制备苯并噻吩的方法 本发明涉及药物化学领域并且涉及制备苯并噻吩的中间体和方法。
式I的化合物：其中R为-COR3或-SO2R3，X为氯、溴或SO2R3，R3为C1-C4烷基、三氟甲基、三氯甲基、苯基、对甲苯基、对甲氧苯基或一或二(卤代或硝基)苯基，可按照其公开内容通过引用并入本文的美国专利4358593所述的方法制备。该专利说明了一种酰化反应，其中式III的化合物：其中在两种情况下R均为一个羟基保护基团，在弗瑞德-克来福特酰化条件下与一种式IV的化合物：其中R4为氯、溴、碘或一个酰基活化基团，反应而提供式I的化合物。如果需要R为氢的式I化合物，该方法需要两个单独的反应和纯化，一个反应为上述的酰化反应，另一个反应为在4′和6位的去保护反应。
因此，更有效和低费用的制备化合物I的方法将是对本领域的一项重要贡献。
本发明涉及一种制备式VII化合物：其中Y为氯、溴、碘或SO2R9，R9为C1-C4烷基、三氟甲基、三氯甲基、苯基、对甲苯基、对甲氧苯基或一或二(卤或硝基)苯基的方法，它包括使式V的化合物：其中R5和R5′分别为羟基保护基团，与一种式VI的化合物：其中R8为一种酰基活化基团，在三卤化硼的存在下反应。
本发明还涉及式VII的化合物：其中Y为氯、溴、碘或SO2R9，R9为C1-C4烷基、三氟甲基、三氯甲基、苯基、对甲苯基、对甲氧苯基或一或二(卤或硝基)苯基。
本发明还涉及制备下式IX化合物或者一种其药学上可接受的盐或溶剂化物地方法：其中R6和R7独立地为C1-C4烷基，或者与其相结合的氮结合在一起形成哌啶基、吡咯烷基、甲基吡咯烷基、二甲基吡咯烷基、吗啉代、二甲基氨基、二乙基氨基或1-六亚甲基亚氨基环；它包括使式VII的化合物与式VIII的化合物反应：其中R6和R7的定义和上面相同。
一般用于描述化学式的术语具有其常规的意义。例如术语“C1-C4烷基”是指1到4个碳原子的直链或支链烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基和叔丁基；术语“烷基”除了包括诸如戊基、2-甲基丁基、异戊基、己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基等外也包括“C1-C4烷基”定义中所包括的基团。术语“低级醇”是指C1-C4醇，包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇。
术语“卤代”包括溴、氯、氟和碘。术语“三卤化物”是指三溴化物或三氯化物。
术语“羟基保护基团”是指在有机化学领域的技术人员理解为在T.H. Greene等人的“Protective Groups in Organic Synthesis”第二版(纽约的John Wiley&Sons出版公司1991年出版)(后文称为“Greene”)第二章中所述类型的基团。这种基团包括例如醚基团，包括甲基和取代甲基醚基团诸如甲醚、甲氧基甲基醚、甲基硫代甲基醚、叔丁基硫代甲基醚、(苯基二甲基硅烷基)甲氧基甲基醚、苄氧基甲基醚、对甲氧基苄氧基甲基醚和叔丁氧基甲基醚；取代乙基醚基团诸如乙氧基乙基醚、1-(2-氯乙氧基)乙基醚、2，2，2-三氯乙氧基甲基醚和2-(三甲基硅烷基)乙基醚；苯基和取代苯基醚基团诸如苯基醚、对氯苯基醚、对-甲氧基苯基醚和2，4-二硝基苯基醚；苄基和取代苄基醚基团诸如苄基醚、对甲氧基苄基醚、邻硝基苄基醚和2，6-二氯苄基醚；和烷基甲硅烷基醚基团诸如三甲基-、三乙基-和三异丙基硅烷基醚，混合的烷基甲硅烷基醚基团诸如二甲基异丙基硅烷基醚和二乙基异丙基硅烷基醚；和通式-CO-(C1-C6)烷基或-CO-Ar的酯保护基团，其中Ar为任选取代的苯基，或者特定的基团诸如甲酸酯、甲酸苄酯、一-、二-和三氯乙酸酯、苯氧乙酸酯和对氯苯氧乙酸酯等。只要所衍生的羟基基团在中间体分子的其它位置上的后续反应条件下稳定并且可在没有干扰包括任何其它羟基保护基团在内的所述分子的其余部分的情况下在适当时候被选择性去除，所用羟基保护基团的种类并不重要。在本发明中包括的优选的保护基团有甲基，例如R5或R5′总是为甲基。
