新颖的三环化合物、其制备方法及含有它们的药物组合物 本发明涉及新颖的三环化合物、其制备方法及含有它们的药物组合物。
现有技术已知，2,3-二氢苯并萘(phenalene)化合物(《化学会志C》1971，9，pp1607-1609)是合成中间体，1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲哚化合物(EP 353557)用于血小板聚集抑制剂的制备。
而且，专利申请EP 737670描述了三环酰胺化合物，它们是褪黑激素能受体的配体。
过去十年内所进行的大量研究已经证明，褪黑激素(N-乙酰-5-甲氧基色胺)在多种生理病理学现象中和在昼夜节律的调节中都起到关键性作用。不过由于它被迅速地代谢，因此半衰期非常短。因此，人们对于为临床医师提供褪黑激素类似物这种可能性给予巨大的关注，这些类似物在代谢上更加稳定，具有激动剂或拮抗剂的特性，预期比该激素本身具有更优异的治疗作用。
除了对昼夜节律紊乱(《神经外科学》1985，63，pp321-341)和睡眠障碍(《精神药理学》1990，100，pp222-226)具有有益作用以外，褪黑激素能系统的配体对中枢神经系统还具有重要的药理学性质，尤其是抗焦虑与抗精神病的性质(《松果体分泌的神经药理学》1990，8(3-4)，pp264-272)和止痛性质(《药理精神病学》1987，20，pp222-223)以及用于治疗帕金森氏病(《神经外科学杂志》1985，63，pp321-341)和阿尔茨海默氏病(《脑研究》1990，528，pp170-174)。这些化合物还证明对某些癌症(《褪黑激素-临床前瞻》，牛津大学出版社，1988，pp164-165)、排卵(《科学》1987，227，pp714-720)、糖尿病(《临床内分泌学》1986，24，pp359-364)具有活性，还对肥胖具有治疗活性(《(国际饮食疾病杂志》1996，20(4)，pp443-446)。
这些不同的作用是以特异性褪黑激素受体为媒介而发挥出来的。分子生物学研究证实了大量能够与该激素结合的受体亚型的存在(《药理科学趋势》1995，16，p.50；WO 97.04094)。对包括哺乳动物在内的各种生物而言可以对这些受体中的一些进行定位和表征。为了能够更好地理解这些受体地生理功能，得到特异性配体是非常有利的。而且，这样的化合物通过选择性地与这些不同受体进行相互作用，可以成为临床医师在治疗与褪黑激素能系统有关的病变时的优异药物，其中一些疾病已在上文中提及。
本发明化合物是新颖的，对褪黑激素受体具有非常强的亲和性，和/或对不同褪黑激素能受体亚型具有非常强的选择性。
本发明尤其涉及式(Ⅰ)化合物：
其中：
◆A与它所结合的基团形成选自A1、A2、A3和A4的三环体系：
◆R1代表氢原子、卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基或氧代基团，
◆R2和R3可以是相同或不同的，代表卤原子或Ra、ORa、CORa、OCORa或COORa基团(其中Ra代表氢原子、任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基、任选被取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、任选被取代的直链或支链(C2-C6)炔基、任选被取代的(C3-C8)环烷基、任选被取代的(C3-C8)环烷基-直链或支链(C1-C6)烷基或任选被取代的芳基)，
◆符号(R2)m和(R3)m’表示其所在的环可以被1至3个属于R2和R3定义的基团(可以是相同或不同的)取代，
◆当A代表三环体系A1、A2、A3或A4时，X代表硫原子、(CH2)q基团(其中q是1或2)、-CH=CH-基团或NR4基团(其中R4代表氢原子或任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷基)，
或者当A代表三环体系A1时，X代表氧原子，
◆n是满足0≤n≤3的整数，
◆当n是1、2或3，链在b位，A代表其中X代表-CH=CH-基团的基团A2、A3或A4、或A代表基团A1时，p是满足1≤p≤3的整数，
在所有其他情况下0≤p≤3，链可以是来取代的或者被一个或多个基团取代，取代基可以是相同或不同的，选自Ra、ORa、CORa、COORa或卤原子，
◆B代表：
基团，其中Ra定义同上，Z代表氧原子或硫原子，R6代表Ra基团或NR6R7基团，其中R6和R7可以是相同或不同的，代表Ra基团，
或基团，其中Z、R6和R7定义同上，
◆符号表示该键可以是单键或双键，这取决于原子的化合价，
应理解的是，符号用来表示式或(在这种情况下p不是0)，
其前提条件是：
-若式A1的三环基团是6-甲氧基四氢苯并[cd]吲哚，则B不能代表NHCOMe基团，
-式(Ⅰ)化合物不能代表N-(4-甲基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基(phenalenyl))-1-环丙烷羧酰胺、N-(4-甲基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)-2-氯乙酰胺、2-甲基-1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲哚-3-羧酰胺、N-(5-羟基-1,2,2a,3,4,5-六氢-4-苊烯基(acenaphthylenyl))乙酰胺、N-(5-羟基-1,2,2a,3,4,5-六氢-4-苊烯基)苯甲酰胺或N-(1,2,2a,3,4,5-六氢-4-苊烯基)乙酰胺，
应理解的是：
-“芳基”用来表示苯基或萘基，各自任选地被一个或多个可以是相同或不同的基团取代，取代基选自羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)烷基、氰基、硝基、氨基、三卤代烷基或卤原子，
-用于术语“烷基”、“链烯基”和“炔基”的表述“任选被取代”表示这些基团可以被一个或多个可以是相同或不同的基团取代，取代基选自羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、芳基或卤原子，
-用于术语“环烷基”和“环烷基烷基”的表述“任选被取代”表示环状部分可以被一个或多个基团取代，取代基选自羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、氧代基团或卤原子，其对映体与非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
在药学上可接受的酸中，可以提及的其非限制性实例有盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸、草酸等。
在药学上可接受的碱中，可以提及的非限制性实例有氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
本发明一个有利的实施方式涉及由式(ⅠA)代表的式(Ⅰ)化合物：
其中：
◆A与它所结合的基团形成选自A’1、A’2、A’3和A’4的三环体系：
◆R1代表氢原子、卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基或氧代基团，
◆R2和R3可以是相同或不同的，代表卤原子或Ra、ORa、CORa、OCORa或COORa基团(其中Ra代表氢原子、任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基、任选被取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、任选被取代的直链或支链(C2-C6)炔基、任选被取代的(C3-C8)环烷基、任选被取代的(C3-C8)环烷基-直链或支链(C1-C6)烷基或任选被取代的芳基)，
◆符号(R2)m和(R3)m’表示其所在的环可以被1至3个属于R2和R3定义的基团(可以是相同或不同的)取代，
◆当A代表三环体系A’1、A’2、A’3或A’4时，X代表硫原子、(CH2)q基团(其中q是1或2)、-CH=CH-基团或NR4基团(其中R4代表氢原子或任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷基)，
或者当A代表三环体系A’1时，X代表氧原子，
◆n是满足0≤n≤3的整数，
◆当n是1、2或3，-(CH2)p-B链在b位，A代表其中X代表-CH=CH-基团的基团A’2、A’3或A’4、或A代表基团A’1时，p是满足1≤p≤3的整数，
在所有其他情况下0≤p≤3，
◆(CH2)p链可以是未取代的或者被一个或多个基团取代，取代基可以是相同或不同的，选自Ra、ORa、CORa、COORa或卤原子，
◆B代表：
基团，其中Ra定义同上，Z代表氧原子或硫原子，R5代表Ra基团或NR6R7基团，其中R6和R7可以是相同或不同的，代表Ra基团，
或基团，其中Z、R6和R7定义同上，
◆符号表示该键可以是单键或双键，这取决于原子的化合价，
其前提条件是：
-若式A’1的三环基团是6-甲氧基四氢苯并[cd]吲哚，则B不能代表NHCOMe基团，
-式(Ⅰ)化合物不能代表N-(4-甲基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)-1-环丙烷羧酰胺、N-(4-甲基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)-2-氯乙酰胺、2-甲基-1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲哚-3-羧酰胺、N-(5-羟基-1,2,2a,3,4,5-六氢-4-苊烯基)乙酰胺、N-(5-羟基-1,2,2a,3,4,5-六氢-4-苊烯基)苯甲酰胺或N-(1,2,2a,3,4,5-六氢-4-苊烯基)乙酰胺，
应理解的是：
-“芳基”用来表示苯基或萘基，各自任选地被一个或多个可以是相同或不同的基团取代，取代基选自羟基、直链或支链(C1-C6)-烷氧基、直链或支链(C1-C6)-烷基、氰基、硝基、氨基、三卤代烷基或卤原子，
-用于术语“烷基”、“链烯基”和“炔基”的表述“任选被取代”表示这些基团可以被一个或多个可以是相同或不同的基团取代，取代基选自羟基、直链或支链(C1-C6)-烷氧基、芳基或卤原子，
-用于术语“环烷基”和“环烷基烷基”的表述“任选被取代”表示环状部分可以被一个或多个可以是相同或不同的基团取代，取代基选自羟基、直链或支链(C1-C6)-烷氧基、氧代基团或卤原子，其对映体与非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
本发明进一步有利的实施方式涉及由式(ⅠB)代表的式(Ⅰ)化合物：
其中：
◆A与它所结合的基团形成选自A”1、A”2、A”3和A”4的三环体系：
◆R1代表氢原子、卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基或氧代基团，
◆R2和R3可以是相同或不同的，代表卤原子或Ra、ORa、CORa、OCORa或COORa基团(其中Ra代表氢原子、任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基、任选被取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、任选被取代的直链或支链(C2-C6)炔基、任选被取代的(C3-C8)环烷基、任选被取代的(C3-C8)环烷基-直链或支链(C1-C6)烷基或任选被取代的芳基)，
◆符号(R2)m和(R3)m’表示其所在的环可以被1至3个属于R2和R3定义的基团(可以是相同或不同的)取代，
◆当A代表三环体系A”1、A”2、A”3或A”4时，X代表硫原子、(CH2)q基团(其中q是1或2)、-CH=CH-基团或NR4基团(其中R4代表氢原子或任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷基)，
或者当A代表三环体系A”1时，X代表氧原子，
◆n是满足0≤n≤3的整数，
◆p是满足1≤p≤3的整数，
◆链可以是未取代的或者被一个或多个基团取代，取代基可以是相同或不同的，选自Ra、ORa、CORa、COORa或卤原子，
◆B代表：
基团，其中Ra定义同上，Z代表氧原子或硫原子，R5代表Ra基团或NR6R7基团，其中R6和R7可以是相同或不同的，代表Ra基团，
或基团，其中Z、R6和R7定义同上，
◆符号表示该键可以是单键或双键，这取决于原子的化合价，
应理解的是：
-“芳基”用来表示苯基或萘基，各自任选地被一个或多个可以是相同或不同的基团取代，取代基选自羟基、直链或支链(C1-C6)-烷氧基、直链或支链(C1-C6)-烷基、氰基、硝基、氨基、三卤代烷基或卤原子，
