)是一族细胞外酶，包括胶原酶、溶基质素和明胶酶，据信它们与组织破坏有关，而这些组织破坏伴随有从关节炎到癌改变的大量疾病状态。
通常，结缔组织细胞包埋在高分子量蛋白和糖蛋白的细胞外基质中。在健康组织中，存在有一系列连续和微妙均衡的过程，包括细胞分裂，基质合成和基质降解。在某些病理状态下，这三个过程的失衡会导致不适当的组织重构。例如在关节炎中，当负重关节软骨不适当的改变时，关节的可动性会丧失。而对于癌症，缺少细胞分裂与基质合成和基质降解两个过程之间的协调会导致转化细胞转变为侵入性表型，其中增加的基质的周转使得肿瘤细胞穿透毛细管周围的基础膜，因而导致随后的转移。
人们对于发现与MMP结合并抑制MMP的治疗剂已经产生的更大的兴趣。具有这种活性的新治疗剂的发现将会导致具有新的对抗疾病作用机制的新药的产生，所述疾病涉及组织的退化过程，包括例如类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质减少(osteopenias)例如骨质疏松、牙周炎、龈炎、角膜、表皮或胃溃疡以及肿瘤生长和转移或侵入。
本发明公开了一系列具有独特地组合效能、药代动学和很少副作用的MMP抑制剂。
发明概述
在原则性的具体实施方式中，本发明提供了式(I)的基质金属蛋白酶抑制化合物或其可药用盐或其前药，其中W1选自下列一组基团
(1)-O-，
(2)-CH2O-，
和
(3)-CH2-；
其中每一基团划向左手端的是与含有R1和R2的碳原子连接的一端，划向右手端的是与含有R3和R4的碳原子连接的一端；X选自下列一组基团
(1)-O-，
和
(2)-N(R7)-，其中R7选自下列一组基团
(a)氢，
(b)烷基，
(c)-SO2-烷基，
和
(d)链烷酰基；R1和R2独立地选自下列一组基团
(1)氢，
(2)烷基，
和
(3)羟基烷基；R3和R4独立地选自下列一组基团
(1)氢，
和
(2)烷基，或者R3和R4与氧代基结合在一起，或者R3和R4与和它们相连的碳原子结合在一起形成环烷基环；R5和R6独立地选自下列一组基团
(1)氢，
(2)烷基，
(3)全氟烷基，
(4)卤素，
(5)卤代烷基，
(6)烷氧基，
(7)羟基，
(8)羟基烷基，
(9)烷氧基烷基，
和
(10)硝基；Y1选自下列一组基团
(1)共价键，
(2)-O-，
(3)2-4个碳原子的亚烷基，
(4)哌啶基(piperidineneyl)，
(5)2个碳原子的亚烯基，
(6)2个碳原子的亚炔基，
(7)-SO2-
和
(8)-C(O)-；Ar选自下列一组基团
(1)苯基，
(2)吡啶基，
(3)吡嗪基，
(4)哒嗪基，
(5)呋喃基，
(6)噻吩基，
(7)异噁唑基，
(8)噁唑基，
(9)噻唑基，
和
(10)异噻唑基，
其中(1)-(10)可任选地被一、二或三个独立选自下列一组基团的取代基取代
(a)烷基，
(b)烷氧基，其中烷氧基可任选地被烷氧基取代，
(c)-(亚烷基)-CO2R8，其中R8是氢或烷基，
(d)-(亚烷基)-NR9R10，其中R9和R10独立地选自下列一组基团
(i)烷基，
(ii)苯基，
和
(iii)苯基烷基，
其中对于(ii)和(iii)来说，苯基和苯基烷基上的苯基部分可以任选地被一或二个独立地选自卤素和烷氧基的取代基取代，
(e)烷氧基烷基，
(f)氰基，
(g)氰基烷基，
(h)卤素，
(i)卤代烷基，
(j)羟基，
(k)羟基烷基，
(l)硫代烷氧基(thioalkoxy)，
(m)硫代烷氧基烷基，
(n)苯基烷氧基，
(o)苯氧基，
(p)苯氧基烷基，
(q)(杂环)氧基，
(r)(杂环)氧基烷基，
(s)全氟烷基，
(t)全氟烷氧基，
(u)亚磺酰基烷基，
(v)磺酰基烷基，
(w)其中A选自-CH2-、-CH2O-和-O-，并且B1选自-C(O)-
和-(C(R″)2)v-，其中R″是氢或烷基，并且v是1-3，
和
(x)-N(R8)SO2R11，其中R11选自下列一组基团
(i)氢，
(ii)烷基，
和
(iii)-N(R8)(R12)，其中R12是氢或烷基，
其中对于(q)和(r)来说，(杂环)氧基和(杂环)氧基烷基的杂
环部分选自
(i)吡啶基，
(ii)吡嗪基，
(iii)哒嗪基，
(iv)呋喃基，
(v)噻吩基，
(vi)异噁唑基，
(vii)噁唑基，
(viii)噻唑基，
和
(ix)异噻唑基，
并且对于(q)和(r)来说，(杂环)氧基和(杂环)氧基烷基的杂环部分可任选地被一或二个独立地选自下列一组基团的取代基取代
(i)烷基，
(ii)烷氧基，
(iii)全氟烷基，
(iv)卤素，
(v)氰基，
(vi)氰基烷基，
(vii)卤代烷基，
和
(viii)链烷酰基，
并且
其中对于(o)和(p)来说，苯氧基和苯氧基烷基的苯基部分可任选地被一或二个独立地选自下列一组基团的取代基取代
(i)烷基，
(ii)烷氧基，
(iii)全氟烷基，
(iv)卤素，
(v)氰基，
(vi)氰基烷基，
(vii)卤代烷基，
和
(viii)链烷酰基。
本发明优选的是式I中的X和W1均为氧的那些化合物。
在另一具体实施方式中，本发明提供了药物组合物，该组合物含有治疗有效量的式I化合物与可药用载体。
在另一具体实施方式中，本发明提供了在需要抑制基质金属蛋白酶治疗的哺乳动物中抑制基质金属蛋白酶的方法，包括给哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物。
发明详述
在本说明书和所附权利要求书中，下列术语具有指定的含义：
本文所用术语“链烷酰基”表示通过羰基与母体分子部分连接的烷基。
本文所用术语“亚烯基”表示由含有至少一个双键的直链或支链烃基衍生的二价基团。
本文所用术语“烷氧基”表示通过氧原子与母体分子部分连接的烷基。本发明的烷氧基可任选被取代。
本文所用术语“烷氧基烷基”表示通过亚烷基与母体分子部分连接的烷氧基。
本文所用术语“烷基”表示饱和的直链或支链烃基。
本文所用术语“亚烷基”表示由直链或支链饱和烃基除去两个氢原子衍生的饱和二价烃基。
本文所用术语“亚炔基”表示由含有至少一个三键的直链或支链烃基衍生的二价基团。
本文所用术语“氰基”表示-CN。
本文所用术语“氰基烷基”表示通过烷基与母体分子部分连接的氰基。
本文所用术语“卤素”表示-F、-Cl、-Br、和-I。
本文所用术语“卤代烷基”表示被一、二、三或四个卤原子取代的烷基。
本文所用术语“杂环”表示含有一、二或三个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-、6-或7-元环。5-元环具有0-2个双键，6-和7-元环具有0-3个双键。本发明的杂环基可任选被取代。
本文所用术语“(杂环)氧基”表示通过氧原子与母体分子部分连接的杂环基。本发明的(杂环)氧基可任选被取代。
本文所用术语“(杂环)氧基烷基”表示通过烷基与母体分子部分连接的(杂环)氧基。本发明的(杂环)氧基烷基可任选被取代。
本文所用术语“羟基”表示-OH。
本文所用术语“羟基烷基”表示通过烷基与母体分子部分连接的羟基。
本文所用术语“硝基”表示-NO2。
本文所用术语“氧代”表示(＝O)。
本文所用术语“全氟烷氧基”表示通过氧原子与母体分子部分连接的全氟烷基。
本文所用术语“全氟烷基”表示其中每个与烷基结合的氢均被氟置换的烷基。
本文所用术语“可药用的前药”表示那些在合理的医学判断内，适用于与人和低级动物的组织接触、而没有过分毒性、刺激性、变应性反应等，具有相称合理的有益/危险比，并对于其预期的应用有效的，以及如果可能的话为两性离子形式的本发明化合物那些的本发明化合物的前药。
本文所用术语“可药用盐”表示那些在合理的医学判断内，适用于与人和低级动物的组织接触、而没有过分毒性、刺激性、变应性反应等，并具有相称合理的有益/危险比的盐。该盐可以在本发明化合物的最终分离与纯化期间就地制备，或者通过将游离碱性基团与合适的有机酸反应单独制备。有代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸酸、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸酸、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐(digluconate)、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐(pamoate)、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。有代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒铵、季铵和胺阳离子，包括、但不限于铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。
本文所用术语“苯氧基”表示通过氧原子与母体分子部分连接的苯基。本发明的苯氧基可任选被取代。
本文所用术语“苯氧基烷基”表示通过烷基与母体分子部分连接的苯氧基。本发明的苯氧基烷基可任选被取代。
本文所用术语“苯基烷氧基”表示通过烷氧基与母体分子部分连接的苯基。