术语“酰基活化基团”是指有助于羰基的亲核加成反应的羰基上的取代基。适用的活化取代基是在羰基上具有净吸电子作用的基团。典型的吸电子基团包括与碳基结合时形成酯或酰胺的基团。这种基团包括但不限于羟基苯并三唑、咪唑、硝基苯酚、五氯苯酚、N-羟基琥珀酰亚胺、二环己基碳化二亚胺、N-羟基-N-甲氧基胺等。术语酰基活化基团也包括与羰基结合时形成酸酐的基团。这种基团包括小(分子)羧酸诸如乙酸、甲酸、磺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸等。此外，与羰基结合的卤素激活羧酸进行亲核加成。适用的卤素包括氯、溴或碘。
术语“适用的碱”是指具有足够影响所需反应的活性但不会显著影响非所需反应的碱。
术语“适用的溶剂”是指足以溶解反应剂来进行所需反应但对所进行的反应为惰性的溶剂。
术语“药学上可接受的盐”是指已知为无毒性且常在药学文献中使用的酸或碱的加成盐。与其衍生自的化合物相比，药学上可接受的盐一般具有增强的溶解性特征并因此经常更易于配制成液体或乳液。在本发明方法中使用的化合物主要与各种有机酸和无机酸形成药学上可接受的酸加成盐，并且包括经常在药物化学中使用的生理学上可接受的盐。这种盐也是本发明的一部分。
用于形成这种盐的典型的无机酸包括氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。也可使用从有机酸衍生的盐诸如脂族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸衍生的盐。因此这种药学上可接受的盐包括乙酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、甘醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选的盐是氢氯酸盐。
所述药学上可接受的酸加成盐一般通过式IX的化合物与等摩尔或过量的酸反应来形成。反应剂一般在一种互溶剂诸如乙醚或乙酸乙酯中结合。所述盐通常可在约一小时到10天内沉淀出来并可通过过滤分离，或者溶剂可通过常规方法去除。本发明还提供给予需要治疗的哺乳动物(包括人)药学上可接受的制剂，所述制剂包括有效量的式IX化合物和药学上可接受的稀释剂或载体。
包括式V化合物的本发明方法的原料可通过多种途径获得，包括美国专利4380635、4133814和4418068中所公开的那些途径，所述美国专利的公开内容均通过引用并入本文。式VIII的化合物在本领域是已知的并且一般可购买到或通过本领域人员熟知的方法用易得的原料制备。
式IX的化合物可用式V的化合物制备。例如，式V的化合物可用式VI的化合物酰化成式VII的化合物。然后在式VII化合物中的Y基团用式VIII的仲胺取代而形成式IX的化合物。本发明的整个方法描述于图式1中，其中R5、R6、R7、R8和Y和上面的定义相同。
图式1
式IX的化合物可用式V的化合物制备。例如，可将式VI的化合物在三卤化硼的存在下加入到溶解或悬浮于适合的溶剂中的式V化合物中。适用的溶剂包括氯苯、四氯化碳、二氯甲烷、氯仿和其混合物等。1，2-二氯乙烷一般是优选的溶剂。优选的三卤化硼一般是三氯化硼。式V的化合物一般稍微摩尔过量作用。例如，一般相应于式VI的化合物来说，使用到1.05到1.25摩尔过量的程度。一般优选使用到1.1摩尔过量的程度。三氯化硼一般以较大的摩尔过量使用。例如相应于式VI化合物来说，一般使用4到8摩尔过量。一般优选6摩尔过量。反应一般通过将2等份三卤化硼加入到包含式V化合物和式VI化合物的溶液中来进行。第一份一般在0-5℃下加入并且让得到的混合物在0-5℃下搅拌约7小时。第二份三卤化硼一般伴随着将反应物加热到约30℃时加入并且搅拌约16小时。
式IX的化合物可用式VII的化合物和式VIII的化合物制备。例如式VIII的化合物可在一种催化量的碘化物或溴化物盐的存在下加入到溶解或悬浮于适合溶剂中的式VII的化合物中。适用的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、低级醇和其混合物等。优选的溶剂是二甲基甲酰胺。适用的碘化物或溴化物盐包括钾盐、钠盐或锂盐。碘化钾为优选的盐。式VIII的化合物一般使用大的摩尔过量。例如一般相对于式VII化合物来说，使用20到30的摩尔过量。一般优选25摩尔过量。所述反应一般在约50℃进行约18小时。