-用于术语“烷基”、“链烯基”和“炔基”的表述“任选被取代”表示这些基团可以被一个或多个可以是相同或不同的基团取代，取代基选自羟基、直链或支链(C1-C6)-烷氧基、芳基或卤原子，
-用于术语“环烷基”和“环烷基烷基”的表述“任选被取代”表示环状部分可以被一个或多个可以是相同或不同的基团取代，取代基选自羟基、直链或支链(C1-C6)-烷氧基、氧代基团或卤原子，其对映体与非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
本发明优选的化合物是其中A与它所结合的基团形成式A1的三环体系的那些。
优选的n值是0、1和2。
本发明尤其涉及这样的化合物，其中A与它所结合的基团形成式A1的三环体系，式A1中X代表(CH2)q基团(其中q定义同上)或-CH=CH-基团，例如2,3-二氢苯并萘、1,2-二氢苊烯(acenaphthylene)或7,8,9,10-四氢芳庚并[de]萘的三环体系。
优选的p值是0、1和2。
本发明优选的取代基R2和R3是氢原子、烷氧基和烷基。
本发明优选的R1基团是氢原子。
本发明有利地涉及在a或c位被链取代的化合物，尤其涉及这样的化合物，其中p代表0(在这种情况下键是单键)、1或2。
本发明优选的B基团是NHCOR5基团，其中R5义同上(例如烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基)，和CONHR6基团，其中R6义同上(例如烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基)。
本发明更有利地涉及2,3-二氢苯并萘、1,2-二氢苊烯或7,8,9,10-四氢芳庚并[de]萘的三环体系，各自是未取代的或者在萘部分上被一个或多个烷氧基或烷基取代，并且在a或c位被基团取代，其中B代表NHCOR5或CONHR6基团(其中R5和R6定义同上)。
本发明尤其涉及1,2-二氢苊烯或7,8,9,10-四氢芳庚并[de]萘的三环体系，各自是未取代的或者在萘部分上被一个或两个烷氧基(例如甲氧基)取代，并且在a或c位被=CH-B、=CH-CH2-B、-B、-CH2-B或-(CH2)2-B基团取代，其中B代表NHCOR5或CONHR6基团，其中R5和R6代表烷基、链烯基、炔基、三卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、乙烯基、炔丙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基或苄基。
本发明非常有利地涉及2,3-二氢苯并萘化合物，它是未取代的或者在萘部分上被一个或两个烷氧基(例如甲氧基)取代，并且在a或c位被=CH-B、=CH-CH2-B、-CH2-B或-(CH2)2-B基团取代，其中B代表NHCOR5或CONHR6基团，其中R5和R6代表烷基、链烯基、炔基、三卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、乙烯基、炔丙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基或苄基。
本发明进而更有利地涉及N-[(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲基]乙酰胺、N-[(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并萘基)甲基]丙酰胺、N-[(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲基]环丙烷羧酰胺、N-[(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲基]丁酰胺、N-[2-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)乙基]乙酰胺、N-[2-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)乙基]丙酰胺、N-[2-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)乙基]-1-环丙烷羧酰胺、N-(8-甲氧基-1,2-二氢-1-苊烯基)乙酰胺、N-[(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲基]丁酰胺、N-[2-(9-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)乙基]乙酰胺、N-[2-(9-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)乙基]丁酰胺、N-[2-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)乙基]丁酰胺、N-[2-(4,9-二甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)乙基]丙酰胺、N-[2-(4,9-二甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)乙基]丁酰胺、N-[2-(4,9-二甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)乙基]-1-环丙烷羧酰胺、N-[2-(4,9-二甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)乙基]乙酰胺、N-[2-(9-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲基]乙酰胺、N-[2-(9-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲基]丁酰胺、N-[2-(4,9-二甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲基]乙酰胺、N-[2-(4,9-二甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲基]丙酰胺、N-[2-(4,9-二甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲基]丁酰胺、N-[2-(4,9-二甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲基]-1-环丙烷羧酰胺、(E)-N-甲基-2-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-亚苯并萘基(phenalenylidene))乙酰胺、(Z)-N-甲基-2-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-亚苯并萘基)乙酰胺、N-(1,2-二氢-1-苊烯基甲基)乙酰胺、N-(1,2-二氢-1-苊烯基甲基)丙酰胺、N-(1,2-二氢-1-苊烯基甲基)丁酰胺、N-(1,2-二氢-1-苊烯基甲基)-1-环丙烷羧酰胺、N-(8-甲氧基-1,2-二氢-1-苊基(acenaphthyl)甲基)乙酰胺、N-(8-甲氧基-1,2-二氢-1-苊基甲基)丙酰胺、N-(8-甲氧基-1,2-二氢-1-苊基甲基)-1-环丙烷羧酰胺、N-(8-甲氧基-1,2-二氢-1-苊基甲基)丁酰胺、N-[2-(1,2-二氢-1-苊基)乙基]乙酰胺、N-[2-(1,2-二氢-1-苊基)乙基]丙酰胺、N-[2-(1,2-二氢-1-苊基)乙基]丁酰胺、N-[2-(1,2-二氢-1-苊基)乙基]环丙烷羧酰胺、N-[2-(8-甲氧基-1,2-二氢-1-苊基)乙基]乙酰胺、N-[2-(8-甲氧基-1,2-二氢-1-苊基)乙基]丙酰胺、N-[2-(8-甲氧基-1,2-二氢-1-苊基)乙基]丁酰胺、N-[2-(8-甲氧基-1,2-二氢-1-苊基)乙基]-1-环丙烷羧酰胺、N-[2-(1-甲氧基-7,8,9,10-四氢芳庚并[de]亚萘-7-基)乙基]丙酰胺。
本发明的优选化合物的对映体与非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐构成了本发明的整体部分。
本发明也涉及式(Ⅰ)化合物的制备方法，其中A与它所结合的基团形成式(A1)的三环体系，该方法的特征在于使用下列化合物作为原料：
◆式(Ⅱ)化合物：
其中R2、R3、R5、X、m、m’和符号定义同上，
Y2代表(CH2)q基团(其中q是1、2或3，或者当符号是单键时q是0)，
Y1代表(CH2)q’基团(其中q’是0、1、2或3)，被如上所定义的R1基团取代，
Y3代表(CH2)q”基团(其中q”是0、1、2或3)，被如上所定义的R1基团取代，其中q’+q”≤3，并且在两个基团Y1和Y3的至少一个中，R1必须代表氢原子，
式(Ⅱ)化合物在碱性介质中环化，得到式(Ⅲ)化合物：
其中R2、R3、R5、X、Y1、Y2、Y3、m、m’和符号定义同上，
式(Ⅲ)化合物然后与路易斯酸反应，得到式(Ⅰ/a)化合物，该化合物是式(Ⅰ)化合物的一个特例：
其中R2、R3、R5、X、Y1、Y2、Y3、m、m’和符号定义同上，
式(Ⅰ/a)化合物然后还原得到式(Ⅰ/b)化合物，该化合物是式(Ⅰ)化合物的一个特例：
其中R2、R3、R5、X、Y1、Y2、Y3、m、m’和符号定义同上，
◆或式(Ⅳ)化合物：
其中R2、R3、R5、X、Y1、Y2、Y3、m、m’和符号定义同上，
该化合物依次 -环化
-与路易斯酸反应
得到式(Ⅰ/c)化合物，该化合物是式(Ⅰ)化合物的一个特例：
其中R2、R3、R5、X、Y1、Y2、Y3、m、m’和符号定义同上，
式(Ⅰ/c)化合物还原得到式(Ⅰ/d)化合物，该化合物是式(Ⅰ)化合物的一个特例：
其中R2、R3、R5、X、Y1、Y5、Y3、m、m’和符号定义同上，
全体化合物(Ⅰ/a)、(Ⅰ/b)、(Ⅰ/c)和(Ⅰ/d)构成式(Ⅰ/e)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一个特例：
其中R1、R2、R3、R5、n、p、X、m、m’和符号定义同上，
式(Ⅰ/e)化合物：
·受到式(Ⅴ)化合物的作用：R’a-W(Ⅴ)，其中R’a可以具有如上所定义的Ra基团的除氢原子以外的任何含义，W代表离去基团，例如卤原子或甲苯磺酰基，得到式(Ⅰ/f)化合物，该化合物是式(Ⅰ)化合物的一个特例：
其中R1、R2、R3、R5、R’a、n、p、X、m、m’和符号定义同上，
全体式(Ⅰ/e)和(Ⅰ/f)化合物构成式(Ⅰ/g)化合物：
其中R1、R2、R3、R5、Ra、n、p、X、m、m’和符号定义同上，
式(Ⅰ/g)化合物可以受到硫化(thionisation)剂的作用，例如Lawesson试剂，得到式(Ⅰ/h)化合物，该化合物是式(Ⅰ)化合物的一个特例：
其中R1、R2、R3、R5、Ra、n、p、X、m、m’和符号定义同上，
·或者在碱性介质中水解，得到式(Ⅵ)化合物：
其中R1、R2、R3、n、p、X、m、m’和符号定义同上，
式(Ⅵ)化合物：
-受到吡喃鎓盐的作用，得到式(Ⅶ)化合物：
其中Hal代表卤原子，R1、R2、R3、n、p、X、m、m’和符号定义同上，
式(Ⅶ)化合物与氰化物盐缩合，得到式(Ⅷ)化合物：
其中R1、R2、R3、n、p、X、m、m’和符号定义同上，
式(Ⅷ)化合物在酸性或碱性介质中水解，得到式(Ⅸ)化合物：
其中R1、R2、R3、n、p、X、m、m’和符号定义同上，
在活化为酰氯之后或在偶联剂的存在下，式(Ⅸ)化合物受到胺HNR6R7的作用，得到式(Ⅰ/i)化合物，该化合物是式(Ⅰ)化合物的一个特例：
其中R1、R2、R3、R6、R7、n、p、X、m、m’和符号定义同上，
式(Ⅰ/i)化合物可以受到硫化剂的作用，例如Lawesson试剂，得到式(Ⅰ/j)化合物，该化合物是式(Ⅰ)化合物的一个特例：
其中R1、R2、R3、R6、R7、n、p、X、m、m’和符号定义同上，
-或者受到式(Ⅹ)化合物的作用：
Z=C=NR6R7 (Ⅹ)
其中Z、R6和R7定义同上，
得到式(Ⅰ/k)化合物，该化合物是式(Ⅰ)化合物的一个特例：
其中R1、R2、R3、R6、R7、n、p、Z、m、m’和符号定义同上，
式(Ⅰ/k)化合物可以与式(Ⅴ)化合物缩合，得到式(Ⅰ/1)化合物，该化合物是式(Ⅰ)化合物的一个特例：
其中R1、R2、R3、R6、R7、R’a、n、p、X、Z、m、m’和符号定义同上，
化合物(Ⅰ/a)至(Ⅰ/1)可以按照常规的分离工艺进行纯化，如果需要的话，用药学上可接受的酸或碱将其转化为加成盐，适当的话按照常规的分离工艺分离为它们的异构体。