本文所用术语“苯基烷基”表示通过烷基与母体分子部分连接的苯基。本发明的苯基烷基可任选被取代。
本文所用术语“前药”表示可在体内例如通过在血液中水解迅速转化为如上定义的母体化合物的化合物。
本文所用术语“亚磺酰基”表示-S(O)-。
本文所用术语“亚磺酰基烷基”表示通过亚磺酰基与母体分子部分连接的烷基。
本文所用术语“磺酰基”表示-SO2-。
本文所用术语“磺酰基烷基”表示通过磺酰基与母体分子部分连接的烷基。
本文所用术语“硫代烷氧基”表示通过硫原子与母体分子部分连接的烷基。
本文所用术语“硫代烷氧基烷基”表示通过烷基与母体分子部分连接的硫代烷氧基。
本发明化合物可以以立体异构体形式存在，其中存在不对称或手性中心。根据围绕手性碳原子的取代基的构型，这些化合物用符号“R”或“S”表示。
本发明包括各种立体异构体及其混合物。
立体异构体包括对映体和非对映体，对映体或非对映体的混合物被标示(RS)。本发明化合物的单个立体异构体可以如下制备：由含有不对称或手性中心的市售原料合成，或者先制备外消旋混合物、然后如本领域普通技术人员公知的那样进行拆分。可以例举的拆分方法是：(1)使对映体混合物附着到手性助剂上，通过重结晶或色谱分离所得非对映体混合物，并将旋光纯的产物从助剂上释放出来，或者(2)直接在手性色谱柱上分离旋光对映体混合物。
根据本发明的治疗方法和药物组合物，该化合物可以单独给药或者与其他基质金属蛋白酶抑制剂联合给药。在使用该化合物时，对于每一特定患者来说，具体的治疗有效剂量水平取决于多种因素，例如所治疗的疾病和疾病的严重程度；所用具体化合物的活性；所用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间；给药途径；所用化合物的排泄速度；治疗持续的时间；以及与本发明化合物联合使用或同时使用的药物。本发明化合物可以以含有载体、辅剂、稀释剂、赋形剂或其结合的单位剂量制剂的形式，经口、非肠道、渗透(鼻喷雾)、直肠、阴道或局部给药。术语“非肠道”包括输注以及皮下、静脉内、肌内和胸骨内注射。
本发明化合物经非肠道给药的水或油悬浮液可以用分散剂、润湿剂或悬浮剂进行配制。可注射制剂还可以是在稀释剂或溶剂中的可注射溶液或悬浮液。所用的可接受的稀释剂或溶剂是水、盐水、林格氏溶液、缓冲剂、甘油单酯、甘油二酯、脂肪酸例如油酸和固定油例如甘油单酯或甘油二酯。
通过减缓其吸收，非肠道给药化合物的抑制作用可以延长。减缓某一特定化合物吸收的一种方法是以含有晶状、非晶形或其他水不溶形式的化合物的可注射储药形式(injectable depot forms)给药。化合物的吸收速度取决于它的溶解速度，这又取决于它的物理状态。减缓某一特定化合物吸收的另一种方法是以含有该化合物的油溶液或悬浮液的可注射储药形式给药。减缓某一特定化合物吸收的再一种方法是以含有该化合物的微胶囊基体的可注射储药形式给药，其中该化合物截留在脂质体、微乳液或可生物降解聚合物例如聚交酯-聚乙交酯(polyglycolide)、聚原酸酯(polyorthoesters)或聚酐类上。根据药物与聚合物的比例和聚合物的组成，可以控制药物释放的速度。
透皮贴剂也可以用来控制化合物的释放。通过使用控制释放速度的膜，或者通过将化合物截留在聚合物基质或凝胶中，可以使吸收速度减缓。相反，使用吸收促进剂可以使吸收增加。
口服固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物可任选含有稀释剂例如蔗糖、乳糖、淀粉、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙、聚酰胺粉末、压片润滑剂和压片助剂例如硬脂酸镁或微晶纤维素。胶囊、片剂和丸剂还可以含有缓冲剂，片剂和丸剂还可以用肠溶包衣或其他释放控制包衣制备。粉剂和喷雾剂还可以含有赋形剂例如滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙、聚酰胺粉末或其混合物。喷雾剂还可以含有常规的推进剂例如氯氟烃或其替代物。
口服液体剂型包括含有惰性稀释剂例如水的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。这些组合物还可以含有辅剂例如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
局部给药剂型包括油膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂和透皮贴剂。该化合物在无菌条件下与载体和任何所需的防腐剂或缓冲剂混合。这些剂型还可以包括赋形剂例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。可以如下制备直肠或阴道给药栓剂：将化合物与合适的无刺激赋形剂例如可可脂或聚乙二醇混合，每一赋形剂在常温下均为固体、而在直肠或阴道内为液体。眼用制剂包括滴眼剂、眼用软膏、粉剂和溶液，眼用制剂也包括在本发明的范围内。
化合物对宿主分单次或多次给药的总日剂量可以是约0.1至约200mg/kg体重，或者优选为约0.25至约100mg/kg体重。单次剂量组合物可以含有这些量或其约数而构成日剂量。
优选的本发明化合物是其中在式I中X和W1均为氧的那些化合物。
其他优选的实施方案是：其中R5和R6均为氢的式(I)化合物，其中Y1是-O-的式(I)化合物和其中Y1是共价键的式(I)化合物。
最优选的是实施例1的化合物。
本发明特定的化合物包括、但不限于：
(1S)-1-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-((4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺，
(1R)-1-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-((4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺，
(1R)-1-((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-((4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺，
(1S)-1-((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-((4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺，
4-氯-4’-(((2S)-2-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-(甲酰基(羟基)氨基)乙基)磺酰基)-1，1′-联苯，
(1S)-1-((4S)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-((4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺，
1，4，5-三去氧-4-(甲酰基(羟基)氨基)-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-5-((4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)磺酰基)-D-木糖醇，
(1S)-1-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-((4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺，
(1S)-2-((4-(4-氯苯氧基)苯基)磺酰基)-1-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)乙基(羟基)甲酰胺，
(1S)-1-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-((4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺，
(1S)-1-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-((4-(4-甲基苯氧基)苯基)磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺，
4-(((2S)-2-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2(甲酰基(羟基)氨基)乙基)磺酰基)-4’-(三氟甲基)-1，1′-联苯，
(1S)-1-((4S)-1，3-二氧戊环-4-基)-2-((4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺，
