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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201610236558.9 (22)申请日 2016.04.15 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 105801444 A (43)申请公布日 2016.07.27 (73)专利权人 启东东岳药业有限公司 地址 226251 江苏省南通市启东市滨江医 药化工园区上海路268号 专利权人 华东理工大学 (72)发明人 李亚男潘鹤林禹艳坤龙中柱 蔡水洪何婷 (74)专利代理机构 南通市永通专利事务所 32100 代理人 葛雷 (51)Int.Cl. C07C 227/。
2、20(2006.01) C07C 229/52(2006.01) 审查员 范鑫鑫 (54)发明名称 3 -氨基-2 -羟基联苯-3-羧酸的合成方法 (57)摘要 本发明公开了一种3 -氨基-2 -羟基联苯- 3-羧酸的合成方法， 以2-溴-6-硝基苯酚为起始 原料， 经还原反应得2-溴-6-氨基苯酚， 再经成 环、 Suzuki偶联， 水解反应得3 -氨基-2 -羟基联 苯-3-羧酸。 本发明方法， 原料易得， 路线短， 方法 新颖， 成本低， 收率高， 对环境友好。 经测试， 所获 得的产品质量可靠， 性能稳定， 可进一步用于制 备血小板生成素受体激动剂-艾曲波帕。 权利要求书2页 说明书6。
3、页 CN 105801444 B 2017.08.04 CN 105801444 B 1.一种3 -氨基-2 -羟基联苯-3-羧酸的合成方法， 其特征是： 包括如下步骤： (1)以2-溴-6-硝基苯酚为原料， 经还原反应得到化合物I； (2)化合物I经成环反应得到化合物II (3)化合物II经Suzuki偶联反应得到化合物III (4)化合物III经水解反应得到化合物IV即3 -氨基-2 -羟基联苯-3-羧酸 步骤(2)中所述的成环反应为将化合物I、 有机溶剂混合均匀， 加入环化试剂， 回流反应 24小时， 经后处理得到化合物II； 所述的环化试剂为1,1 羰基二咪唑、 尿素、 氯甲酸甲酯 或。
4、氯甲酸乙酯； 所述的有机溶剂为四氢呋喃、 1,4-二氧六环、 异丙醚或甲基叔丁基醚； 步骤(3)中所述的Suzuki偶联反应将化合物II、 偶联试剂、 催化剂、 碱、 有机溶剂混合， 回流反应46小时， 经后处理得化合物III； 所述的偶联试剂为3-羧基苯硼酸； 所述的催化剂为四(三苯基膦)钯、 四三苯基膦和醋 酸钯混合， 催化剂用量范围以化合物II的质量百分比计算为0.120； 所述的碱为碳酸钠或碳酸钾； 所述的有机溶剂为四氢呋喃、 1,4-二氧六环或N,N-二甲 基甲酰胺。 2.根据权利要求1所述的3 -氨基-2 -羟基联苯-3-羧酸的合成方法， 其特征是： 步骤 (1)中所述的还原反应为。
5、将还原剂分批加至2-溴-6-硝基苯酚的醇或醚溶液中， 加入氯化 铵， 回流反应35小时， 经后处理得到化合物I； 权利要求书 1/2 页 2 CN 105801444 B 2 所述的还原剂是金属单质； 所述的用于溶解2-溴-6-硝基苯酚的醇类为甲醇、 乙醇、 丙 醇、 丁醇、 异丙醇或叔丁醇； 所述的用于溶解2-溴-6-硝基苯酚的醚类为四氢呋喃、 1,4-二氧 六环、 异丙醚、 甲基叔丁基醚溶剂。 3.根据权利要求1所述的3 -氨基-2 -羟基联苯-3-羧酸的合成方法， 其特征是： 步骤 (1)中所述的还原反应为将还原剂分批加至2-溴-6-硝基苯酚的酸溶液中， 回流反应35小 时， 经后处理得。
6、化合物I。 4.根据权利要求1所述的3 -氨基-2 -羟基联苯-3-羧酸的合成方法， 其特征是： 步骤 (1)中所述的还原反应可采用催化加氢还原， 氢气氛下将催化剂加至2-溴-6-硝基苯酚的有 机溶液中， 010反应15小时， 经后处理得化合物I； 所述的氢气压力为0.14Mpa； 所述的催化剂用量为2-溴-6-硝基苯酚的110； 所 述的有机溶剂为醇类、 醚类或酯类。 5.根据权利要求1所述的3 氨基 2 羟基联苯 3 羧酸的合成方法， 其特征是： 步骤 (2)中成环反应的物料配比以摩尔比计为， 化合物I:环化试剂:有机溶剂1:1.2:1030。 6.根据权利要求1所述的3 -氨基-2 -羟。