本发明也涉及式(Ⅰ)化合物的制备方法，其中A与它所结合的基团形成式(A2)、(A3)或(A4)的三环体系，该方法的特征在于使用下列化合物作为原料：
◆式(Ⅺ)化合物：
其中R2、R5、Y2、m和符号定义同上，
Y’1代表被R1基团取代的(CH2)q’基团，其中q’和R1定义同上，
Y’3代表被R1基团取代的(CH2)q”基团，其中q”和R1定义同上，其中0≤(q’+q”)≤4，并且在两个基团Y’1和Y’3的至少一个中，R1必须代表氢原子，
D与苯环形成三种结构(A2a)、(A3a)和(A4a)之一：
其中X、R2、R3、m、m’和符号定义同上，
该化合物依次 -环化
-与路易斯酸反应
得到式(Ⅰ/m)化合物，该化合物是式(Ⅰ)化合物的一个特例：
其中R2、R5、D、Y’1、Y2、Y’3、m和符号定义同上，
式(Ⅰ/m)化合物可以还原得到式(Ⅰ/n)化合物，该化合物是式(Ⅰ)化合物的一个特例：
其中R2、R5、D、Y’1、Y2、Y’3、m和符号定义同上，
◆或式(Ⅻ)化合物：
其中R2、R5、D、Y’1、Y2、Y’3、m和符号定义同上，
该化合物依次 -环化
-与路易斯酸反应
得到式(Ⅰ/o)化合物，该化合物是式(Ⅰ)化合物的一个特例：
其中R2、R5、D、Y’1、Y2、Y’3、m和符号定义同上，
式(Ⅰ/o)化合物可以还原得到式(Ⅰ/p)化合物，该化合物是式(Ⅰ)化合物的一个特例：
其中R2、R5、D、Y’1、Y2、Y’3、m和符号定义同上，
全体化合物(Ⅰ/m)、(Ⅰ/n)、(Ⅰ/o)和(Ⅰ/p)构成式(Ⅰ/q)化合物，是式(Ⅰ)化合物的一个特例：
其中R1、R2、R5、D、n、p、m和符号定义同上，
式(Ⅰ/q)化合物：
·受到式(Ⅴ)化合物的作用，得到式(Ⅰ/r)化合物，该化合物是式(Ⅰ)化合物的一个特例：
其中R1、R2、R5、R’a、D、n、p、m和符号定义同上，
全体式(Ⅰ/q)和(Ⅰ/r)化合物构成式(Ⅰ/s)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一个特例：
其中R1、R2、R5、Ra、D、n、p、m和符号定义同上，
式(Ⅰ/s)化合物可以受到硫化剂的作用，例如Lawesson试剂，得到式(Ⅰ/t)化合物，该化合物是式(Ⅰ)化合物的一个特例：
其中R1、R2、R5、Ra、D、n、p、m和符号定义同上，
·或者在碱性介质中水解，得到式(ⅫⅠ)化合物：
其中R1、R2、D、n、p、m和符号定义同上，
该化合物：
-依次(与从式(Ⅵ)化合物合成式(Ⅰ/i)化合物相同)
*受到吡喃鎓盐的作用
*受到氰化物盐的作用
*进行酸水解或碱水解
*在活化后或在偶联剂的存在下，与胺HNR6R7进行缩合，得到式(Ⅰ/u)化合物，该化合物是式(Ⅰ)化合物的一个特例：
其中R1、R2、R6、R7、D、n、p、m和符号定义同上，
式(Ⅰ/u)化合物可以受到硫化剂的作用，例如Lawesson试剂，得到式(Ⅰ/v)化合物，该化合物是式(Ⅰ)化合物的一个特例：
其中R1、R2、R6、R7、D、n、p、m和符号定义同上，
·或者受到式(Ⅹ)化合物的作用，得到式(Ⅰ/w)化合物，该化合物是式(Ⅰ)化合物的一个特例：
其中R1、R2、R6、R7、D、Z、n、p、m和符号定义同上，
式(Ⅰ/w)化合物可以与式(Ⅴ)化合物缩合，得到式(Ⅰ/x)化合物，该化合物是式(Ⅰ)化合物的一个特例：
其中R1、R2、R6、R7、R’a、D、Z、n、p、m和符号定义同上，
化合物(Ⅰ/m)至(Ⅰ/x)可以按照常规的分离工艺进行纯化，如果需要的话，用药学上可接受的酸或碱将其转化为加成盐，适当的话按照常规的分离工艺分离为它们的异构体。
而且，式(Ⅰ/a)至(Ⅰ/l)化合物是在a或c位被链取代的式(Ⅰ)化合物的特例，它们可以通过这样的制备方法得到，该方法的特征在于使用式(ⅪⅤ)化合物作为原料：
其中R2、R3、X、m和m’定义同上，T和T’是不同的，代表氢原子或-CHO基团，
式(ⅪⅤ)化合物进行维蒂希反应，然后进行催化还原，得到式(ⅩⅤ)化合物：
其中R2、R3、X、m和m’定义同上，T’1和T1代表氢原子或式(ⅩⅥ)基团：
其中G代表任选被如上所定义的R1基团取代的(CH2)n′基团，其中n’=1、2或3，其前提条件是两个基团T’1和T1之一代表氢原子，
式(ⅩⅤ)化合物依次在碱性介质中水解，然后通过加热进行脱羧，得到式(ⅩⅦ)化合物：
其中R2、R3、X、m和m’定义同上，T’2和T2代表氢原子或式(ⅩⅧ)基团：
其中G定义同上，其前提条件是两个基团T’2和T2之一代表氢原子，
在活化为草酰氯之后，在路易斯酸的存在下，式(ⅩⅦ)化合物环化得到式(ⅪⅩ)化合物：
其中R2、R3、X、G、m和m’定义同上，T’3和T3是不同的，代表氢原子或氧代基团，
式(ⅪⅩ)化合物：
-进行维蒂希反应(任选地再进行还原)，然后水解得到式(ⅩⅩ)化合物：
其中R2、R3、X、G、m、m’和符号定义同上，各T4和T’4代表氢原子或者与携带它的碳原子形成基团，其中p1是1、2或3，其前提条件是两个基团T4和T’4之一代表氢原子，
-或者依次 *还原为相应的醇
*例如在SOCl2的存在下卤化
*与氰化物盐缩合
*进行酸水解或碱水解得到式(ⅩⅪ)化合物：
其中R2、R3、X、G、m、m’和符号定义同上，T’5和T5是不同的，代表氢原子或COOH基团，
全体化合物(ⅩⅩ)和(ⅩⅪ)构成式(ⅩⅫ)化合物：
其中R2、R3、X、G、m、m’和符号定义同上，各T’6和T6代表氢原子或者与携带它的碳原子形成基团，其中p定义同上，其前提条件是两个基团T’6和T6之一代表氢原子，
化合物(ⅩⅫ)也可以从式(ⅪⅩ)化合物得到，按照维蒂希反应与含有腈基的化合物进行缩合(任选地再进行双键的还原)并进行腈的水解，该化合物(ⅩⅫ)：
-在活化为酰氯之后或者在偶联剂的存在下，受到胺HNR6R7的作用，得到式(Ⅰ/y)化合物，该化合物是式(Ⅰ)化合物的一个特例：
其中R2、R3、X、G、m、m’和符号定义同上，各T’7和T7代表氢原子或者与携带它的碳原子形成基团，其中p、R6和R7定义同上，其前提条件是两个基团T’7和T7之一代表氢原子，
式(Ⅰ/y)化合物可以受到硫化剂的作用，例如Lawesson试剂，得到式(Ⅰ/z)化合物，该化合物是式(Ⅰ)化合物的一个特例：
其中R2、R3、X、G、m、m’和符号定义同上，各T’8和T8代表氢原子或者与携带它的碳原子形成基团，其中p、R6和R7定义同上，其前提条件是两个基团T8和T’8之一代表氢原子，
-或者活化为酰氯，然后用叠氮化物处理，加热生成相应的异氰酸酯，然后水解得到式(ⅩⅫⅡ)化合物：
其中R2、R3、X、G、m、m’和符号定义同上，各T’9和T9代表氢原子或者与携带它的碳原子形成基团，其中p定义同上，其前提条件是两个基团T9和T’9之一代表氢原子，
式(ⅩⅫⅠ)化合物也可以从式(ⅪⅩ)化合物得到，按照维蒂希反应与含有腈基的化合物缩合，再进行腈的还原，
该式(ⅩⅫⅠ)化合物与下列化合物缩合：
-酰氯ClCOR5或相应的酸酐(混合或对称的)，其中R5定义同上，得到式(Ⅰ/aa)化合物，该化合物是式(Ⅰ)化合物的一个特例：
其中R2、R3、X、G、m、m’和符号定义同上，各T’10和T10代表氢原子或者与携带它的碳原子形成基团，其中p和R5定义同上，其前提条件是两个基团T’10和T10之一代表氢原子，
式(Ⅰ/aa)化合物可以受到硫化剂的作用，例如Lawesson试剂，和/或在受到式(Ⅴ)化合物的作用后进行取代，得到式(Ⅰ/ab)化合物，该化合物是式(Ⅰ)化合物的一个特例：
其中R2、R3、X、G、m、m’和符号定义同上，各T’11和T11代表氢原子或者与携带它的碳原子形成基团，其中p、Ra、R5和Z定义同上，其前提条件是两个基团T’11和T11之一代表氢原子，
化合物(Ⅰ/y)至(Ⅰ/ab)可以按照常规的分离工艺进行纯化，如果需要的话，用药学上可接受的酸或碱将其转化为加成盐，适当的话按照常规的分离工艺分离为它们的异构体。
化合物(Ⅰ/m)至(Ⅰ/v)也可以按照相似方法得到，该方法的特征在于使用式(ⅩⅪⅤ)化合物作为原料：
其中R2、D和m定义同上。
原料是：
-商业上可得到的，
-本领域技术人员利用常规的化学反应易于得到的，或者
-如文献所述的，例如专利申请EP 737670。
本发明化合物和含有它们的药物组合物已经证实可用于褪黑激素能系统疾患的治疗。本发明化合物的药理研究实际上已经显示它们是无毒的，对褪黑激素受体具有非常高选择性的亲和性，对中枢神经系统具有显著的活性，特别是已经发现对睡眠障碍具有治疗性质，发现了抗焦虑、精神抑制、止痛和在微循环方面的性质，因此能够确定，本发明化合物可用于治疗紧张状态、睡眠障碍、焦虑、季节性情感性精神病、心血管病变、由时差导致的失眠和疲劳、精神分裂症、恐慌发作、忧郁症、食欲障碍、肥胖、失眠症、精神病、癫痫、糖尿病、帕金森氏病、老年性痴呆、各种与正常或病理老化有关的疾患、偏头痛、记忆丧失与阿耳茨海默氏病以及脑循环疾患。在另一种活性方面，本发明化合物在治疗中显示具有排卵抑制性质和免疫调节性质，并且它们似乎能够用于癌症的治疗。
化合物优选用于治疗季节性情感性精神病、睡眠障碍、心血管病变、由时差导致的失眠和疲劳、食欲障碍和肥胖。例如，化合物将被用于季节性情感性精神病和睡眠障碍的治疗。
本发明也涉及药物组合物，其单独包含至少一种式(Ⅰ)化合物或者包含该化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合。
在根据本发明的药物组合物中，尤其可以提及的有适用于口服、胃肠外、鼻饲、经皮或透皮、直肠、经舌、眼部或呼吸给药的那些，尤其是片剂或糖衣丸、舌下片剂、扁囊剂、paquets、明胶胶囊剂、glossettes、锭剂、栓剂、霜剂、软膏、皮肤凝胶、可饮用或可注射的安瓿。
剂量因患者性别、年龄与体重、给药途径、治疗适应征的性质、或任何相关的治疗而异，其范围为每24小时0.01mg至1g，分1次或多次给药。
下列实施例阐述而绝非限制本发明。下列制备得到合成中间体，用于制备本发明化合物。
制备1：(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲基胺
步骤A：2-[(2-甲氧基-1-萘基)亚甲基]丙二酸二乙酯
在迪安-斯塔克设备中，在丙二酸二乙酯(25ml，1.65.10-1mol，1.23eq.)和哌啶(2ml，2.02.10-2mol，0.15eq.)的存在下，将2-甲氧基-1-萘甲醛(25g，1.34.10-1mol)的苯(200ml)溶液加热回流20小时。另加入几滴哌啶后，混合物再回流20小时。反应混合物用甲苯(200ml)稀释，用水(125ml)洗涤。相分离后，有机相用1N盐酸溶液(190ml)处理，然后用饱和NaHCO3溶液(125ml)和饱和NaCl溶液(125ml)处理。经MgSO4干燥和减压蒸发后，使所得的油从环己烷中重结晶。
熔点：86℃
元素微量分析：
C H
％计算值 69.50 6.14
％实测值 69.53 6.23
步骤B：2-[(2-甲氧基-1-萘基)甲基]丙二酸二乙酯
在乙醇(510ml)中增溶后，在阮内镍的存在下，将步骤A中得到的不饱和化合物(10g，3.05.10-2mol)在环境温度下氢化，同时剧烈搅拌。氢化4小时后用TLC和GPC监测反应。确定原料消失后，经硅藻土滤出催化剂，减压蒸发除去乙醇。以无色油的形式得到标题化合物。
元素微量分析：
C H
％计算值 69.07 6.71
％实测值 69.14 6.76
步骤C：2-[(2-甲氧基-1-萘基)甲基]丙二酸
在1升单颈烧瓶中，在氢氧化钠(20g，5.00.10-1mol)和水(340ml)的存在下，将步骤B中得到的化合物(20g，6.05.10-2mol)加热回流4小时30分钟。冷却后，混合物用150ml水稀释，通过滤纸过滤，在热态(80-90℃)下用浓盐酸酸化；完全冷却后，经玻璃料滤出在热态下所形成的白色微球体。二酸用冷水洗涤。在烘箱(110℃)中干燥一夜后，在P2O5的存在下将标题化合物在干燥器中干燥。
熔点：174-175℃
元素微量分析：
C H
％计算值 65.69 5.15
％实测值 65.64 5.18
步骤D：3-(2-甲氧基-1-萘基)丙酸
在用氩吹扫的100ml单颈烧瓶中进行步骤C中得到的二酸(8.1g，2.95.10-2mol)的脱羧作用，用金属浴在165-178℃下加热，直到气体停止放出为止。使酸从CH2Cl2/石油醚混合物中重结晶。
熔点：131℃
步骤E：4-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并萘酮(phenalenone)