4-(((2S)-2-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-(甲酰基(羟基)氨基)乙基)磺酰基)-4’-(2-甲氧基乙氧基)-1，1′-联苯，
(1S)-1-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-((4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)苯基)磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺，
1，2，4-三去氧-2-(甲酰基(羟基)氨基)-4，4-二甲基-3，5-O-(1-甲基亚乙基)-1-((4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)磺酰基)-D-苏-戊五醇，
羟基((1S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基)-2-((4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)磺酰基)乙基)甲酰胺，
羟基((1R)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基)-2-((4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)磺酰基)乙基)甲酰胺，
羟基((1S)-1-((2R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷基)-2-((4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)磺酰基)乙基)甲酰胺，
羟基((1RS)-1-((4S)-2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基)-2-((4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)磺酰基)乙基)甲酰胺，
羟基((1RS)-1-((4S)-3-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基)-2-((4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)磺酰基)乙基)甲酰胺，
和
1，2-二去氧-2-(甲酰基(羟基)氨基)-3，4-O-(1-甲基亚乙基)-1-((4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)磺酰基)-1-苏-戊五醇。
在本发明实践中更优选的化合物是(1S)-1-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-((4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺。
生物活性测定
通过如下对明胶酶A(基质金属蛋白酶族中的一个成员)所述的测量抑制作用，来测定本发明化合物作为基质金属蛋白酶抑制剂的功效。重组活性明胶酶-A(MMP-2)购自Oncogene Research。如Science1990，247，954-958所述，在测微荧光板(microfluor plate)中，通过其裂解在150μl体积中的荧光底物，对该酶进行分析。一旦底物裂解，EDANS的荧光增加30倍，用f-max(Molecular Devices)荧光板读数器(ex：335nm；em：485nm)监测这种增加。在室温，对有或无抑制剂存在下明胶酶-A使底物裂解的速度进行为期40分钟的测定。制备化合物在DMSO中的储液，用分析缓冲剂(50mM Tris HCl，pH7.4，含150mM NaCl和10mM CaCl2)将这些溶液稀释，同样的缓冲剂还用于稀释酶和底物。通过将相对于对照的百分抑制数据的对数函数对抑制剂浓度的对数制图，计算化合物的效能[IC50]，IC50值示于下表1中。
表1：MMP-2抑制作用 实施例 IC50(nM) 1 0.8 8 0.3 9 0.5 11 0.8 13 0.2 14 0.4 15 0.3 17 0.6 20 1.4 21 0.9
合成方法
在描述反应方案和实施例中使用的缩写如下：DMSO为二甲基亚砜；MTBE为甲基叔丁基醚，THF为四氢呋喃，和DMF为N，N-二甲基甲酰胺。
结合下面的合成反应方案将会更好地理解本发明化合物和本发明方法，该合成反应方案说明了可以制备本发明化合物的方法。该化合物可以通过各种合成路线制备。有代表性的方法示于反应方案1中。基团R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定义。对于本领域普通技术人员显而易见的是，如上定义的化合物可以通过替代下面所示合成中的适当反应物和试剂进行合成。
反应方案1
如反应方案1所示，通过用碱处理、然后与式(2)化合物缩合，可以将式(1)化合物转化为式(3)化合物。有代表性的碱包括正丁基锂、叔丁基锂、六甲基二硅氮烷锂(Lithium hexamethyldisilazide)和二异丙基氨基锂。在该反应中所用溶剂的实例包括THF、乙醚、甲苯、己烷或其混合物。反应温度约为-100℃至30℃，并取决于所选择的方法。反应时间通常为0.5至8小时。在优选的实施方案中，在-78℃，用在THF中的正丁基锂处理式(1)化合物，然后在-78℃、用在THF中的式(2)化合物处理3小时，得到式(3)化合物。
通过用还原剂处理，可以将式(3)化合物转化为式(4)化合物。有代表性的还原剂包括硼氢化钠、氢化二异丁基铝、三叔丁氧基铝合氢化锂(Lithium tri-tert-butoxyaluminohydride)和三乙酰氧基硼氢化钠。在这些反应中所用溶剂的实例包括甲苯、己烷、THF、乙醇、甲醇或其混合物。反应温度约为-78℃至60℃，并取决于所选择的方法。反应时间通常为约15分钟至12小时。在优选的实施方案中，在室温用在乙醇中的硼氢化钠处理式(3)化合物0.5小时，得到式(4)化合物。
在过量碱存在下，通过用酰化剂处理，可以将式(4)化合物转化为式(5)化合物。有代表性的酰化剂包括甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟乙酸酐和苯磺酰氯。碱的实例包括三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶。在这些反应中所用的有代表性的溶剂包括二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、THF和乙醚。反应温度约为-40至100℃，并取决于所选择的方法。反应时间通常为0.5至24小时。在优选的实施方案中，在0℃，用在二氯甲烷中的甲磺酰氯和过量三乙胺处理式(4)化合物15分钟，然后温热至室温1小时，得到式(5)化合物。
通过用羟胺处理，可以将式(5)化合物转化为式(6)化合物。在该反应中所用溶剂的实例包括THF、乙醚、水、二噁烷或其混合物。反应温度约为-78℃至30℃，并取决于所选择的方法。反应时间通常为0.5至24小时。在优选的实施方案中，在-35℃，在THF中用羟胺水溶液处理式(5)化合物，并用4小时温热至0℃，得到式(6)化合物。
通过用甲酸2，2，2-三氟乙酯或甲酸乙酸酐处理，可以将式(6)化合物转化为式(7)化合物。在这些反应中所用溶剂的实例包括MTBE、乙醚、THF、二氯甲烷和二噁烷。反应温度约为25至120℃，并取决于所选择的方法。反应时间通常为2至36小时。在优选的实施方案中，在回流下，用在MTBE中的甲酸2，2，2-三氟乙酯处理式(6)化合物20小时，得到式(7)化合物。
下面将结合某些优选的实施方案对本发明进行描述，这些实施方案不是意在限制本发明的范围。相反，本发明覆盖了所有包括在权利要求范围内的供替代的选择、修改和等同方案。因此，包括了优选实施方案的下列实施例将举例说明本发明的优选实践，应该理解这些实施例是为了说明某些优选的实施方式，并提供据信是对其方法和概念最适用的和易于理解的说明。
实施例1(1S)-1-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-((4-(4-(三氟
甲氧基)苯氧基)苯基)磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺
实施例1A
4-(4’-三氟甲氧基苯氧基)苯基甲基砜
将无水碳酸钾(159.0g，1.15mol)、4-三氟甲氧基苯酚(150mL，1.16mol)和4-氟苯基甲基砜(200.0g，1.15mol)在DMSO(1.5L)中的混合物加热至120℃，并剧烈搅拌18小时。使该混合物冷却至室温，经玻璃棉塞用MTBE过滤，并浓缩。浓缩物用水(1L)稀释，并冷至0℃。过滤收集所得沉淀，用水洗涤并在50℃真空干燥。从MTBE/己烷中重结晶，得到所需产物。mp：71.5-72℃。