式VI的化合物通过为本领域人员熟知的方法制备。例如，将4-羟基苯甲酸或式X的酯与式XI的化合物反应，接着当R8不是氢时将所述酯碱水解成式XIIa的酸。然后将在式XIIa的化合物中的酸基转变成Y基团而形成式VI的化合物。该化学过程说明于图式2中，其中R9为氢或C1-C4烷基，R8和Y的意义如上所述。
图式2
式XII的化合物可用为本领域人员熟知的方法制备。例如，溶解或悬浮于适合的溶剂中的式X的化合物可在一种适合的碱的存在下用式XI的化合物处理。适用的溶剂包括但不限于二氯甲烷、四氢呋喃、低级醇、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈和其混合物等。二甲基甲酰胺或二甲基亚砜是优选的溶剂。适用的碱包括钠、钾或铯的碳酸盐等。碳酸钾是优选的碱。优选的式XI的化合物为在两个位置上的Y均为氯。所述碱一般使用大的摩尔过量。例如，一般相对于式X的化合物来说，使用到1.5到2.5摩尔过量的程度。一般优选使用到2.0摩尔过量的程度。式XI的化合物一般也以较大的摩尔过量使用。例如，所述反应一般并优选用式XI的化合物作为共溶剂来进行。所述反应一般并优选在溶剂的回流温度下进行约12小时。
式XIIa的化合物通过本领域人们熟知的方法用式XII的化合物获得。例如，溶解于适合溶剂中的式XII的化合物可用一种适合的碱处理。适用的溶剂包括低级醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、乙醚及其混合物等。水和甲醇的混合物是优选的溶剂。适用的碱有碱土金属氢氧化物，包括氢氧化钾等。氢氧化钠为优选的碱。所述碱一般以稍微摩尔过量使用。例如相对于式XII的化合物来说，一般使用到1.1到1.4摩尔过量的程度。一般优选1.2摩尔过量。所述反应一般并优选在溶剂的回流温度下进行约1小时。
具有酰基活化基团(R8)的式VI的化合物通过本领域为人熟知的方法从式XIIa的化合物制备。例如，当R8为氯代时，可将溶解或悬浮于适合溶剂中的式XIIa化合物用亚硫酰氯处理。式VI的其余化合物可通过为本领域人员已知的类似方法制备。
一般来说，当图式1和2的反应在从约0℃到所给反应混合物的约回流温度下进行时，反应在约15分钟到72小时内完成。只要所用的溶剂对所进行的反应为惰性以及反应剂被充分溶解来进行所需反应，反应溶剂的选择并不重要。反应一旦完成，如果需要，可通过为本领域人员已知的方法将中间体化合物分离。例如，可将化合物结晶后通过过滤收集，或者可通过萃取、蒸发或滗析除去反应溶剂。如果需要，可将中间体通过常规方法诸如重结晶或通过固体载体诸如硅胶或氧化铝层析来进一步纯化。在后面的反应中式V-XIIa的化合物一般在使用前分离。
进行本发明反应的最佳时间可通过常规的色谱技术监测反应的进程来确定。此外，优选将本发明的反应在惰性气氛诸如像氩气或氮气气氛下进行。
下列实施例用于更好地说明本发明的实施，但是不能理解为对本发明范围的限定。本领域技术人员会理解在没有背离本发明的精神和范围下可做各种修改。所有在本专利说明书中提及的出版物和专利申请均指示了本发明涉及的本领域技术人员的现有水平。
实施例
制备1
4-(2-氯乙氧基)苯甲酸甲酯
混合4-羟基苯甲酸甲酯(1.52克，10毫摩尔)、无水碳酸钾(1.38克，10毫摩尔)、10毫升二甲基亚砜和20毫升1，2-二氯乙烷并加热至回流。高效液相色谱(HPLC)分析表明反应在约1小时内达到平衡。因此，加入另外一当量的碳酸钾。在碳酸钾第二次加入后，产物与二烷基化副产物的比率被极大地增加。将反应混合物冷却到室温并用30毫升水稀释。搅拌所述混合物，然后分层。将有机层用20毫升盐水反萃取后通过硫酸钠过滤。将滤液在约60℃真空浓缩成黄绿色油状物，其冷却后固化。将这种粗产物重新溶解于12毫升热甲醇中，滴加水(总共6毫升)直到出现结晶。伴随着冷却，让结晶过程持续一小时。将沉淀物过滤并用12毫升1∶1甲醇∶水洗涤。在约室温下将滤饼真空干燥而得到2.00克产物(93.5％)。HPLC。