在250ml三颈烧瓶中，在0℃氩下向步骤D中得到的酸(5g，2.17.10-2mol)的无水二氯甲烷(225ml)溶液中滴加草酰氯(1.95ml，2.19.10-2mol，1eq.)。然后加入几滴无水二甲基甲酰胺。在0℃下1小时后，仍观察到轻微的气体放出，将三颈烧瓶在环境温度下放置40分钟。恢复至0℃后，用药刀加入氯化铝(7.5g，5.62.10-2mol，2.6eq.)。最初为黄色的溶液变为红色、橙色，然后变为卡其绿色(khaki-green)。在0℃下搅拌15分钟后，将混合物倒入冰/1N HCl混合物中。相分离并用二氯甲烷洗涤酸性水相后，合并的有机相用水洗涤，然后用饱和NaHCO3溶液处理，最后用饱和NaCl溶液洗涤。经MgSO4干燥和减压蒸发后，所得黄色的油在冰箱中结晶。
熔点：65℃
步骤F：2-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-亚苯并萘基)乙酸乙酯
在氩下，向预先用戊烷洗涤过的、油中60％氢化钠(650mg，1.63.10-2mol，1.15eq.)在无水THF(24ml)中的悬浮液中滴加膦酰乙酸三乙酯(3.22ml，1.63.10-2mol，1.15eq.)。在环境温度下搅拌50分钟后，经过10分钟加入溶解在无水THF(20ml)中的步骤E中得到的化合物(3g，1.41.10-2mol，1eq.)。反应混合物在环境温度下搅拌一夜。混合物用水稀释，经硅藻土过滤，用乙醚萃取若干次。经MgSO4干燥和减压蒸发后，油状残余物用CH2Cl2/石油醚60/40进行色谱分离。所得橙黄色油在环境温度下结晶，相当于两种E/Z异构体的混合物，GPC分析法测定它们的平均比例为45/55。
元素微量分析：(E/Z混合物)
C H
％计算值 76.57 6.43
％实测值 76.43 6.58
步骤G：2-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)乙酸乙酯
将55mg PdCl2的5ml甲醇溶液用25mg硼氢化钠处理。搅拌15分钟后，加入用甲醇(15ml)稀释过的步骤F中得到的化合物(1g，3.54.10-3mol)。混合物用氩吹扫，置于氢下。用GPC分析法监测反应。氢化1小时30分钟后，反应混合物经硅藻土过滤，清洗，然后减压蒸发。
步骤H：2-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-1-苯并萘基)乙酸
在氢氧化钾(4g，7.13.10-2mol，10eq.)、水(16ml)和甲醇(16ml)的存在下，将步骤G中得到的酯(2g，7.03.10-3mol)加热回流一夜。蒸发除去溶剂后，将残余物溶于水，用乙醚萃取两次。碱性水相在冷态下用浓HCl酸化。酸用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥。减压蒸发除去溶剂后，得到在环境温度下结晶的棕色油。
熔点：120.5℃
元素微量分析：
C H
％计算值 74.98 6.29
％实测值 74.80 6.34
步骤Ⅰ：盐酸(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲基胺在100ml三颈烧瓶中，向冷却至0℃的步骤H中得到的酸(1.03g，4.02mmol)在丙酮(17ml)与水(1ml)混合物中的溶液中滴加三乙胺(645μl，4.63mmol，1.15eq.)。然后在0℃下缓慢加入氯甲酸乙酯(500μl，5.23mmol，1.30eq.)；可以见到有气体放出。混合物在0℃下搅拌30分钟；在TLC(CH2Cl2)上确定原料消失后，在0℃下加入叠氮化钠(350mg，5.23mmol，1.30eq.)的水(1.7ml)溶液。混合物保持在该温度下一小时。TLC(CH2Cl2)指示有叠氮化物生成。将混合物倒入冰/水混合物中，然后用乙醚萃取。乙醚相用水洗涤，然后经Na2SO4干燥，在真空中不加热地蒸发。将叠氮化物溶于10ml无水甲苯后，在80℃下加热，直到不再放出氮气为止。蒸发除去甲苯后，相当于异氰酸酯的油与20％盐酸溶液(8ml)一起在100℃下加热3小时；混合物在环境温度下搅拌一夜。反应混合物用水稀释，通过滤纸过滤，用乙醚萃取。水相的pH=1，用固体碳酸钠使其呈碱性，然后用乙醚萃取。合并的乙醚相用水洗涤，经K2CO3干燥。减压蒸发除去溶剂后，在乙醚中增溶并用4N氯化氢乙醚溶液处理，使胺转化为盐酸盐。
熔点：237℃
元素微量分析：
C H N
％计算值 68.30 6.88 5.31
％实测值 68.23 6.90 5.25
通过如制备1所述的操作，从适当取代的醛开始，得到制备2至18。
制备2：2,3-二氢-1H-1-苯并萘基甲胺
制备3：(4,9-二甲氧基-2，3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲胺
制备4：(4-乙基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲胺
制备5：(4-氯-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲胺
制备6：(6-甲氧基-4,5-二氢-3H-苯并[cd]异苯并呋喃-5-基)甲胺
制备7：(6-甲氧基-4,5-二氢-3H-苯并[cd]异苯并呋喃-3-基)甲胺
制备8：(6-乙基-4,5-二氢-3H-苯并[cd]异苯并呋喃-5-基)甲胺
制备9：(6-乙基-4,5-二氢-3H-苯并[cd]异苯并呋喃-3-基)甲胺
制备10：(6-甲氧基-4,5-二氢-3H-萘并[1,8-bc]噻吩-5-基)甲胺
制备11：(6-甲氧基-4,5-二氢-3H-萘并[1,8-bc]噻吩-3-基)甲胺
制备12：(6-甲氧基-1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲哚-3-基)甲胺
制备13：(6-甲氧基-1,3,4,5-四氢-3-苊烯基)甲胺
制备14：(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-环戊二烯并[b]萘-1-基)甲胺
制备15：(6,7-二氢-5H-茚并[5,6-b]噻吩-5-基)甲胺
制备16：(7,8-二氢-6H-茚并[4,5-b]噻吩-6-基)甲胺
制备17：(7,8-二氢-6H-茚并[4,5-b]噻吩-8-基)甲胺
制备18：(7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]噻吩-8-基)甲胺
制备19：2-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)乙胺
步骤A：2-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-亚苯并萘基)乙腈
在氩下，向预先用戊烷洗涤过的油中60％氢化钠(433mg，1.08.10- 2mol，1.15eq.)在无水THF(15ml)中的悬浮液中滴加氰甲基膦酸二乙酯(1.75ml，1.08.10-2mol，1.15eq.)。在环境温度下搅拌50分钟后，经过10分钟加入溶解在无水THF(15ml)中的制备1步骤E中得到的化合物(2g，9.42.10-2mol，1eq.)。反应混合物在环境温度下搅拌一夜。混合物用水稀释，经硅藻土过滤，用乙醚萃取若干次。经MgSO4干燥和减压蒸发后，油状残余物用CH2Cl2/石油醚60/40进行色谱分离。所得橙黄色油在环境温度下结晶，相当于两种E/Z异构体的混合物，二者比例从60/40至40/60不等。
元素微量分析：
C H N
％计算值 81.68 5.57 5.95
％实测值 81.62 5.65 5.86
步骤B：2-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)乙腈
将55mg PdCl2在5ml甲醇中用25mg硼氢化钠处理，制得催化剂。搅拌15分钟后，加入用甲醇(15ml)稀释过的步骤A中得到的化合物(1g，4.25.10-3mol)。混合物用氩吹扫，置于氢下。用GPC分析法监测反应。氢化2小时30分钟后，反应混合物经硅藻土过滤，清洗，然后减压蒸发。以无色油的形式分离得到标题产物。
元素微量分析：
C H N
％计算值 80.98 6.37 5.90
％实测值 80.96 6.47 5.91
步骤C：盐酸2-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)乙胺
在氢氧化铵(1ml)和阮内镍的存在下，将用甲醇(15ml)稀释过的步骤B中得到的化合物(1.26g，5.31.10-3mol)在环境温度下氢化，同时剧烈搅拌。原料消失需要48小时。经硅藻土过滤后，清洗，减压蒸发除去溶剂，将胺溶于乙醚，用几滴4N氯化氢乙醚溶液处理。使盐酸盐从乙醇/乙醚混合物中重结晶。
熔点：223℃
元素微量分析：
C H N
％计算值 80.98 6.37 5.90
％实测值 80.96 6.47 5.91
通过如制备19所述的操作，从相应的酮中间体开始，得到制备20至26。
制备20：2-(6-甲氧基-4,5-二氢-3H-苯并[cd]异苯并呋喃-5-基)乙胺
制备21：2-(6-氯-4,5-二氢-3H-苯并[cd]异苯并呋喃-5-基)乙胺
制备22：2-(6-甲氧基-4,5-二氢-3H-苯并[cd]异苯并呋喃-3-基)乙胺
制备23：2-(6-乙基-4,5-二氢-3H-萘并[1,8-bc]噻吩-3-基)乙胺
制备24：2-(6-甲氧基-1,3,4,5-四氢-3-苊烯基)乙胺
制备25：2-(6-甲氧基-1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲哚-3-基)乙胺
制备26：2-(1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲哚-3-基)乙胺
制备27：2-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并萘基)乙酸
将制备19步骤B中得到的化合物与10％氢氧化钠溶液的混合物加热回流。用TLC监测反应。当原料消失后，反应混合物冷却，在碱性pH下萃取；混合物然后用2N、再用3N盐酸酸化，再次萃取。减压蒸发除去溶剂后，得到纯净形式的标题酸。
通过如制备27所述的操作，从相应的腈开始，得到制备28至31。
制备28：2-(4-氯-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)乙酸
制备29：2-(6-氯-4,5-二氢-3H-苯并[cd]异苯并呋喃-5-基)乙酸
制备30：2-(6-甲氧基-1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲哚-3-基)乙酸
制备31：2-(6-甲氧基-1,3,4,5-四氢-3-苊烯基)乙酸
制备32：3-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)丙胺
步骤A：3-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-亚苯并萘基)丙酸乙酯
操作同制备1的步骤F，用膦酰丙酸三乙酯代替膦酰乙酸三乙酯。
步骤B、C和D同制备1的步骤G、H和I。
通过如制备32所述的操作，从制备3中得到的酮开始，得到制备33。
制备33：3-(4,9-二甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)丙胺
制备34：4-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)丁酸
步骤A：4-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)硝基丁烷
将制备19步骤A和B的条件作用于制备1步骤E中得到的酮，用氰丙基膦酸二乙酯代替氰甲基膦酸二乙酯。
步骤B：4-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)丁酸
在制备27的条件下进行步骤A中得到的腈的水解。
制备35：2-(2,2a,3,4-四氢茚并[7,1-bc]呋喃-4-基)乙胺
操作同制备19，从2,3-二氢苯并[b]呋喃-3-酮开始。
制备36：2-(2,2a,3,4-四氢茚并[7,1-bc]噻吩-4-基)乙胺
按照制备35的操作，从2,3-二氢苯并[b]噻吩-3-酮开始，得到标题化合物。
制备37：2-(1,6-二甲氧基-7,8,9,10-四氢芳庚并[de]萘-7-基)乙胺
步骤A：4-(2,7-二甲氧基-1-萘基)-3-丁烯酸乙酯
操作同制备1的步骤F，使三乙基膦酰丙酸乙酯与2,7-二甲氧基-1-萘甲醛缩合。
步骤B：4-(2,7-二甲氧基-1-萘基)丁酸乙酯
在制备1步骤G的条件下进行步骤A中得到的化合物的还原。
步骤C：4-(2,7-二甲氧基-1-萘基)丁酸
在制备1步骤H的条件下进行步骤B中得到的酯的水解。
步骤D：2-(1,6-二甲氧基-7,8,9,10-四氢芳庚并[de]萘-7-基)乙胺
操作同制备1的步骤E和制备19的步骤A、B和C。