实施例1B1-((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-((4-(4-(三氟甲氧基)
苯氧基)苯基)磺酰基)乙酮
在-78℃，用正丁基锂(2.5M己烷溶液，48.0mL，0.12mol)处理4-(4’-三氟甲氧基苯氧基)苯基甲基砜(36.6g，0.11mol)在THF(600mL)中的溶液5分钟，并搅拌1小时。用30分钟，用套管将该溶液转入(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸甲酯(19.6g，0.12mol)在THF(400mL)中的-78℃溶液中，搅拌3小时，用1M硫酸(75mL)处理，并温热至0℃。水相用MTBE(500mL)萃取，合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。使该溶液通过硅胶垫(100g)，硅胶垫用MTBE洗涤，并将所得溶液浓缩至原体积的1/5，用己烷(300mL)处理，并冷却至室温。过滤收集所得沉淀，用MTBE/己烷洗涤并干燥，得到所需产物。mp：80-81℃；(α)D＋49.9°(c4.1，CH2Cl2)。
实施例1C(4S)-2，2-二甲基-4-((EZ)-2-((4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)
磺酰基)乙烯基)-1，3-二氧戊环
在室温，用硼氢化钠(1.40g，37mmol)处理实施例1B(37.3g，81mmol)在乙醇(250mL)中的悬浮液，搅拌30分钟，滴加乙酸(1mL)进行处理并浓缩。浓缩液在乙酸乙酯和水之间分配，有机相依次用1MNaHCO3、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。使该溶液通过硅胶垫(200g)，用3∶2/己烷∶乙酸乙酯洗涤，浓缩，再溶解于二氯甲烷(250mL)中，用三乙胺(31.1mL，222mmol)处理，冷却至0℃，并用甲磺酰氯(8.0mL，103mmol)处理40分钟。搅拌该混合物15分钟，温热至温热，搅拌1小时，依次用水、1M HCl、水、1M NaHCO3、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。浓缩物经硅胶闪式柱色谱纯化，用98∶2/二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱。纯化的浓缩物从MTBE/己烷中重结晶，得到所需产物，为顺式和反式异构体的混合物。mp：67-71℃。
实施例1D和1E(4S)-4-((1S)-1-(羟基氨基)-2-((4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)
磺酰基)乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环
和(4S)-4-((1R)-1-(羟基氨基)-2-((4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)
磺酰基)乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环
在-35℃，用50％羟胺水溶液(6.4g，193mmol)处理实施例1C(28.6g，64.3mmol)在THF(800mL)中的溶液，用4小时温热至0℃，并浓缩。将浓缩物溶解在MTBE中，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩物从MTBE/己烷中重结晶，得到两种非对映体的混合物，经硅胶闪式柱色谱将其分离，用70∶30/己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到所需产物。
实施例1F(1S)-1-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-((4-(4-(三氟
甲氧基)苯氧基)苯基)磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺
将2，2，2-三氟乙醇(500mL)和甲酸(95-97％，1140mL)的混合物在75℃搅拌16小时，然后蒸馏(64-66℃)，得到甲酸2，2，2-三氟乙酯(TFE-F试剂)，为8.9M溶液。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.55(q，2H)，8.12(s，1H)。
用TFE-F试剂(8.9M，50mL，443mmol)处理实施例1D(21.6g，45.2mmol)在MTBE(200mL)中的溶液，加热至回流，搅拌20小时，并缓缓冷却至室温。使该混合物冷却至0℃，过滤收集所得沉淀，用冷的MTBE洗涤，并干燥，得到所需产物。
mp：127.5-128.5℃；(α)D＋4.85°(c2.14，CH2Cl2)；
MS(APCI)m/z506(M＋H)+；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.20(s，1.2H)，1.23(s，1.8H)，1.26(s，1.2H)，1.30(s，
1.8H)，3.32(t，0.6H，J＝7.5Hz)，3.59-3.76(m，2.1H)，3.92-4.15(m，3H)，4.57(t，0.4H，
J＝8.4Hz)，7.18-7.32(m，4H)，7.48(d，2H，J＝9.6Hz)，7.82(s，0.6H)，7.88(d，0.8H，J＝9.6
Hz)，7.94(d，1.2H，J＝9.6Hz)，8.13(s，0.4H)，9.63(s，0.6H)，10.00(s，0.4H)；C21H22NO8SF3的分析计算值：C，49.90；H，4.39；N，2.77；S，6.34。实测值：C，49.88；H，4.24；N，2.76；S，6.43。
实施例2(1R)-1-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-((4-(4-(三氟
甲氧基)苯氧基)苯基)磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺
在实施例1F中用实施例1E代替实施例1D，制备所需产物。mp：149-150℃；MS(ESI)m/z506(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.04(s，1.5H)，1.13(s，1.5H)，1.20(s，1.5H)，1.23(s，1.5H)，3.57-4.11(m，5.5H)，4.39(t，0.5H，J＝9.80Hz)，7.19-7.30(m，4H)，7.49(d，2H，J＝8.70Hz)，7.86-7.97(m，2.5H)，8.15(s，0.5H)，9.71(bs，0.5H)，10.20(s，0.5H)；C21H22NO8SF3的分析计算值：C.49.90；H，4.38；N，2.77。实测值：C，49.90；H，4.35；N，2.52。
实施例3(1R)-1-((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-((4-(4-(三氟
甲氧基)苯氧基)苯基)磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺
实施例3A和3B(4R)-4-((1R)-1-(羟基氨基)-2-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)
磺酰基)乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环
和(4S)-4-((1S)-1-(羟基氨基)-2-((4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)
磺酰基)乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环
在实施例1A-1E中，用(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸甲酯代替(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸甲酯，制备所需产物。
MS(ESI)m/z506(M＋H)+；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.21(s，1.5H)，1.23(s，1.5H)，1.26(s，1.5H)，1.30(s，
1.5H)，3.3-3.4(m，1H)，3.60-3.75(m，2H)，3.9-4.1(m，2.5H)，4.5-4.6(m，0.5H)，7.2-7.3
(m，4H)，7.48(d，2H，J＝8.7Hz)，7.81(s，0.5H)，7.85-7.95(m，2H)，8.13(s，0.5H)，9.63(br