7、基联苯-3-羧酸的合成方法， 其特征是： 步骤 (3)中Suzuki偶联反应的物料配比以摩尔比计为， 化合物II:偶联试剂:碱:溶剂1:1.1: 2.2:2040。 7.根据权利要求1所述的3 -氨基-2 -羟基联苯-3-羧酸的合成方法， 其特征是： 步骤 (4)中所述水解反应为化合物III和碱混合， 在回流温度下反应46小时， 经后处理得化合 物IV； 所述的碱选自氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂、 氢氧化铯、 氢氧化钙或氢氧化钡； 水解反应物料配比以摩尔比计为， 化合物III:碱1:1517。 权利要求书 2/2 页 3 CN 105801444 B 3 3 -氨基-2 -羟基联苯-3-羧。
8、酸的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及医药化工领域， 特别涉及3 -氨基-2 -羟基联苯-3-羧酸的合成方法， 它是一种合成艾曲波帕的关键中间体。 背景技术 0002 3 -氨基-2 -羟基联苯-3-羧酸， 结构式(IV) 0003 0004 化学名为3 -氨基-2 -羟基联苯-3-羧酸， 是制备血小板生成素受体激动剂-艾曲 波帕的关键中间体， 对其合成方法文献报道较多， 具体的合成方法有： 0005 Deng,Bingchu等Pyrazolone derivatives as TPO regulators and their preparation ,pharmaceutical co。
9、mpositions and use in the treatment of thrombocytopenia:CN,101481352P.2009-06-15公开了以2-溴-6-硝基苯酚为原料， 用碘 甲烷保护羟基， 再与3-羧基苯硼酸进行Suzuki偶联反应， 然后经钯碳和甲酸铵将硝基还原 成氨基， 最后在氢溴酸中回流脱甲基保护基， 该方法路线长， 采用碘甲烷成本较高， 在氢溴 酸中回流， 时间长杂质多， 不易控制。 0006 徐浩,吴雪松等(J .中国医药工业杂志.2014,45(12):1123-1124.)， 3 -氨基- 2 -羟基联苯-3-羧酸的合成公开以2-溴-6-硝基苯酚为原。
10、料， 用溴化苄进行羟基的保护， 再 与3-羧基苯硼酸进行Suzuki偶联， 最后经钯碳， 氢气脱除苄基， 同时硝基还原成氨基。 该方 法缩短了反应路线， 但脱苄基需要高压操作， 具有一定的危险性。 0007 Avdagic ,Amir and Baran Phil .S.Process for the preparation of substituted Biphenylcarboxylic acid compounds useful for the synthesis of eltrombopag(WO,2013049605P .2013-04-04)公开以2-溴-4-氯苯酚为原料， 以乙酸。
11、钯为 催化剂， 在高沸点溶剂聚乙二醇中与3-羧基苯硼酸偶联生成2 -羟基-5 -氯联苯-3-羧酸， 然后经硝化、 氢化还原2步反应得到3 -氨基-2 -羟基联苯-3-羧酸； 另以2-硝基-4-氯苯酚 经溴代反应生成2-溴-4-氯-6-硝基苯酚， 同样以乙酸钯为催化剂， 在高沸点溶剂聚乙二醇 中与3-羧基苯硼酸偶联生成2 -羟基-5 -氯-3 -硝基联苯-3-羧酸， 再经氢化还原得3 -氨 基-2 -羟基联苯-3-羧酸。 两种方法中都是通过氯的占位使得反应只能发生于羟基的邻位， 有效控制溴代或硝化过程中异构体杂质的生成， 同时乙酸钯偶联反应体系需使用高沸点聚 乙二醇为溶剂， 后处理繁琐， 增加了。
12、三废处理难度。 发明内容 说明书 1/6 页 4 CN 105801444 B 4 0008 本发明提供了一种原料易得， 路线短， 方法新颖， 成本低， 收率高， 对环境友好的制 备3 -氨基-2 -羟基联苯-3-羧酸的合成方法。 0009 本发明的技术解决方案是： 0010 3 -氨基-2 -羟基联苯-3-羧酸合成新方法包括如下步骤： 0011 (1)以2-溴-6-硝基苯酚为原料， 经还原反应得化合物I； 0012 0013 (2)化合物经环化反应得到化合物II； 0014 0015 (3)化合物II经Suzuki偶联反应得制得化合物III； 0016 0017 化合物III是一种新的化合物。