制备2
4-(2-氯乙氧基)苯甲酸甲酯
混合4-羟基苯甲酸甲酯(1.52克，10毫摩尔)、无水碳酸锂(740毫克，10毫摩尔)、15毫升二甲基亚砜和15毫升1，2-二氯乙烷并加热至回流。HPLC分析表明反应在约2小时达到平衡，产物与原料比率为22.7∶68.7。
制备3
4-(2-氯乙氧基)苯甲酸甲酯
混合4-羟基苯甲酸甲酯(1.52克，10毫摩尔)、无水碳酸铯(3.26克，10毫摩尔)、5毫升经4A分子筛干燥的二甲基亚砜和15毫升1，2-二氯乙烷并在大致室温下搅拌。15小时后将混合物加热至回流并且再加入碳酸铯(约1当量以上)。HPLC分析表明产物与二烷基化副产物与原料的比率为93.1∶6.2：未检测到。将反应混合物冷却到室温并用30毫升水稀释。搅拌所述混合物，然后分层。将水层用15毫升二氯甲烷萃取后将合并的有机相通过硫酸钠过滤。将滤液在约60℃真空浓缩成黄绿色油状物，其冷却后固化而得到2.00克产物(94.8％)。HPLC。
制备4
4-(2-氯乙氧基)苯甲酸甲酯
混合4-羟基苯甲酸甲酯(30.4克，200毫摩尔)、无水碳酸铯(13.82克，100毫摩尔)、100毫升二甲基甲酰胺和400毫升1，2-二氯乙烷并加热至回流。通过HPLC监测进程并在1小时和5小时处加入另外1当量的碳酸钾。在24小时处，加入另外0.5当量的碳酸钾。HPLC分析表明产物与二烷基化副产物与原料的比率为93.7∶4.2：未检测到。将反应混合物冷却到室温并用500毫升水稀释。搅拌所述混合物，然后分层。将水层用50毫升1，2-二氯乙烷萃取后将合并的有机相通过硫酸钠过滤。将滤液在约60℃真空浓缩成黄绿色油状物。将残渣重新溶解于200毫升甲醇中，加入水直到达到恒定的浊点(约50毫升)。立即开始结晶，一旦混合物变稠就加入另外50毫升水。将这种混合物搅拌30分钟并且过滤。滤饼用100毫升1∶1甲醇∶水洗涤并在室温下真空干燥而得到38.6克产物。从滤液再获得2.48克产物，从而一共获得41.1克产物。(97.6％)。EA、UV、HPLC。
制备5
4-(2-氯代乙氧基)苯甲酸
混合4-(2-氯代乙氧基)苯甲酸甲酯(31.6克，150毫摩尔)、250毫升甲醇和36毫升5N氢氧化钠并加热至回流。在约50℃下溶液变成透明的淡黄色。在回流1.25小时后，(67℃)溶液仍然透明。通过HPLC监测反应进程。然后加入250毫升水并将温度升到77℃。滴加浓盐酸将pH调节到2.5，产生一种白色沉淀。将反应物冷却到19℃2小时并过滤。滤饼用100ml冷却的1∶1甲醇∶水洗涤并在50℃真空干燥而得到28.03克粗产物。残渣在350毫升沸腾的甲醇中搅拌并通过经预热的大的布氏漏斗过滤。滤液快速变得浑浊并且当混合物降到室温时再次过滤。滤饼用70毫升甲醇洗涤5次。往滤液中加入5N氢氧化钠直到pH调节到约为12。然后用乙酸将pH调节回到约4。加入400毫升水而得到大量沉淀物并将其过滤。滤饼用100毫升1∶1甲醇∶水洗涤并在50℃真空干燥而得到22.2克产物。滤液用300毫升水稀释并用盐酸将pH调节到1。通过吸滤收集得到的沉淀物并用100毫升1∶1甲醇∶水洗涤并在50℃下真空干燥而得到3.95克白色固体物。随着加入45％碳酸钾，将合并的产物在520毫升甲醇中搅拌。加入55毫升所述碱性溶液后，大多数溶解的混合物开始沉淀。加入120毫升水和120毫升甲醇得到一种浑浊溶液。分层并将上层过滤。将滤液的pH用乙酸调节到7，引起沉淀。将少量沉淀物滤除。将滤液用盐酸缓慢调节到pH4后过滤。滤饼用150毫升1∶1甲醇∶水洗涤而得到21.48克产物(71.4％)。1H NMR，HPLC。
制备6
4-(2-氯乙氧基)苯甲酰氯
在一个250毫升烧瓶中，混合4-(2-氯乙氧基)苯甲酸(2.58克，12.9毫摩尔)、二甲基甲酰胺(0.2毫升)和1，2-二氯乙烷(50毫升)。滴加草酰氯(1.35毫升)并在室温下将反应混合物搅拌过夜。在搅拌几小时后反应物变得均匀。搅拌一夜后，将溶剂蒸发至干，并将固体物重新溶解于1，2-二氯乙烷(2×50毫升)中并蒸发。产物在随后的反应中使用。