制备38：2-(1-甲氧基-7,8,9,10-四氢芳庚并[de]萘-7-基)甲胺
步骤A：4-(2-甲氧基-1-萘基)丁酸
操作同制备37的步骤A、B和C，从2-甲氧基-1-萘甲醛开始。
步骤B：2-(1-甲氧基-7,8,9,10-四氢芳庚并[de]萘-7-基)甲胺
操作同制备1的步骤E、F、G、H和I。
制备39：6,7,8,9-四氢-2-硫杂苯并[cd]甘菊环-9-基甲胺
操作同制备38，从苯并[b]噻吩-4-甲醛开始。
制备40：(5-甲氧基-6,7,8,9-四氢-2-氧代苯并[cd]甘菊环-9-基)甲胺
操作同制备38，从5-甲氧基苯并[b]呋喃-4-甲醛开始。
通过如制备38所述的操作，从适当取代的醛开始，得到制备41至49。
制备41：(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢-1-蒽基)甲胺
制备42：(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-1-蒽基)甲胺
制备43：(5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]噻吩-5-基)甲胺
制备44：(3-乙基-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]噻吩-5-基)甲胺
制备45：(6,7,8,9-四氢萘并[1,2-b]噻吩-6-基)甲胺
制备46：(6,7,8,9-四氢萘并[1,2-b]噻吩-9-基)甲胺
制备47：(6,7,8,9-四氢萘并[2,1-b]噻吩-9-基)甲胺
制备48：(1-甲氧基-6,7,8,9-四氢萘并[2,1-b]噻吩-9-基)甲胺
制备49：(1-甲氧基-6,7,8,9-四氢萘并[2,1-b]噻吩-9-基)甲胺
制备50：(3-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲胺
操作同制备2，使甲醇加入到步骤A中得到的2-(1-萘基亚甲基)丙二酸二乙酯的双键上。
按照专利申请EP 737670所述的方法得到制备51至61。
制备51：3-(3,8-二甲氧基-1,2-二氢-1-苊烯基)丙胺
制备52：4-(3,8-二甲氧基-1,2-二氢-1-苊烯基)丁酸
制备53：(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-2-苯并萘基)甲胺
制备54：(4-乙基-2,3-二氢-1H-2-苯并萘基)甲胺
制备55：2-(4,9-二甲氧基-2,3-二氢-1H-2-苯并萘基)乙酸
制备56：4-甲氧基-2,3-二氢-1H-2-苯并萘羧酸
制备57：2-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-2-苯并萘基)乙胺
制备58：3-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-2-苯并萘基)丙胺
制备59：(6-氯-2,3-二氢-1H-2-苯并萘基)甲胺
制备60：(1,6-二甲氧基-7,8,9,10-四氢芳庚并[de]萘-8-基)甲胺
制备61：2-(1,6-二甲氧基-7,8,9,10-四氢芳庚并[de]萘-8-基)乙酸
制备62：8-甲氧基-1,2-二氢-1-苊烯胺
制备63：2-(9-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)乙腈
操作同制备19的步骤A和B。
熔点：116℃
元素微量分析：
C H N
％计算值 80.98 6.37 5.90
％实测值 80.77 6.47 5.74
制备64：2-(4,9-二甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)乙胺
操作同制备19。
制备65：(9-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲胺
步骤A：2-(9-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)乙酸
在250ml单颈烧瓶中，在30％氢氧化钠溶液(8ml)、甲醇(8ml)和乙醇(8ml)的存在下，将制备63中得到的腈(500mg，2.11.10-3mol)加热回流48小时。冷却后，将混合物倒入冰/水混合物中。混合物用盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取三次，用二氯甲烷萃取一次。有机相分别用水和饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，然后减压蒸发。以淡黄色固体形式得到标题酸。
熔点：147℃
元素微量分析：
C H
％计算值+1/3 H2O 73.26 6.40
％实测值 73.38 6.37
步骤B：(9-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲胺
从步骤A的酸(515mg，2.01.10-3mol)在丙酮(20ml)与水(600μl)混合物中的溶液、三乙胺(322μl，2.31.10-3mol，1.15eq.)和氯甲酸乙酯(250μl，2.61.10-3mol，1.30eq.)开始得到标题产物。通过叠氮化钠(175mg，2.61.10-3mol，1.30eq.)的水(1ml)溶液的作用生成酰基叠氮化物。在无水甲苯(5ml)中加热后，异氰酸酯用20％盐酸溶液(6ml)水解。混合物在环境温度下搅拌一夜。反应混合物用水稀释，通过滤纸过滤，用乙醚萃取。水相的pH=1，用固体碳酸钠使其呈碱性，然后用乙醚萃取。合并的乙醚相用水洗涤，经K2CO3干燥。减压蒸发除去溶剂后，在乙醚中增溶并用4N氯化氢乙醚溶液处理，使胺转化为盐酸盐。干燥后，以白色固体形式得到标题产物。
制备66：[(E)-2-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并萘基)]乙酸
在氢氧化钾(377mg，6.73.10-3mol，2.5eq.)、水(10ml)和甲醇(10ml)的存在下，将制备1步骤F中得到的反式酯(760mg，2.69.10-3mol)加热回流一夜。蒸发除去溶剂后，将残余物溶于水，用乙醚萃取两次。碱性水相在冷态下用浓HCl酸化。酸用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，经MgSO4干燥。减压蒸发除去溶剂后，以黄色固体形式得到标题产物。
熔点：208℃
元素微量分析：
C H
％计算值+2/3 H2O 72.17 5.80
％实测值 72.37 5.56
制备67：[(Z)-2-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并萘基)]乙酸
操作同制备66，从顺式异构体开始。
熔点：187℃
元素微量分析：
C H
％计算值+1/3 H2O 73.83 5.68
％实测值 73.55 5.63
制备68：1,2-二氢-1-苊烯基甲胺
步骤A：1,2-二氢-1-苊烯酮
在1升三颈烧瓶中，在0℃氩下向(萘-1-基)乙酸(6g，3.22.10-2mol)的无水二氯甲烷(270ml)溶液中滴加草酰氯(2.87ml，3.22.10-2mol，1eq.)。然后加入几滴无水二甲基甲酰胺。在0℃下1小时后，仍观察到轻微的气体放出，将三颈烧瓶在环境温度下放置40分钟。恢复至0℃后，用药刀逐渐加入氯化铝(11.2g，8.38.10-2mol，2.6eq.)。溶液搅拌20分钟，颜色变为绿-黑色。将混合物倒入冰/1N HCl混合物中。相分离并用二氯甲烷洗涤酸性水相后，合并的有机相用水洗涤，然后用饱和NaHCO3溶液处理，最后用饱和NaCl溶液洗涤。经MgSO4干燥和减压蒸发后，以黄色固体形式得到标题产物。
熔点：123℃
元素微量分析：
C H
％计算值 85.69 4.79
％实测值 85.59 4.80
步骤B：2-(1,2-二氢-1-亚苊烯基)乙酸乙酯
在氩下，向预先用戊烷洗涤过的油中60％氢化钠(1.43g，3.58.10- 2mol，1.15eq.)在无水THF(50ml)中的悬浮液中滴加膦酰乙酸三乙酯(7.11ml，3.58.10-2mol，1.15eq.)。在环境温度下搅拌40分钟后，经过10分钟加入溶解在无水THF(55ml)中的步骤A中得到的化合物(5.24g，3.12.10-2mol，1eq.)。反应混合物在环境温度下搅拌一夜，然后用水稀释，经硅藻土过滤，用乙醚萃取若干次。经MgSO4干燥和减压蒸发后，油状残余物在硅胶柱上用CH2Cl2/石油醚50/50进行色谱分离。分离得到两种E/Z异构体的混合物。
元素微量分析：
C H
％计算值 80.65 5.92
％实测值 80.68 5.97
步骤C：2-(1,2-二氢-1-苊烯基)乙酸乙酯
将55mg PdCl2的5ml甲醇溶液用25mg硼氢化钠处理。搅拌15分钟后，加入用甲醇(25ml)稀释过的步骤B中得到的化合物(1g，4.20.10-3mol)。混合物用氩吹扫，置于氢气氛下。氢化2小时30分钟后，反应混合物经硅藻土过滤，清洗，然后减压蒸发。
步骤D：2-(1,2-二氢-1-苊烯基)乙酸
在氢氧化钾(2.34g，4.17.10-2mol，5.3eq.)、水(16ml)和甲醇(16ml)的存在下，将步骤C中得到的酯(1.9g，7.91.10-3mol)加热回流一夜。蒸发除去溶剂后，将残余物溶于水，用乙醚萃取两次。碱性水相在冷态下用浓HCl酸化。酸用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥。减压蒸发除去溶剂后，以黄色固体形式得到标题化合物。
熔点：123℃
元素微量分析：
C H
％计算值 79.23 5.70
％实测值 79.12 5.77
步骤E：1,2-二氢-1-苊烯基甲胺
在250ml三颈烧瓶中，向冷却至0℃的步骤D中得到的酸(4.62g，2.18.10-2mol)在丙酮(95ml)与水(5.4ml)混合物中的溶液中滴加三乙胺(3.49ml，2.50.10-2mol，1.15eq.)。然后在0℃下缓慢加入氯甲酸乙酯(2.71ml，2.83.10-2mol，1.30eq.)；可以见到有气体放出。混合物在0℃下搅拌30分钟；在TLC(CH2Cl2)上确定原料消失后，在0℃下加入叠氮化钠(1.89g，2.83.10-2mol，1.30eq.)的水(9.2ml)溶液。混合物保持在该温度下一小时。将混合物倒入冰/水混合物中，然后用乙醚萃取。醚相用水洗涤，然后经Na2SO4干燥，在真空中不加热地蒸发。将酰基叠氮化物溶于50ml无水甲苯，然后在80℃下加热，直到不再放出氮气为止。蒸发除去甲苯后，相当于异氰酸酯的油与20％盐酸溶液(52ml)一起在100℃下加热3小时；混合物在环境温度下搅拌一夜。反应混合物用水稀释，通过滤纸过滤，用乙醚萃取。水相的pH=1，用固体碳酸钠使其呈碱性，然后用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用水洗涤，经K2CO3干燥。减压蒸发除去溶剂后，以油的形式得到胺(820mg)。对过滤并溶于二氯甲烷后的固体进行与滤液相同的处理。在乙醚中增溶并用4N氯化氢乙醚溶液处理，使所得的胺转化为盐酸盐。干燥后，以白色固体形式得到标题产物。
熔点：＞250℃
元素微量分析：
C H N
％计算值 71.07 6.42 6.37
％实测值 70.84 6.49 6.40
制备69：(8-甲氧基-1,2-二氢-1-苊烯基)甲胺
操作同制备68，从(7-甲氧基萘-1-基)乙酸开始。
制备70：1,2-二氢-1-苊烯基乙胺
步骤A：(1,2-二氢-1-亚苊烯基)乙腈
操作同制备68的步骤B，用氰甲基膦酸二乙酯代替膦酰乙酸三乙酯。
元素微量分析：
C H N
％计算值 87.93 4.74 7.32
％实测值 87.85 4.79 7.25
步骤B：(1,2-二氢-1-苊烯基)乙腈
将55mg PdCl2在5ml甲醇中用25mg硼氢化钠处理，制得催化剂。搅拌15分钟后，加入用甲醇(15ml)稀释过的步骤A中得到的化合物(1g，5.23.10-3mol)。混合物用氩吹扫，置于氢下。氢化3天后，反应混合物经硅藻土过滤，清洗，然后减压蒸发。以浅棕色油形式分离得到标题产物。
元素微量分析：
C H N
％计算值+1/8 H2O 86.01 5.80 7.16
％实测值 85.73 5.87 7.13
步骤C：1,2-二氢-1-苊烯基乙胺
在氢氧化铵(2ml)和阮内镍的存在下，将用甲醇(30ml)稀释过的步骤B中得到的化合物(900mg，4.66.10-3mol)在环境温度下氢化，同时剧烈搅拌。23小时后，原料消失。经硅藻土过滤后，清洗，减压蒸发除去溶剂，以油的形式得到标题胺，直接使用无需纯化。