13、。 0018 (4)化合物III经水解反应得化合物IV即目标产物。 0019 0020 各步骤反应式及反应条件如下： 0021 步骤(1)还原反应 0022 反应式 0023 0024 还原反应可以采用金属单质作为还原剂； 说明书 2/6 页 5 CN 105801444 B 5 0025 2-溴-6-硝基苯酚溶于有机溶剂中， 加入氯化铵， 将金属还原剂分批加入溶液中， 回流反应35小时， 降温至室温， 加入乙酸乙酯， 过滤， 滤液旋干， 再加入乙酸乙酯和水萃 取， 滤液减压旋干， 得到化合物I。 0026 各物料的摩尔比为2-溴-6-硝基苯酚:还原剂:有机溶剂1:37:2050。 0027 。
14、还原反应采用的还原剂可以是铁粉， 锌粉。 0028 用于溶解2-溴-6-硝基苯酚的有机溶剂， 醇类选自甲醇、 乙醇、 丙醇、 丁醇、 异丙醇、 叔丁醇； 醚类选自四氢呋喃、 1,4-二氧六环、 异丙醚、 甲基叔丁基醚， 酯类选自甲酸甲酯、 乙 酸甲酯、 甲酸乙酯、 乙酸乙酯、 乙酸丁酯、 丁酸乙酯。 0029 还原反应也可以采用金属还原剂和冰醋酸。 0030 还原反应还可以采用在常压或者加压条件下进行催化加氢还原； 催化加氢还原的 催化剂用量范围110(以2-溴-6-硝基苯酚的质量百分比计算)。 0031 催化加氢还原的催化剂选用雷尼镍， 氢气压力为0.14Mpa， 优选0.11Mpa， 加氢。
15、 反应的溶剂可为醇类、 醚类、 酯类。 醇类选自甲醇、 乙醇、 丙醇、 丁醇、 异丙醇、 叔丁醇， 醚类选 自四氢呋喃、 1,4-二氧六环、 异丙醚、 甲基叔丁基醚， 酯类选自甲酸甲酯、 乙酸甲酯、 甲酸乙 酯、 乙酸乙酯、 乙酸丁酯、 丁酸乙酯。 0032 步骤(2)成环反应 0033 反应式 0034 0035 将化合物I、 环化试剂溶于有机溶剂在回流温度下反应24小时。 降温至室温， 加 入水， 盐酸调节pH， 再加乙酸乙酯， 静置分层， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 将溶剂旋干， 得到化合 物II。 0036 各物料摩尔比为化合物I:环化试剂:有机溶剂1:1.2:1030 0037 本步反。
16、应所用的环化试剂为1,1 -羰基二咪唑。 环化试剂也可以用尿素、 氯乙酸甲 酯。 0038 本步反应所用的有机溶剂为四氢呋喃、 1,4-二氧六环、 异丙醚、 甲基叔丁基醚。 0039 步骤(3)Suzuki偶联反应 0040 反应式 0041 0042 将化合物II、 有机溶剂、 偶联试剂混合均匀， 加入催化剂， 氮气置换， 加入碱溶液， 升温回流反应46小时， 降温至室温， 加入水， 加盐酸调节pH， 乙酸乙酯萃取， 将有机相旋 说明书 3/6 页 6 CN 105801444 B 6 干， 得化合物III。 0043 各物料的摩尔比为化合物II:偶联试剂:碱:溶剂1:1.1:2.2:204。
17、0 0044 本步反应所用的催化剂可以为四(三苯基膦)钯、 四三苯基膦和醋酸钯混合、 ， 催化 剂用量范围为520(以化合物II的重量百分比计算)。 0045 本步反应所用的碱可以为碳酸钠、 碳酸钾。 0046 本步反应所用有机溶剂可以为四氢呋喃、 1,4-二氧六环、 N,N-二甲基甲酰胺。 0047 步骤(4)水解反应 0048 反应式 0049 0050 化合物III和碱的水溶液混合， 在回流温度下反应46小时。 反应完毕， 降至室温， 用盐酸酸化， 乙酸乙酯萃取， 有机相用饱和氯化钠洗涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压蒸除溶 剂， 得到化合物IV。 0051 本反应过程中所用的碱选自氢。