s，0.5H)，10.0(brs，0.5H)；C21H22F3NO8S的分析计算值：C，49.90；H，4.38；N，2.77。实测值：C，49.90；H，4.51；N，2.66。
实施例3C(1R)-1-((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-((4-(4-(三氟
甲氧基)苯氧基)苯基)磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺
在实施例2中，用实施例3B代替实施例1E，制备所需产物。
实施例4(1S)-1-((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-((4-(4-(三氟
甲氧基)苯氧基)苯基)磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺
在实施例1F中，用实施例3A代替实施例1D，制备所需产物。
MS(ESI)m/z506(M＋H)+；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.05(s，1.5H)，1.14(s，1.5H)，1.20(s，1.5H)，1.23(s，
1.5H)，3.3-3.4(m，1H)，3.5-4.1(m，4.5H)，4.3-4.4(m，0.5H)，7.2-7.3(m，4H)，7.48(d，2H)，
7.8-8.0(m，2.5H)，8.15(s，0.5H)，9.68(br s，0.5H)，10.10(br s，0.5H).
实施例54-氯-4’-(((2S)-2-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-(甲
酰基(羟基)氨基)乙基)磺酰基)-1，1’-联苯
实施例5A
4’-氯(1，1’-联苯)-4-基甲基砜
在实施例12A中，用4-氯苯基硼酸代替4-三氟甲基苯基硼酸，制备所需产物。
实施例5B4-氯-4’-(((2S)-2-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-(甲
酰基(羟基)氨基)乙基)磺酰基)-1，1′-联苯
在实施例1中，用实施例5A代替4-(4’-三氟甲氧基苯氧基)苯基甲基砜，制备所需产物。MS(ESI)m/z440(M＋H)+；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.20(s，1.5H)，1.22(s，1.5H)，1.26(s，1.5H)，2.30(s，1.5H)，3.32-3.40(m，1H)，3.62-3.78(m，2H)，3.93-4.15(m，2.5H)，4.64(t，0.5H，J＝8.4Hz)，7.58(d，2H，J＝8.4Hz)，7.77-7.83(m，2H)，7.89(s，0.5H)，7.93-8.02(m，4H)，8.13(s，0.5H)，9.62(bs，0.5H)，9.97(bs，0.5H)；C20H22NO6SCl的分析计算值：C，54.60；H，5.04；N，3.18。实测值：C，54.48；H，5.30；N，3.13。
实施例6(1S)-1-((4S)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-((4-(4-(三氟
甲氧基)苯氧基)苯基)磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺
实施例6A(1RS)-1-((4R)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-((4-(4-(三氟
甲氧基)苯氧基)苯基)磺酰基)乙醇
在-78℃，用正丁基锂(2.5M己烷溶液，1.3mL，3.3mmol)处理实施例1A(1.0g，3.0mmol)在THF(50mL)中的溶液，并搅拌1.5小时。用套管将该溶液加入(R)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊环-4-甲醛(0.95g，6.0mmol)(按照Synthesis，1992，p.587中所述方法制备)在THF(10mL)中的-78℃溶液中，搅拌3小时，用饱和氯化铵处理，并用乙酸乙酯萃取。合并的提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。浓缩物首先经硅胶闪式柱色谱纯化，用3∶1/己烷∶乙酸乙酯至3∶2/己烷∶乙酸乙酯洗脱，然后经HPLC纯化，用3∶2/己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到所需化合物，为非对映体的混合物。
实施例6B(1S)-1-((4S)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-((4-(4-(三氟
甲氧基)苯氧基)苯基)磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺
在实施例1C(省略硼氢化钠还原)中，用实施例6A代替实施例1B，然后在实施例1D和1F中用所得产物代替实施例1C，制备所需产物。MS(ESI)m/z534(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.7-0.8(m，6H)，1.4-1.6(m，4H)，3.2-3.3(m，1H)，3.45-3.55(m，1H)，3.69(dd，1H，J＝8.7，15.6Hz)，3.95-4.15(m，2.5H)，4.5-4.6(m，0.5H)，7.2-7.3(m，4H)，7.47(d，2H，J＝8.4Hz)，7.81(s，0.5H)，7.85-7.95(m，2H)，8.14(s，0.5H)，9.66(brs，0.5H)，10.11(brs，0.5H)；C23H26NO8SF3的分析计算值：C，51.77；H，4.91；N，2.62。实测值：C，51.98；H，5.12；N，2.63。
实施例71，4，5-三去氧-4-(甲酰基(羟基)氨基)-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-5-
((4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)磺酰基)-D-木糖醇
在实施例1中，用3，4-亚异丙基-L-苏糖酸甲酯代替(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸甲酯，制备所需产物。MS(ESI)m/z520(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.2-1.3(m，9H)，3.3-3.5(m，2H)，3.6-3.9(m，3H)，4.1-4.2(清晰可见的t，0.5H，J＝5.0Hz)，4.6-4.7(清晰可见的t，0.5H，J＝5.0Hz)，7.2-7.3(m，4H)，7.48(d，2H，J＝9.0Hz)，7.85-8.00(m，2.5H)，8.15(s，0.5H)，9.69(s，0.5H)，9.95(s，0.5H)；C22H24NO8SF3的分析计算值：C，50.86；H，4.65；N，2.69。实测值：C，51.01；H，4.38；N，2.47。
实施例8(1S)-1-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-((4-(4-甲氧基
苯氧基)苯基)磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺
在实施例1中，用4-甲氧基苯酚代替4-三氟甲氧基苯酚，制备所需产物。mp：167.8-169℃；(α)D＋4.4°(c0.4，CH3OH)；MS(ESI)m/z452(M＋H)+；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.20-1.32(m，6H)，3.24-3.35(m，1H)，3.58-3.70(m，2H)，3.78(s，3H)，3.92-4.13(m，2.5H)，4.57(t，0.5H，J＝8.1Hz)，7.00-7.14(m，6H)，7.84(dd，2H，J＝12.3，2.1Hz)，7.89(s，0.5H)，8.13(s，0.5H)，9.64(s，0.5H)，10.02(s，0.5H)；C21H25NO8S的分析计算值：C，55.87；H，5.58；N，3.10。实测值：C，55.72；H，5.59；N，2.96。
实施例9(1S)-2-((4-(4-氯苯氧基)苯基)磺酰基)-1-((4S)-2，2-二甲基-
1，3-二氧戊环-4-基)乙基(羟基)甲酰胺