制备71：(8-甲氧基-1,2-二氢-1-苊烯基)乙胺
操作同制备70。
步骤A：(8-甲氧基-1,2-二氢-1-苊烯基)乙腈
步骤B：(8-甲氧基-1,2-二氢-1-苊烯基)乙胺
元素微量分析：
C H N
％计算值 71.07 6.42 6.37
％实测值 70.84 6.49 6.40
制备72：2-(1-甲氧基-7,8,9,10-四氢芳庚并[de]亚萘-7-基)乙腈
步骤A：3-(2-甲氧基萘-1-基)丁烯酸
在0℃氩下，向预先用戊烷洗涤过的油中60％氢化钠(1.16g，2.90.10-2mol，2.2eq.)在无水THF(10ml)中的悬浮液中滴加在THF与DMSO(17ml/17ml)无水混合物中增溶的2-甲氧基-1-萘甲醛(2.45g，1.32.10-2mol，1eq.)与(3-三苯鏻)丙酰溴(6g，1.44.10-2mol) 1.1eq.)的混合物。反应混合物在环境温度下搅拌一夜，然后用水稀释，经硅藻土过滤，加入几滴氢氧化钠溶液后，用乙醚萃取两次。碱性水相在冷态下用HCl酸化。所需的酸用乙醚萃取。用饱和NaCl溶液洗涤乙醚相后，然后经MgSO4干燥，减压蒸发，固体残余物在硅胶柱上进行色谱分离(1．CH2Cl2；2．CH2Cl2/MeOH：97/3)。得到相当于标题化合物的两种E/Z异构体混合物的白色固体。
熔点：112℃
元素微量分析：
C H
％计算值 74.36 5.82
％实测值 74.47 5.90
步骤B：4-(2-甲氧基萘-1-基)丁酸
在5％钯-碳的存在下，将步骤A中得到的化合物(3.4g，1.40.10-2mol)在乙酸乙酯(90ml)中增溶。混合物用氩吹扫，置于氢气氛下。氢化15小时后，反应混合物经硅藻土过滤，清洗，然后减压蒸发。以白色晶体形式分离得到标题产物。
熔点：88℃
元素微量分析：
C H
％计算值 73.75 6.60
％实测值 73.59 6.71
步骤C：1-甲氧基-7,8,9,10-四氢芳庚并[de]萘-7-酮
操作同制备1的步骤E。
熔点：67℃
元素微量分析：
C H
％计算值 79.62 6.24
％实测值 79.73 6.31
步骤D：2-(1-甲氧基-7,8,9,10-四氢芳庚并[de]亚萘-7-基)乙腈
操作同制备19的步骤A。
熔点：96℃
元素微量分析：
C H N
％计算值 81.90 6.06 5.62
％实测值 81.88 6.18 5.64
实施例1：N-[(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲基]乙酰胺
在100ml三颈烧瓶中，在碳酸钠(854mg，7.96.10-3mol，7eq.)的存在下，将制备1中得到的盐酸盐(300mg，1.14.10-3mol，1eq.)在两相CH2Cl2/水介质(17ml/17ml)中增溶。在0℃下加入乙酸酐(110μl，1.17.10-3mol，1eq.)。反应混合物在环境温度下搅拌20分钟。相分离后，用饱和NaHCO3溶液、水和饱和NaCl溶液洗涤有机相，经MgSO4干燥，最后减压蒸发除去溶剂，残余物用快速色谱法进行色谱分离(1．CH2Cl2；2．CH2Cl2/MeOH：99/1)。从己烷/AcOEt中重结晶，分离得到纯净形式的标题化合物。
熔点：126℃
元素微量分析：
C H N
％计算值 75.81 7.11 5.20
％实测值 75.64 7.19 5.15
实施例2：N-[(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲基]丙酰胺
操作同实施例1，用丙酸酐代替乙酸酐。
熔点：120℃
元素微量分析：
C H N
％计算值 76.30 7.47 4.94
％实测值 76.21 7.59 4.89
实施例3：N-[(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲基]环丙烷羧酰胺
将制备1中得到的盐酸盐(382mg，1.45.10-3mol)溶于二氯甲烷，用氢氧化铵处理，直到固体溶解且所得水相的pH为碱性为止。相分离后，胺经K2CO3干燥。在0℃下，在氢氧化钾上的三乙胺(295μl，2.12.10-3mol，1.5eq.)的存在下，将胺(320mg，1.41.10-3mol)溶于无水二氯甲烷(10ml)。在0℃下滴加环丙酰氯(130μl，1.43.10-3mol，1eq.)。反应混合物在环境温度下搅拌15分钟。用水洗涤后，经MgSO4干燥，然后减压蒸发除去溶剂，残余物(400mg)用快速色谱法进行色谱分离(1．CH2Cl2；2．CH2Cl2/MeOH：99/1)。从己烷/AcOEt中重结晶，得到纯净形式的标题产物。
熔点：119℃
元素微量分析：
C H N
％计算值 77.26 7.17 4.74
％实测值 77.19 7.24 4.70
实施例4：N-[(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲基]丁酰胺
操作同实施例1，用丁酸酐代替乙酸酐。
熔点：100℃
元素微量分析：
C H N
％计算值 76.74 7.80 4.71
％实测值 76.65 7.89 4.67
实施例5：N-[(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲基]-N-甲基-1-环丙烷羧酰胺
使实施例3中得到的化合物在NaH(1.5eq)和硫酸二甲酯(1.2eq)的存在下反应。用TLC监测反应。当所有原料消失后，反应混合物水解，然后萃取。蒸发除去溶剂后，用快速色谱法分离得到标题产物。
实施例6：N-[(4-羟基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲基]-N-甲基环丙烷羧酰胺
在BBr3等一种常用试剂的存在下，使实施例3中得到的化合物进行脱甲基化作用。
实施例7：N-[(4-苄氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲基]环丙烷羧酰胺
在苄基氯的存在下，使实施例6中得到的化合物在碱性体系中反应。
实施例8：N-[(4-烯丙氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲基]环丙烷羧酰胺
操作同实施例7，用烯丙基氯代替苄基氯。
实施例9：N-环丁基-N’-[(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲基]脲
将制备1的化合物悬浮在吡啶中；然后滴加异氰酸环丁酯，反应混合物加热。当反应结束后，将反应混合物倒入冰冷的水中，用1N盐酸溶液酸化。经过常规的处理后，分离得到纯净形式的标题化合物。
实施例10：N-(2,3-二氢-1H-1-苯并萘基甲基)-2-碘乙酰胺
操作同实施例1，使1-碘乙酸酐与制备2中得到的化合物缩合。
实施例11：N-[(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲基]苯甲酰胺
操作同实施例1，用苯甲酸酐代替乙酸酐。
实施例12：N-[(4,9-二甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲基]己酰胺
操作同实施例1，使己酸酐与制备3中得到的化合物缩合。
实施例13：N-[(4-乙基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲基]环己烷羧酰胺
操作同实施例1，使环己烷羧酸酐与制备4中得到的化合物缩合。
实施例14：N-[(4-氯-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲基]庚酰胺
操作同实施例1，使庚酸酐与制备5中得到的化合物缩合。
实施例15：N-[(4-氯-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲基]乙酰胺
操作同实施例1，从制备5中得到的化合物开始。
实施例16：N-[(6-甲氧基-4,5-二氢-3H-1-苯并[cd]异苯并呋喃-5-基)甲基]乙酰胺
操作同实施例1，从制备6中得到的化合物开始。
实施例17：N-[(6-甲氧基-4,5-二氢-3H-苯并[cd]异苯并呋喃-5-基)甲基]环己烷羧酰胺
操作同实施例16，用环己烷羧酸酐代替乙酸酐。
实施例18：N-[(6-甲氧基-4,5-二氢-3H-苯并[cd]异苯并呋喃-3-基)甲基]乙酰胺
操作同实施例1，从制备7中得到的化合物开始。
实施例19：N-[(6-乙基-4,5-二氢-3H-苯并[cd]异苯并呋喃-5-基)甲基]戊酰胺
操作同实施例1，使戊酸酐与制备8中得到的化合物缩合。
实施例20：N-[(6-乙基-4,5-二氢-3H-苯并[cd]异苯并呋喃-3-基)甲基]丁酰胺
操作同实施例1，使丁酸酐与制备9中得到的化合物缩合。
实施例21：N-[(6-甲氧基-4,5-二氢-3H-萘并[1,8-bc]噻吩-5-基)甲基]丙酰胺
操作同实施例2，从制备10中得到的化合物开始。
实施例22：N-[(6-甲氧基-4,5-二氢-3H-萘并[1,8-bc]噻吩-3-基)甲基]乙酰胺
操作同实施例1，从制备11中得到的化合物开始。
实施例23：N-[(6-甲氧基-4,5-二氢-3H-萘并[1,8-bc]噻吩-3-基)甲基]-N-甲基乙酰胺
操作同实施例5，从实施例22中得到的化合物开始。
实施例24：N-[(6-甲氧基-4,5-二氢-3H-萘并[1,8-bc]噻吩-3-基)甲基]-N-甲基乙烷硫代酰胺
用Lawesson试剂按常规方法处理实施例23中得到的化合物。
实施例25：N-环丁基-N’-[(6-甲氧基-4,5-二氢-3H-萘并[1,8-bc]噻吩-3-基)甲基]脲
操作同实施例9，从制备11中得到的化合物开始。
实施例26：N-[(6-甲氧基-1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲哚-3-基)甲基]乙酰胺
操作同实施例1，从制备12中得到的化合物开始。
实施例27：N-[(6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲哚-3-基)甲基]-N-甲基乙酰胺
在0℃下，向NaH(2.2eq.)在THF中的悬浮液中滴加实施例26中得到的化合物的四氢呋喃溶液。在0℃下非常缓慢地加入硫酸二甲酯(2.3eq.)，反应混合物然后在环境温度下搅拌。当反应结束后，进行常规的处理，用色谱法分离得到标题产物。
实施例28：N-[(6-羟基-1-甲基-1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲哚-3-基)甲基]-N-甲基乙酰胺
在0℃下，向氯化铝与苄基硫醇的悬浮液中滴加实施例27中得到的化合物的二氯甲烷溶液。用TLC监测反应。当反应结束后，将反应混合物倒在冰上，然后用1N HCl酸化。进行常规的萃取，用色谱法分离得到标题化合物。
实施例29：N-甲基-N-[(1-甲基-6-(2-丙炔氧基)-1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲哚-3-基)甲基]乙酰胺
操作同实施例7，从实施例28中得到的化合物开始，用3-氯-1-丙炔代替苄基氯。
实施例30：N-[(6-甲氧基-1,3,4,5-四氢-3-苊烯基)甲基]-1-环丙烷羧酰胺
操作同实施例3，从制备13中得到的化合物开始。
实施例31：N-[(6-羟基-1,3,4,5-四氢-3-苊烯基)甲基]-1-环丙烷羧酰胺
操作同实施例6，从实施例30中得到的化合物开始。
实施例32：N-[(6-苄氧基-1,3,4,5-四氢-3-苊烯基)甲基]-1-环丙烷羧酰胺
操作同实施例7，从实施例31中得到的化合物开始。
实施例33：N-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-环戊二烯并[b]萘-1-基)甲基]乙酰胺
操作同实施例1，从制备14中得到的化合物开始。
实施例34：N-(6,7-二氢-5H-茚并[5,6-b]噻吩-5-基甲基)丁酰胺
操作同实施例1，使丁酸酐与制备15中得到的化合物缩合。
实施例35：N-(7,8-二氢-6H-茚并[4,5-b]噻吩-6-基甲基)乙酰胺
操作同实施例1，从制备16中得到的化合物开始。
实施例36：N-(7,8-二氢-6H-茚并[4,5-b]噻吩-8-基甲基)乙酰胺
操作同实施例1，从制备17中得到的化合物开始。
实施例37：N-(7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]噻吩-8-基甲基)-2-氯乙酰胺
操作同实施例1，使氯乙酸酐与制备18中得到的化合物缩合。
实施例38：N-[2-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)乙基]乙酰胺