18、氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂、 氢氧化铯、 氢氧化钙、 氢氧化钡， 所用碱的摩尔浓度为23摩尔每升。 0052 各物料的摩尔比为化合物III:碱1:1517。 0053 水解反应可以在常压或加压条件下进行， 加压水解的压力为0.20.8Mpa。 0054 本发明方法原料易得， 方法新颖， 成本低， 操作简便， 每一步反应的产率高。 经测 试， 所获得的产品质量可靠， 性能稳定， 可进一步用于艾曲波帕的合成。 0055 下面结合实施例对本发明作进一步说明。 具体实施方式 0056 实施例1： 2-溴-6-氨基苯酚(化合物I)的制备 0057 2-溴-6-硝基苯酚15g(68.8mmol) ,甲。
19、醇300mL,搅拌溶清， 加入氯化铵1 .84g (34.4mmol),铁粉19.27g(344mmol)分批加入， 加毕， 升温至回流反应2h， TLC检测反应完全， 加入饱和碳酸氢钠调节pH78,过滤， 滤液旋干， 加入乙酸乙酯和水萃取， 有机相旋干得 2-溴-6-氨基苯酚(化合物I)11.2g,收率86.5。 0058 实施例2： 2-溴-6-氨基苯酚(化合物I)的制备 0059 2-溴-6-硝基苯酚15g(68.8mmol),甲醇400mL,搅拌溶清， 锌粉22.36g(344mmol)分 批加入， 加毕， 升温至回流反应3h， TLC检测反应完全， 加入饱和碳酸氢钠调节pH78,过 。
20、滤， 滤液旋干， 加入乙酸乙酯和水萃取， 有机相旋干得2-溴-6-氨基苯酚(化合物I)11.38g, 收率88。 0060 实施例3： 2-溴-6-氨基苯酚(化合物I)的制备 0061 2-溴-6-硝基苯酚15g(68.8mmol) ,甲醇300mL,冰醋酸150mL,搅拌溶清， 铁粉 19.27g(344mmol)分批加入， 加毕， 室温反应3h， TLC检测反应完全， 过滤， 水洗， 滤液旋干， 用 说明书 4/6 页 7 CN 105801444 B 7 饱和碳酸氢钠洗， 再用饱和食盐水洗涤， 有机相旋干得2-溴-6-氨基苯酚(化合物I)11.38g, 收率88。 0062 实施例4： 。
21、2-溴-6-氨基苯酚(化合物I)的制备 0063 2-溴-6-硝基苯酚15g(68.8mmol)， 甲醇200mL， 雷尼镍0.15g， 搅拌溶解， 降温至0 10， 氢气置换， 反应2h， TLC检测反应完全， 过滤， 滤液减压蒸除溶剂， 得2-溴-6-氨基苯酚 (化合物I)12.03g， 收率93。 0064 实施例5： 化合物II的制备 0065 2-溴-6-氨基苯酚12g(63.8mmol)， 四氢呋喃240mL， 搅拌溶解， 加入1,1 -羰基二咪 唑12.42g(76.6mmol)， 升温至回流， 反应2h， TLC检测反应完全， 降至室温， 反应液中加入水 240mL， 2N H。
22、Cl调节pH67， 加入乙酸乙酯240mL， 搅拌， 分相， 有机相用饱和氯化钠溶液洗 涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 旋干溶剂， 甲苯重结晶， 得化合物II12.3g， 收率90。 mp242 245， 1HNMR(400HZ,CDCl3): (ppm)7.267.28(m,2H,ArH)； 6.997.07(m,1H,ArH)； 1.54 (s,1H,-CONH-)。 0066 实施例6： 化合物III的制备 0067 化合物II10g(46.7mmol)， DMF150mL， 3-羧基苯硼酸8.53g(51.4mmol)， 搅拌溶清， 加入四(三苯基膦)钯(1g)， N2置换， 加入2m。
23、ol/L碳酸钾水溶液(102.7mmol， 52mL)， 升温至回 流， 反应4h， TLC检测反应完全。 降至室温， 加入水100mL， 调节pH34之间， 然后乙酸乙酯 萃取， 旋干溶剂得化合物III10.12g， 收率85。 1HNMR(400HZ,DMSO-d60): (ppm)11.77(s, 1H,-COOH),8.3(s,1H,ArH),7.958.0(m,2H,ArH),7.67.65(m,1H,ArH),7.37.38(m, 1H,ArH),7.27.27(m,1H,ArH),7.077.12(m,1H,ArH)。 0068 实施例7： 化合物III的制备 0069 化合物I。