在实施例1中，用4-氯苯酚代替4-三氟甲氧基苯酚，制备所需产物。mp：157-158℃；(α)D＋2.2°(c0.4，CH3OH)；MS(ESI)m/z456(M＋H)+；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.19-1.33(m，6H)，3.28-3.36(m，1H)，3.50-3.72(m，2H)，3.92-4.13(m，2.5H)，4.55(t，0.5H，J＝8.1Hz)，7.15-7.24(m，4H)，7.49-7.56(m，2H)，7.81(s，0.5H)，7.90(t，2H，J＝9.3Hz)，8.12(s，0.5H)，9.62(s，0.5H)，10.03(s，0.5H)；C20H22NO7SCl的分析计算值：C，52.69；H，4.86；N，3.07。实测值：C，52.67；H，4.79；N，2.87。
实施例10(1S)-1-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-((4-(4-(三氟
甲基)苯氧基)苯基)磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺
在实施例1中，用4-三氟甲基苯酚代替4-三氟甲氧基苯酚，制备所需产物。mp：141-143℃；(α)D＋2.0°(c0.1，CH3OH)；MS(APCI)m/z490(M＋H)+；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.20-1.33(m，6H)，3.35-3.41(m，1H)，3.62-3.77(m，2H)，3.95-4.15(m，2.5H)，4.57(t，0.5H，J＝8Hz)，7.27-7.35(m，4H)，7.77-7.85(m，2.5H)，7.91-7.99(m，2H)，8.13(s，0.5H)，9.50-9.85(m，1H)；C21H22F3NO7S的分析计算值：C，51.53；H，4.53；N，2.86。实测值：C，51.60；H，4.61；N，2.88。
实施例11(1S)-1-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-((4-(4-甲基苯
氧基)苯基)磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺
在实施例1中，用4-甲基苯酚代替4-三氟甲氧基苯酚，制备所需产物。 mp：156-158℃；(α)D＋5.0°(c0.2，CH3OH)； MS(APCI)m/z436(M＋H)+； 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.17-1.36(m，6H)，3.21-3.31(m，1H)，3.34(s，3H)，3.58-3.73(m， 2H)，3.91-4.16(m，2.5H)，4.57-4.64(m，0.5H)，6.97-7.06(m，2H)，7.10(d，2H，J＝9Hz)， 7.26(d，2H，J＝9Hz)，7.78-7.93(m，2.5H)，8.13(s，0.5H)，9.41-10.12(bs，1H)；C21H25NO7S的分析计算值：C，57.92；H，5.79；N，3.22；S，7.36。实测值：C，57.63；H，5.81；N，3.11，S，7.21。
实施例124-(((2S)-2-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-(甲酰基
(羟基)氨基)乙基)磺酰基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-联苯
实施例12A
甲基4’-(三氟甲基)(1，1’-联苯)-4-基砜
用Cs2CO3(61g，187mmol)和PdCl2(dppf)2(1.5g)处理4-(三氟甲基)苯基硼酸(12.0g，62mmol)和4-溴苯基甲基砜(14.93g，62mmol)在DMF(200mL)中的溶液，加热至60℃，搅拌3小时，冷却至室温，并搅拌16小时。该混合物在乙酸乙酯和水之间分配，有机相依次用1∶1/盐水∶水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到所需产物。MS(APCI)m/z318(M＋NH4)+。
实施例12B4-(((2S)-2-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基-2-(甲酰基
(羟基)氨基)乙基)磺酰基)-4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯
在实施例1B-1F中，用实施例12A代替实施例1A，制备所需产物。mp：204-205℃；(α)D ＋6.0°(c0.1，CH3OH)；MS(ESI)m/z474(M＋H)+；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.13-1.42(m，6H)，3.35-3.48(m，1H)，3.62-3.85(m，2H)，3.93-4.24(m，2.5H)，4.61-4.76(m，0.5H)，7.79-8.27(m，9H)，9.79-10.20(m，1H)；C21H22F3NO6S的分析计算值：C，53.27；H，4.68；N，2.96；S，6.77；F，12.04。实测值：C，53.09；H，4.74；N，2.89；S，6.79；F，12.21。
实施例13(1S)-1-((4S)-1，3-二氧戊环-4-基)-2-((4-(4-(三氟甲氧基)苯氧
基)苯基)磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺
实施例13A(2R，3E)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)磺酰基)-3-丁烯-
1，2-二醇
用3N HCl(3mL)处理实施例1C(760mg，0.95mmol)在THF(15mL)中的溶液，加热至45℃，搅拌1.5小时，冷却至室温，并用乙醚萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到所需产物。MS(DCI)m/z422(M＋NH4)+。
实施例13B(4S)-4-((E)-2-((4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)磺酰基)乙烯
基)-1，3-二氧戊环
在65℃，用POCl3处理实施例13A(970mg)在DMSO(12mL)中的溶液，搅拌2.5小时，并在乙醚和水之间分配。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩物经硅胶闪式柱色谱纯化，用9∶1/乙酸乙酯洗脱，得到所需产物。MS(DCI)m/z434(M＋NH4)+。
实施例13C(1S)-1-((4S)-1，3-二氧戊环-4-基)-2-((4-(4-(三氟甲氧基)苯氧
基)苯基)磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺
在实施例1D和1F中，用实施例13B代替实施例1B，制备所需产物。MS(ESI)m/z476(M－H)-；1H NMR(DMSO-d6)：δ3.53-4.16(m，5.5H)，4.51-4.63(m，0.5H)，4.74(d，1H，J＝12Hz)，4.84(s，0.5H)，4.95(s，0.5H)，7.23(d，2H，J＝9Hz)，7.28(d，2H，J＝9Hz)，7.48(d，2H，J＝9Hz)，7.83(s，0.5H)，7.94(dd，2H，J＝9，8.8Hz)，8.17(s，0.5H)，9.15(s，0.5H)，10.03(s，0.5H)；C19H18NO8SF3的分析计算值：C，47.80；H，3.80；N，2.93。实测值：C，47.55；H，3.76；N，2.82。
实施例144-(((2S)-2-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-(甲酰基 (羟基)氨基)乙基)磺酰基)-4’-(2-甲氧基乙氧基)-1，1’-联苯
实施例14A
4-(2-甲氧基乙氧基)-4’-(甲基硫烷基)-1，1’-联苯
在实施例12A中，分别用4-(甲基硫烷基(methylsulfanyl))苯基硼酸和1-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)苯代替4-(三氟甲基)苯基硼酸和4-溴苯基甲基砜，制备所需产物。
实施例14B
4’-(2-甲氧基乙氧基)(1，1’-联苯)-4-基甲基砜
在0℃，用NaHCO3(2.14g，25.3mmol)和oxone(15.7g，25.3mmol)处理实施例14A(2.8g，10.2mmol)在2∶1/甲醇∶水(100mL)中的悬浮液，搅拌1小时，温热至室温，并搅拌48小时。该混合物在水和二氯甲烷之间分配，水相用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩物经硅胶闪式柱色谱纯化，用1∶1/己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到所需产物。MS(ESI)m/z307(M＋H)+。