在乙酸酐(430μl，4.56.10-3mol，2.5eq.)和阮内镍的存在下，将用四氢呋喃(12ml)稀释过的制备19步骤A中得到的腈(440mg，1.85.10-3mol)在环境温度下氢化。氢化8小时后，反应混合物经硅藻土过滤，清洗，减压蒸发。然后将残余物溶于二氯甲烷，用水、然后用饱和NaHCO3溶液、随后用水洗涤。经MgSO4干燥和蒸发除去溶剂后，残余物用快速色谱法纯化(CH2Cl2/甲醇：99/1)。
元素微量分析：
C H N
％计算值+1/4 H2O 75.10 7.53 4.87
％实测值 74.95 7.50 4.80
实施例39：N-[2-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)乙基]丙酰胺
在丙酸酐(500μl，3.90.10-3mol，1.85eq.)和阮内镍的存在下，将制备19步骤A中得到的腈(500mg，2.11.10-3mol)的四氢呋喃(25ml)溶液在环境温度下氢化。氢化30小时后，反应混合物经硅藻土过滤，清洗，减压蒸发。然后将残余物溶于二氯甲烷，用水、然后用饱和NaHCO3溶液、随后用水洗涤。经MgSO4干燥和蒸发除去溶剂后，重650mg的残余物用快速色谱法纯化(CH2Cl2/甲醇：99/1)。
元素微量分析：
C H N
％计算值+1/4 H2O 75.59 7.85 4.64
％实测值 75.54 7.88 4.61
实施例40：N-[2-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)乙基]-1-环丙烷羧酰胺
在碳酸钠(940mg)的存在下，将制备19中得到的盐酸盐(350mg，1.26.10-3mol)溶于二氯甲烷/水混合物(16ml/16ml)。在0℃下滴加环丙酰氯(115μl，1.27.10-3mol，1eq.)。反应混合物在环境温度下搅拌15分钟。加入几滴氢氧化铵进行中和。用水洗涤后，经MgSO4干燥，然后减压蒸发除去溶剂，残余物用快速色谱法纯化(1．CH2Cl2；2．CH2Cl2/MeOH：99/1)。
熔点：118℃
元素微量分析：
C H N
％计算值+1/4 H2O 76.52 7.55 4.64
％实测值 76.55 7.51 4.42
实施例41：N-[2-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)乙基]-4-甲氧基苯甲酰胺
操作同实施例40，用4-甲氧基苯甲酰氯代替环丙酰氯。
实施例42：N-[2-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)乙基]-3-氯苯甲酰胺
操作同实施例41，用3-氯苯甲酰氯代替环丙酰氯。
实施例43：N-[2-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)乙基]丙烷硫代酰胺
将Lawesson试剂作用于实施例39的化合物，得到标题化合物。
实施例44：N-[2-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)乙基]-3-丁烯酰胺
操作同实施例40，用丁烯酰氯代替丙酰氯。
实施例45：N-[2-(4-羟基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)乙基]乙酰胺
操作同实施例6，从实施例38中得到的化合物开始。
实施例46：N-[2-(4-环丙氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)乙基]乙酰胺
操作同实施例7，用环丙基氯代替苄基氯。
实施例47：N-[2-(6-甲氧基-4,5-二氢-3H-苯并[cd]异苯并呋喃-5-基)乙基]丁酰胺
操作同实施例38，使丁酰氯与制备20中得到的化合物缩合。
实施例48：N-丁基-N-[2-(6-甲氧基-4,5-二氢-3H-苯并[cd]异苯并呋喃-5-基)乙基]乙酰胺
操作同实施例5，从实施例38的化合物开始，用丁基碘代替硫酸甲酯。
实施例49：N-[2-(6-氯-4,5-二氢-3H-苯并[cd]异苯并呋喃-5-基)乙基]乙酰胺
操作同实施例38，从制备21中得到的化合物开始。
实施例50：N-[2-(6-甲氧基-4,5-二氢-3H-苯并[cd]异苯并呋喃-3-基)乙基]丁酰胺
操作同实施例47，从制备22中得到的化合物开始。
实施例51：N-己基-N-[2-(6-甲氧基-4,5-二氢-3H-苯并[cd]异苯并呋喃-3-基)乙基]丁酰胺
操作同实施例48，从实施例50的化合物开始，用己基碘代替丁基碘。
实施例52：N-[2-(6-乙基-4,5-二氢-3H-萘并[1,8-bc]噻吩-3-基)乙基]庚酰胺
操作同实施例38，使庚酰氯与制备23中得到的化合物缩合。
实施例53：N-[2-(6-甲氧基-1,3,4,5-四氢-3-苊烯基)乙基]-1-环丁烷羧酰胺
操作同实施例38，使环丁酰氯与制备24中得到的化合物缩合。
实施例54：N-[2-(6-甲氧基-1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲哚-3-基)乙基]丁酰胺
操作同实施例47，从制备25中得到的化合物开始。
实施例55：N-[2-(6-羟基-1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲哚-3-基)乙基]丁酰胺
操作同实施例28，从实施例54中得到的化合物开始。
实施例56：N-[2-(1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
操作同实施例38，从制备26中得到的化合物开始。
实施例57：N-环丁基-2-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)乙基]乙酰胺
将制备27中得到的酸转化为酰氯后，使N-环丁胺与之缩合，得到标题产物。
实施例58：N-丙基-2-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)乙酰胺
操作同实施例57，用N-丙胺代替N-环丁胺。
实施例59：N-己基-2-(4-氯-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)乙基]乙酰胺
操作同实施例57，使N-己胺与制备28中得到的化合物的酰氯缩合。
实施例60：N-苯基-2-(6-氯-4,5-二氢-3H-苯并[cd]异苯并呋喃-5-基)乙基]乙酰胺
操作同实施例57，使N-苯胺与制备29中得到的化合物的酰氯缩合。
实施例61：N-(2,3,4-三甲氧基苯基-2-(6-甲氧基-1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲哚-3-基)乙酰胺
操作同实施例57，使N-(2,3,4-三甲氧基苯基)胺与制备30中得到的化合物的酰氯缩合。
实施例62：N-己基-2-(6-甲氧基-1,3,4,5-四氢-3-苊烯基)乙酰胺
操作同实施例59，从制备31中得到的化合物开始。
实施例63：N-[3-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)丙基]戊酰胺
操作同实施例19，从制备32中得到的化合物开始。
实施例64：N-甲基-N-[3-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)丙基]戊酰胺
操作同实施例23，从实施例63中得到的化合物开始。
实施例65：N-[3-(4,9-二甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)丙基]乙酰胺
操作同实施例38，从制备33中得到的化合物开始。
实施例66：N-环戊基-4-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)丁酰胺
操作同实施例57，使N-环戊胺与制备34中得到的化合物的酰氯缩合。
实施例67：N-环戊基-N-甲基-4-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)丁酰胺
操作同实施例64，从实施例66中得到的化合物开始。
实施例68：N-[2-(2,2a,3,4-四氢茚并[7,1-bc]呋喃-4-基)乙基]-1-环丙烷羧酰胺
操作同实施例40，从制备35中得到的化合物开始。
实施例69：N-[2-(2,2a,3,4-四氢茚并[7,1-bc]噻吩-4-基)乙基]乙酰胺
操作同实施例38，从制备36中得到的化合物开始。
实施例70：N-[2-(1,6-二甲氧基-7,8,9,10-四氢芳庚并[de]萘-7-基)乙基]乙酰胺
操作同实施例38，从制备37中得到的化合物开始。
实施例71：N-[(1-甲氧基-7,8,9,10-四氢芳庚并[de]萘-7-基)甲基]乙酰胺
操作同实施例38，从制备38中得到的化合物开始。
实施例72：N-(6,7,8,9-四氢-2-硫杂苯并[cd]甘菊环-9-基)甲基]乙酰胺
操作同实施例19，从制备39中得到的化合物开始。
实施例73：N-[(5-甲氧基-6,7,8,9-四氢-2-氧杂苯并[cd]甘菊环-9-基)甲基]丙酰胺
操作同实施例2，从制备40中得到的化合物开始。
实施例74：N-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢-1-蒽基)乙酰胺
操作同实施例1，从制备41中得到的化合物开始。
实施例75：N-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-1-蒽基)乙酰胺
操作同实施例1，从制备42中得到的化合物开始。
实施例76：N-(5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]噻吩-5-基)-1-环丙基羧酰胺
操作同实施例3，从制备43中得到的化合物开始。
实施例77：N-(3-乙基-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]噻吩-5-基)庚酰胺
操作同实施例14，从制备44中得到的化合物开始。
实施例78：N-(6,7,8,9-四氢萘并[1,2-b]噻吩-6-基)乙酰胺
操作同实施例1，从制备45中得到的化合物开始。
实施例79：N-(6,7,8,9-四氢萘并[1,2-b]噻吩-9-基)乙酰胺
操作同实施例1，从制备46中得到的化合物开始。
实施例80：N-(6,7,8,9-四氢萘并[2,1-b]噻吩-9-基)-1-环己烷羧酰胺
操作同实施例13，从制备47中得到的化合物开始。
实施例81：N-(6,7,8,9-四氢萘并[2,1-b]噻吩-9-基)-2,2,2-三氟乙酰胺
操作同实施例1，从制备47中得到的化合物开始，用三氟乙酸酐代替乙酸酐。
实施例82：N-(1-甲氧基-6,7,8,9-四氢萘并[2,1-b]噻吩-9-基)甲基]乙酰胺
操作同实施例1，从制备48中得到的化合物开始。
实施例83：N-(1-甲氧基-6,7,8,9-四氢萘并[2,1-b]噻吩-9-基)甲基]乙酰胺
操作同实施例2，从制备49中得到的化合物开始。
实施例84：N-[(3-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲基]乙酰胺
操作同实施例1，从制备50中得到的化合物开始。
实施例85：N-[3-(3,8-二甲氧基-1,2-二氢-1-苊烯基)丙基]-2,2,2-三氟乙酰胺
操作同实施例63，使乙酰氯与制备51中得到的化合物缩合。
实施例86：N-戊基-4-(3,8-二甲氧基-1,2-二氢-1-苊烯基)丁酰胺
操作同实施例66，使N-戊胺与制备52中得到的化合物的酰氯缩合。
实施例87：N-[(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-2-苯并萘基)甲基]乙酰胺
操作同实施例1，从制备53中得到的化合物开始。
实施例88：N-[(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-2-苯并萘基)甲基]-1-环丁烷羧酰胺
操作同实施例1，从制备53中得到的化合物开始，用环丁烷羧酸酐代替乙酸酐。
实施例89：N-[(4-羟基-2,3-二氢-1H-2-苯并萘基)甲基]-1-环丁烷羧酰胺
操作同实施例6，从实施例88中得到的化合物开始。
实施例90：N-[(4-苄氧基-2,3-二氢-1H-2-苯并萘基)甲基]-1-环丁烷羧酰胺
操作同实施例7，从实施例89中得到的化合物开始。
实施例91：N-[(4-烯丙氧基-2,3-二氢-1H-2-苯并萘基)甲基]-1-环丁烷羧酰胺