24、I10g(46.7mmol)， DMF150mL， 3-羧基苯硼酸8.53g(51.4mmol)， 搅拌溶清， 加入四(三苯基膦)钯(1g)， N2置换， 加入2mol/L碳酸钠水溶液(102.7mmol， 52mL)， 升温至回 流， 反应5h， TLC检测反应完全。 降至室温， 加入水100mL， 调节pH34之间， 然后乙酸乙酯 萃取， 旋干溶剂得化合物III9.29g， 收率78。 0070 实施例8： 化合物III的制备 0071 化合物II10g(46.7mmol)， 1,4-二氧六环150mL， 3-羧基苯硼酸8.53g(51.4mmol)， 搅拌溶清， 加入四(三苯基膦)钯(1。
25、g)， N2置换， 加入2mol/L碳酸钾水溶液(102.7mmol， 52mL)， 升温至回流， 反应5h， TLC检测反应完全。 降至室温， 加入水100mL， 调节pH34之 间， 然后乙酸乙酯萃取， 旋干溶剂得化合物III9.29g， 收率78。 0072 实施例9： 化合物III的制备 0073 化合物II10g(46.7mmol)， 1,4-二氧六环150mL,3-羧基苯硼酸8.53g(51.4mmol)， 搅拌溶清， 加入四(三苯基膦)钯(1g)， N2置换， 加入2mol/L碳酸钠水溶液(102.7mmol， 52mL)， 升温至回流， 反应5h， TLC检测反应完全。 降至室。
26、温， 加入水100mL， 调节pH34之 间， 然后乙酸乙酯萃取， 旋干溶剂得化合物III8.93g， 收率75。 0074 实施例10： 化合物III的制备 0075 化合物II10g(46.7mmol)， 四氢呋喃150mL,3-羧基苯硼酸8.53g(51.4mmol)， 搅拌 溶清， 加入四(三苯基膦)钯(1g)， N2置换， 加入2mol/L碳酸钾水溶液(102.7mmol， 52mL)， 升 温至回流， 反应5h， TLC检测反应完全。 降至室温， 加入水100mL， 调节pH34之间， 然后乙 说明书 5/6 页 8 CN 105801444 B 8 酸乙酯萃取， 旋干溶剂得化合物。
27、III8.57g， 收率72。 0076 实施例11： 化合物III的制备 0077 化合物II10g(46.7mmol)， 四氢呋喃150mL,3-羧基苯硼酸8.53g(51.4mmol)， 搅拌 溶清， 加入四(三苯基膦)钯(1g)， N2置换， 加入2mol/L碳酸钠水溶液(102.7mmol， 52mL)， 升 温至回流， 反应5h， TLC检测反应完全。 降至室温， 加入水100mL， 调节pH34之间， 然后乙 酸乙酯萃取， 旋干溶剂得化合物III8.22g， 收率69。 0078 实施例12： 化合物III的制备 0079 化合物II10g(46.7mmol)， DMF150mL。
28、， 3-羧基苯硼酸8.53g(51.4mmol)， 搅拌溶清， 加入四三苯基膦1.84g(7mmol)， 醋酸钯0.52g(2.3mmol)， N2置换， 加入2mol/L磷酸三钾水溶 液(102.7mmol， 52mL)， 升温至回流， 反应5h， TLC检测反应完全。 降至室温， 加入水100mL， 调 节pH34之间， 然后乙酸乙酯萃取， 旋干溶剂得化合物III8.69g， 收率73。 0080 实施例13： 3 -氨基-2 -羟基联苯-3-羧酸(化合物IV)的制备 0081 化合物III10g(39.2mmol)， 2.5N氢氧化钠水溶液(630mmol， 253mL)， 升温至回流，。
29、 反应5h， TLC检测反应完全， 降至室温， 2N HCl调节pH56， 加入乙酸乙酯200mL萃取， 有机 相用饱和氯化钠洗涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩得3 -氨基-2 -羟基联苯-3-羧酸(化合 物IV)9g， 收率93。 mp217220,1HNMR(400HZ,DMSO-d60): (ppm)8.06(s,1H,ArH),7.83 7.86(m,1H,ArH),7.687.71(m,1H,ArH),7.477.52(m,1H,ArH),6.646.72(m,2H, ArH),6.476.54(m,1H,ArH),3.3(s,3H)。 说明书 6/6 页 9 CN 105801444 B 9 。