实施例14C4-(((2S)-2-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-(甲酰基 (羟基)氨基)乙基)磺酰基)-4’-(2-甲氧基乙氧基)-1，1’-联苯
在实施例1B-1D和1F中，用实施例14B代替实施例1A，制备所需产物。MS(ESI)m/z478(M－H)-；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.21(d，3H，J＝9Hz)，1.25-1.35(m，3H)，3.28-3.42(m，4H)，3.46-3.57(m，1H)，3.10-3.26(m，3H)，3.86-4.20(m，4H)，4.29-4.45(m，0.5H)，4.57-4.68(m，0.5H)，7.08(d，2H，J＝9Hz)，7.68-7.77(m，2H)，7.83-7.97(m，4.5H)，8.14(s，0.5H)，9.62(s，0.5H)，9.98(s，0.5H)；C23H29NO8S的分析计算值：C，57.60；H，6.09；N，2.92。实测值：C，57.61；H，6.10；N，2.92。
实施例15(1S)-1-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-((4-(4-(2-甲
氧基乙氧基)苯氧基)苯基)磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺
实施例15A
1-(苄氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯
在0℃，用二乙基偶氮二甲酸酯(5.3mL，33.5mmol)处理4-(苄氧基)苯酚(6.1g，30.5mmol)、2-甲氧基乙醇(2.4mL，30.5mmol)和三苯膦(8.78g，30.5mmol)在THF(150mL)中的溶液，搅拌10分钟，温热至室温，并搅拌12小时。该混合物用乙酸乙酯稀释，用2N NaOH和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩物经硅胶闪式柱色谱纯化，用9∶1/己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到所需产物。
实施例15B
4-(2-甲氧基乙氧基)苯酚
用20％Pd(OH)2/碳(0.48g)处理实施例15A(4.8g，18.6mmol)在甲醇(48mL)中的溶液，并在60psi氢气下、于50℃搅拌1小时。将该混合物过滤，并浓缩滤液，得到所需产物。
MS(DCI)m/z186(M＋NH4)+。
实施例15C(1S)-1-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-((4-(4-(2-甲
氧基乙氧基)苯氧基)苯基)磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺
在实施例1中，用实施例15B代替4-三氟甲氧基苯酚，制备所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.22(d，3H，J＝9Hz)，1.28(d，3H，J＝12Hz)，3.22-3.35(m，3H)，3.57-3.60(m，4H)，3.93-4.15(m，5.5H)，4.52-4.63(m，0.5H)，7.0-7.13(m，6H)，7.83(d，0.5H，J＝3Hz)，7.87(d，2H，J＝10Hz)，8.12(s，0.5H)，9.63(s，0.5H)，9.98(s，0.5H)；C23H29O9SN的分析计算值：C，55.74；H，5.89；N，2.82。实测值：C，55.65；H，5.82；N，2.79。
实施例161，2，4-三去氧-2-(甲酰基(羟基)氨基)-4，4-二甲基-3，5-O-(1-甲基亚 乙基)-1-((4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)磺酰基)-D-苏-戊五醇
实施例16A(3R)-3-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)-5-羟基-4，4-二甲基-1-
((4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)磺酰基)-2-戊酮
在实施例1B中，分别用(3R)-3-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)-4，4-二甲基二氢-2(3H)-呋喃酮和甲基4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基砜代替(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸甲酯和4-(4’-三氟甲氧基苯氧基)苯基甲基砜，制备所需产物。
实施例16B(3R)-3，5-二羟基-1-((4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)磺酰基)-
2-戊酮
在0℃，用氟化四丁基铵(1M THF溶液，8.7mL，8.7mmol)处理实施例16A(1.7g，2.9mmol)在THF(10mL)中的溶液，搅拌1小时，温热至室温，搅拌3小时，并在乙酸乙酯和盐水之间分配。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。浓缩物经硅胶闪式柱色谱纯化，用65∶35/己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到所需产物。
实施例16C1-((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-((4-(4-(三氟甲氧基)
苯氧基)苯基)磺酰基)乙酮
在室温，用催化的樟脑磺酸处理实施例16B(1.1g，2.4mmol)和2，2-丙二醇(350mL)在DMF(10mL)中的溶液，搅拌15小时，并在水和乙酸乙酯之间分配。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。浓缩物经硅胶闪式柱色谱纯化，用3∶1/己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到所需产物。
实施例16D1，2，4-三去氧-2-(甲酰基(羟基)氨基)-4，4-二甲基-3，5-O-(1-甲基亚乙基)-1-((4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)磺酰基)-D-苏-戊五醇
在实施例1C、1D和1F中，用实施例16C代替实施例1B，制备所需产物。MS(ESI)m/z546(M－H)-；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.64-0.83(m，3H)，0.90(s，3H)，1.25-1.33(m，6H)，3.03-3.14(m，1H)，3.33-3.54(m，2H)，3.62-3.72(m，1H)，3.73-3.85(m，1H)，3.92-4.05(m，0.5H)，4.69-4.78(m，0.5H)，7.19-7.20(m，4H)，7.48(d，2H，J＝9Hz)，7.76(s，0.5H)，7.88-7.97(m，2H)，8.05(s，0.5H)，9.28(s，1H)；C24H28NO8SF3的分析计算值：C，52.64；H，5.15；N，2.55。实测值：C，52.83；H，5.30；N，2.30。
实施例17羟基((1S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基)-2-((4-(4-(三氟甲氧基)苯氧
基)苯基)磺酰基)乙基)甲酰胺
实施例17A和17B(2R)-2-((1S)-1-(羟基氨基)-2-((4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)
磺酰基)乙基)四氢呋喃
和(2R)-2-((1R)-1-(羟基氨基)-2-((4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)
磺酰基)乙基)四氢呋喃
在实施例1A-1E中，用(2R)-四氢-2-呋喃甲酸甲酯代替(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸甲酯，制备所需产物。
实施例17C羟基((1S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基)-2-((4-(4-(三氟甲氧基)苯氧
基)苯基)磺酰基)乙基)甲酰胺