实施例1
2-(4-羟基苯基)-3-(4-[2-氯乙基]苯甲酰基)-6-羟基苯并[b]噻吩
在一个配有机械搅拌器和2个玻璃塞的100毫升的三颈烧瓶中，混合4-(2-氯乙氧基)苯甲酰氯、2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(3.17克，11.73毫摩尔)和50毫升1，2-二氯乙烷。将混合物冷却到0-5℃。将三氯化硼(3.0毫升，35.2毫摩尔)一次加入到混合物中。将混合物在0-5℃下搅拌7小时。再加入三氯化硼(3.0毫升，35.2毫摩尔)并将反应混合物加热到30℃并在该温度下搅拌过夜(约16小时)。通过缓慢加入50毫升甲醇将反应混合物骤冷。将混合物真空浓缩而得到粗残留物。通过快速层析(50％乙酸乙酯/己烷)纯化得到4.38克(88％)亮黄色粉末的343033。熔点：146-148℃；1H NMR(300.1MHz，DMSO-d6)δ3.91(m，2H)，4.26(m，2H)，6.68(d，J＝8.7Hz，2H)，6.86(dd，J＝2.2和8.8Hz，1H)，6.93(d，J＝8.9Hz，2H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，7.27(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35(d，J＝2.2Hz，1H)，7.67(d，J＝8.9Hz，2H)，9.75(s，1H)，9.80(s，1H)；13C NMR(75.5MHz，DMSO-d6)δ42.8，68.2，107，1，114.5，115.2，115.7，123.3，123.8，129.6，129.7，130.1，131.8，132.3，139.3，140.6，155.4，157.8，162.2，192.5。
实施例2
2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基)-6-羟基苯并[b]噻吩·氢氯化物
在一个配有N2清洗进口和温度计的50毫升三颈烧瓶中混合2-(4-羟基苯基)-3-(4-[2-氯乙基]苯甲酰基)-6-羟基苯并[b]噻吩(885毫克，2.0毫摩尔)、碘化钾(365毫克，2.2毫摩尔)、哌啶(5.0毫升，50毫摩尔)和二甲基甲酰胺(5毫升)。将溶液加热到50℃并搅拌18小时。HPLC分析指明反应已经完全。将混合物冷却并用乙酸乙酯(50毫升)稀释。将溶液用3％碳酸氢钠水溶液(3×50毫升)洗涤、经硫酸钠干燥并真空浓缩而得到1.3克橙色粗残渣。将残渣溶解于甲醇(5毫升)中并滴加浓盐酸(3滴)。往混合物中加入纯的2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基)-6-羟基苯并[b]噻吩·氢氯化物作为晶种并在环境温度下搅拌66小时。将得到的淤浆过滤、用冷甲醇洗涤并在40℃真空干燥而得到798毫克(78％)淡黄色固体物状的产物：熔点254-256℃(文献258℃)；1H NMR(300.1MHz，DMSO-d6)δ1.32(m，1H)，1.65(m，1H)，1.73(br s，4H)，2.93(m，2H)，3.40(m，4H)，3.62(br s，1H)，4.45(m，2H)，6.68(d，2H)，6.83(dd，1H)，6.94(d，2H)，7.13(d，2H)，7.24(d，1H)，7.37(d，1H)，7.58(d，2H)，9.88(br s，1H)，10.46(br s，1H)；13C NMR(75.5MHz，DMSO-d6)d 23.9，25.5，25.6，54.3，54.4，57.1，65.9，107.1，114.5，115.2，115.7，123.3，123.6，129.63，129.64，129.7，131.8，132.2，139.2，140.3，155.6，158.0，162.8，192.6。