在实施例1F中，用实施例17A代替实施例1D，制备所需产物。mp：121-122℃；(α)D＝-2.5°(c1.08，CH3OH)；MS(ESI，+Q1MS)m/z476(M＋H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.37-1.45(m，1H)，1.71-1.82(m，2H)，1.88-1.99(m，1H)，3.28(m，0.6H)，3.56-3.73(m，4H)，3.81-3.91(m，2H)，4.46(t，0.4H，J＝10.0Hz)，7.22(d，2H，J＝9.0Hz)，7.25-7.29(m，2H)，7.46(d，2H，J＝8.5Hz)，7.77(s，0.6H)，7.90(d，2H，J＝9.0Hz)，7.93(d，2H，J＝8.5Hz)，8.12(S，0.4H)，9.45(s，br，0.6H)，9.82(s，br，0.4H)；C20H20F3NO7S的分析计算值：C，50.52；H，4.24；N，2.95。实测值：C，50.69；H，4.47；N，2.89。
实施例18羟基((1R)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基)-2-((4-(4-(三氟甲氧基)苯氧
基)苯基)磺酰基)乙基)甲酰胺
在实施例2中，用实施例17B代替实施例1E，制备所需产物。mp：142.5-143.5℃；(α)D＝-23.8°(α)D＋2.0°(c0.98，CH3OH)；MS(ESI，+Q1MS)m/z476(M＋H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.47-3.93(m，4H)，3.38-3.93(m，5.5H)，4.36(t，0.5H，J＝8.8Hz)，7.20-7.30(m，4H)，7.46(d，2H，J＝8.88Hz)，7.87-7.92(m，2.5H)，8.11(s，0.5H)，9.63(s，br，0.5H)，10.05(s，br，0.5H)；C20H20F3NO7S的分析计算值：C，50.52；H，4.24；N，2.95。实测值：C，50.76；H，4.34；N，2.77。
实施例19羟基((1S)-1-((2R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷基)-2-((4-(4-(三氟甲氧
基)苯氧基)苯基)磺酰基)乙基)甲酰胺
实施例19A
(2R)-1-(甲磺酰基)-2-吡咯烷甲酸甲酯
在0℃，在室温，用三乙胺(11.3mL，81mmol)和甲磺酰氯(3.13mL，40mmol)处理D-脯氨酸甲酯盐酸盐(4.5g，27mmol)(按照Synthesis，195，p.772中所述方法制备)在二氯甲烷(200mL)中的0℃溶液，然后搅拌4小时。反应物在饱和氯化铵和二氯甲烷之间分配，有机相依次用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到所需产物。MS(DCI)m/z225(M＋NH4)+。
实施例19B
羟基((1S)-1-((2R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷基)-2-((4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)磺酰基)乙基)甲酰胺
在实施例1中，用实施例19A代替(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸甲酯，制备所需产物。MS(ESI)m/e553(M＋H)+，570(M＋NH4)+，551(M－H)-；(α)D：-12.33℃，(CHCl3，c0.3)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 1.65-1.78(m，3H)，1.93-2.08(m，1H)，2.85(s，0.4H)，2.88(s，0.6H)，3.12-3.45(m，3H)，3.71-3.79(m，0.6H)，4.23-4.28 (m，0.4H)，7.19-7.29(m，4H)，7.43-7.46(d，2H，J＝8.7Hz)，7.80(s，0.6H)，7.86-7.92(m，2H)，8.17(s，0.4H)，9.48(s，0.6H)，9.71(s，0.4H).高分辨MS(FAB)(M＋H)+的计算值m/z553.0926，实测值m/z553.0930。
实施例20羟基((1RS)-1-((4S)-2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基)-2-((4-(4-(三氟
甲氧基)苯氧基)苯基)磺酰基)乙基)甲酰胺
在实施例1中，用(4R)-2-氧代-1，3-噁唑烷-4-甲酸甲酯(按照Tet.Lett.1994，p.2397中所述方法制备)代替(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸甲酯，制备所需产物。MS(ESI＋Q1MS)m/z508(M＋NH4)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.42-3.60(m，1H)，3.68-4.00(m，3H)，4.05-4.60(m，2H)，7.20-7.32(m，4H)，7.47(d，2H，J＝6.6Hz)，7.80-7.96(M，3.5H)，8.15(S，0.5H)，9.53(S，br，0.25H)，9.71(S，br，0.25H)，9.97(s，br，0.25H)，10.12(s，br，0.25H)；C19H17F3N2O8S的分析计算值：C，46.53；H，3.49；N，5.71。实测值：C，46.26；H，3.43；N，5.57。
实施例21羟基((1RS)-1-((4S)-3-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基)-2-((4-
(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)磺酰基)乙基)甲酰胺
在实施例1中，用(4R)-3-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-4-甲酸甲酯代替(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸甲酯，制备所需产物。MS(ESI，Q＋1MS)m/z505(M＋H)+，522(M＋NH4)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.69(s，1.5H)，2.76(s，1.5H)，3.54-3.65(m，1H)，3.79-3.94(m，2H)，4.21(t，1H，J＝8.8Hz)，4.27-4.35(m，1H)，4.49 m，0.5H)，4.89(m，0.5H)，7.22-7.32(m，4H)，7.47(d，2H)，7.90-7.98(m，2.5H)，8.17(s，0.5H)，9.88(s，br，0.5H)，10.20(s，br，0.5H)；C20H19F3N2O8S的分析计算值：C，47.62；H，3.80；N，5.55。实测值：C，47.95；H，4.03；N，5.34。
实施例221，2-二去氧-2-(甲酰基(羟基)氨基)-3，4-O-(1-甲基亚乙基)-1-
((4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)磺酰基)-1-苏-戊五醇
在实施例6A中，用(2S，3S)-2，3-O-亚异丙基-2，3，4-三羟基丁醛叔丁基二甲基甲硅烷基醚(按照J.Org.Chem.1993，v.58，p.5153中所述方法制备)代替(R)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊环-4-甲醛，然后在实施例6B和实施例16B中，用所得产物代替实施例6A，制备所需产物。MS(ESI)m/z536(M＋H)+，553(M＋NH4)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.96(s，0.5H)，9.62(s，0.5H)，8.14(s，0.5H)，7.94-7.88(m，2H)，7.81(s，0.5H)，7.48-7.45(m，2H)，7.29-7.20(m，4H)，5.18-5.12(m，1H)，4.72-4.62(m，1H)，4.10-3.92(m，2H)，3.80-3.62(m，2H)，3.60-3.30(m，4H)，1.29-1.22(m，6H).
对于本领域专业人员显而易见的是，本发明不限于前面的说明性实施例，并且在不背离其本质属性的条件下，可以以其他特定的形式具体化。因此要求将这些实施例在所有方面看作是说明性的、而非限制性的，以所附权利要求书、而不是前述实施例为参照，并且所有的变化均落入权利要求的等同含义和范围内，因此将包括在 中。