操作同实施例8，从实施例89中得到的化合物开始。
实施例92：N-[(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-2-苯并萘基)甲基]乙烷硫代酰胺
操作同实施例24，从实施例87中得到的化合物开始。
实施例93：N-[(4-乙基-2,3-二氢-1H-2-苯并萘基)甲基]丙酰胺
操作同实施例2，从制备54中得到的化合物开始。
实施例94：N-环丙基-2-(4,9-二甲氧基-2,3-二氢-1H-2-苯并萘基)乙酰胺
操作同实施例57，使N一环丙胺与制备55中得到的酰氯缩合。
实施例95：N-甲基-4-甲氧基-2,3-二氢-1H-2-苯并萘羧酰胺
操作同实施例57，使N-甲胺与制备56中得到的酰氯缩合。
实施例96：N-[2-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-2-苯并萘基)乙基]庚酰胺
操作同实施例52，从制备57中得到的化合物开始。
实施例97：N-甲基-N-[2-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-2-苯并萘基)乙基]庚酰胺
操作同实施例5，从实施例96中得到的化合物开始。
实施例98：N-[3-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-2-苯并萘基)丙基]乙酰胺
操作同实施例38，从制备58中得到的化合物开始。
实施例99：N-[(6-氯-2,3-二氢-1H-2-苯并萘基)甲基]乙酰胺
操作同实施例1，从制备59中得到的化合物开始。
实施例100：N-[(1,6-二甲氧基-7,8,9,10-四氢芳庚并[de]萘-8-基)甲基]乙酰胺
操作同实施例1，从制备60中得到的化合物开始。
实施例101：N-[(1,6-二甲氧基-7,8,9,10-四氢芳庚并[de]萘-8-基)甲基]-1-环丙烷羧酰胺
操作同实施例3，从制备60中得到的化合物开始。
实施例102：N-乙基-1,6-二甲氧基-7,8,9,10-四氢芳庚并[de]萘-8-羧酰胺
操作同实施例57，使N-乙胺与制备61中得到的酰氯缩合。
实施例103：N-(8-甲氧基-1，2-二氢-1-苊烯基)乙酰胺
操作同实施例1，从制备62中得到的化合物开始。
熔点：217-219℃
通过HBr对实施例84中得到的化合物的作用，得到实施例104和105的化合物。
实施例104：N-[(3-羟基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲基]乙酰胺
实施例105：N-[(3-溴-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲基]乙酰胺
实施例106：N-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲基]乙酰胺
通过实施例104中得到的醇的常规氧化作用，得到标题化合物。
实施例107：N-[(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲基]丁酰胺
在三乙胺(368μl，2.64.10-3mol，1.5eq.)的存在下，将制备1中得到的胺(400mg，1.76.10-3mol，1eq.)用无水二氯甲烷(12ml)稀释。在0℃下缓慢加入丁酰氯(183μl，1．76.10-3mol，1eq.)。反应混合物在环境温度下搅拌40分钟。相分离后，用饱和NaHCO3溶液、水、然后是饱和NaCl溶液洗涤有机相，经MgSO4干燥，最后减压蒸发除去溶剂，残余物用快速色谱法纯化(1．CH2Cl2；2．CH2Cl2/MeOH：99/1)。从己烷/AcOEt混合物中重结晶，以白色固体形式得到标题化合物。
熔点：100℃
元素微量分析：
C H N
％计算值 76.74 7.80 4.71
％实测值 76.65 7.89 4.67
实施例108：N-[2-(9-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)乙基]乙酰胺
在乙酸酐(174μl，1.85.10-3mol，2eq.)和阮内镍的存在下，将溶解在四氢呋喃(22ml)中的制备63中得到的腈(219mg，9.23.10-4mol)在环境温度下氢化。氢化4小时后，反应混合物经硅藻土过滤，清洗，减压蒸发。然后将残余物溶于二氯甲烷，用水、然后用饱和NaHCO3溶液、随后用水洗涤。经MgSO4干燥和蒸发除去溶剂后，残余物用快速色谱法纯化(AcOEt/石油醚：30/50)，从环己烷/AcOEt混合物中重结晶。以白色固体形式分离得到标题产物。
熔点：98℃
元素微量分析：
C H N
％计算值 76.30 7.60 4.94
％实测值 76.13 7.47 4.79
实施例109：N-[2-(9-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)乙基]丁酰胺
操作同实施例108，用丁酸酐代替乙酸酐。以油的形式分离得到标题产物。
实施例110：N-[2-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)乙基]丁酰胺
在100ml三颈烧瓶中，在碳酸钠(801mg，7.56.10-3mol，7eq.)的存在下，将制备19中得到的盐酸盐(300mg，1.08.10-3mol，1eq.)在两相CH2Cl2/水介质(12ml/12ml)中增溶。在0℃下加入丁酰氯(112μl，1.08.10-3mol，1eq.)。反应混合物在环境温度下搅拌20分钟。相分离后，用饱和NaHCO3溶液、H2O、然后用饱和NaCl溶液洗涤有机相，然后经MgSO4干燥，最后减压蒸发除去溶剂，残余物用快速色谱法纯化(1．CH2Cl2；2．CH2Cl2/MeOH：99/1)。以油的形式得到标题产物。
实施例111：N-[2-(4,9-二甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)乙基]丙酰胺
操作同实施例108，从制备64中得到的胺开始，用丙酸酐代替乙酸酐。以白色固体形式得到标题产物。
熔点：111℃
元素微量分析：
C H N
％计算值 73.37 7.70 4.28
％实测值 73.45 7.87 4.18
实施例112：N-[2-(4,9-二甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)乙基]丁酰胺
操作同实施例111，用丁酸酐代替丙酸酐。以白色固体形式得到标题产物。
熔点：99℃
元素微量分析：
C H N
％计算值+1/8H2O73.39 7.99 4.08
％实测值 73.12 8.16 3.97
实施例113：N-[2-(4,9-二甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)乙基]-1-环丙烷羧酰胺
在0℃下，在碳酸钠(547mg，5.16.10-3mol，7eq.)的存在下，向制备64中得到的胺(200mg，7.37.10-4mol，1eq.)在二氯甲烷/水混合物(10ml/10ml)中的溶液中加入环丙酰氯(67μl，7.37.10-3mol，1eq.)。反应混合物在环境温度下搅拌15分钟。加入几滴氢氧化铵进行中和。用水洗涤后，经MgSO4干燥，然后减压蒸发除去溶剂，残余物用快速色谱法纯化(AcOEt/石油醚40/60)。从环己烷/AcOEt混合物中重结晶，以白色固体形式分离得到标题产物。
熔点：120℃
元素微量分析：
C H N
％计算值 74.31 7.42 4.13
％实测值 74.17 7.57 4.05
实施例114：N-[2-(4,9-二甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)乙基]乙酰胺
操作同实施例111，用乙酸酐代替丙酸酐。以白色固体形式得到标题产物。
熔点：125℃
元素微量分析：
C H N
％计算值 72.82 7.40 4.47
％实测值 72.68 7.60 4.35
实施例115：N-[2-(9-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲基]乙酰胺
在50ml三颈烧瓶中，在碳酸钠(561mg，5.30.10-3mol，7eq.)的存在下，将制备65中得到的胺(172mg，7.57.10-3mol，1eq.)在两相CH2Cl2/水介质(9ml/9ml)中增溶。在0℃下加入乙酸酐(72μl，7.57.10-3mol，1eq.)。反应混合物在环境温度下搅拌20分钟。相分离后，用饱和NaHCO3溶液、H2O、然后用饱和NaCl溶液洗涤有机相，然后经MgSO4干燥，最后减压蒸发除去溶剂，残余物(180mg)用快速色谱法纯化(AcOEt/石油醚40/60)。从环己烷/AcOEt混合物中重结晶，以白色固体形式得到标题产物。
熔点：192℃
元素微量分析：
C H N
％计算值 75.81 7.11 5.20
％实测值 75.43 7.35 5.12
实施例116：N-[2-(9-甲氧基-2，3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲基]丁酰胺
操作同实施例115，用丁酰氯代替乙酸酐。以白色固体形式分离得到标题产物。
熔点：114℃
元素微量分析：
C H N
％计算值 76.74 7.80 4.71
％实测值 76.52 8.02 4.55
实施例117：N-[2-(4,9-二甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲基]乙酰胺
操作同实施例115，从制备3中得到的胺开始。以白色固体形式分离得到标题产物。
熔点：184℃
元素微量分析：
C H N
％计算值 72.22 7.07 4.68
％实测值 71.85 7.30 4.52
实施例118：N-[2-(4,9-二甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲基]丙酰胺
操作同实施例117，用丙酰氯代替乙酸酐。以白色固体形式分离得到标题产物。
熔点：158℃
元素微量分析：
C H N
％计算值 72.82 7.40 4.47
％实测值 72.61 7.55 4.39
实施例119：N-[2-(4,9-二甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲基]丁酰胺
操作同实施例117，用丁酰氯代替乙酸酐。以白色固体形式分离得到标题产物。
熔点：140℃
元素微量分析：
C H N
％计算值 73.37 7.70 4.23
％实测值 73.15 7.80 4.14
在手性柱上进行两种对映体的分离：
[α]D(589nm，T=23℃) 对映体1=-22°±2(CHCl3，5mg/ml)
对映体2=+20°±2(CHCl3，5mg/ml)
实施例120：N-[2-(4,9-二甲氧基-2,3-二氢-1H-1-苯并萘基)甲基]-1-环丙烷羧酰胺
操作同实施例117，用环丙酰氯代替乙酸酐。以白色固体形式分离得到标题产物。
熔点：192℃
元素微量分析：
C H N
％计算值 73.82 7.12 4.30
％实测值 73.62 7.27 4.18
实施例121：(E)-N-甲基-2-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-亚苯并萘基)乙酰胺
将制备66中得到的酸(250mg，9.84.10-4mol，1eq.)在无水二氯甲烷(20ml)中增溶。在0℃氩下，加入氢氧化钾上的三乙胺(164μl，1.18.10-3mol，1.2eq.)，然后加入氯甲酸异丁酯(153μl，1.18.10-3mol，1.2eq.)。在0℃下，酸完全转化为酸酐需要1小时10分钟。分别将盐酸甲胺(199mg，2.95.10-3mol，3eq.)在氩下与无水二氯甲烷(18ml)和三乙胺(411μl，2.95.10-3mol，3eq.)一起搅拌。搅拌10分钟后，将所得悬浮液加入到反应混合物中，在环境温度下继续搅拌一夜。用水洗涤一次并经硫酸镁干燥后，减压蒸发滤液至干。在硅胶柱上纯化(二氯甲烷/甲醇98/2)，然后从AcOEt/环己烷混合物中重结晶，以米色固体形式分离得到标题产物。
熔点：174℃
元素微量分析：
C H N
％计算值 76.38 6.41 5.24
％实测值 76.10 6.39 5.18
实施例122：(Z)-N-甲基-2-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-1-亚苯并萘基)乙酰胺
操作同实施例121，从制备67中得到的酸开始。
熔点：175℃
元素微量分析：
C H N
％计算值+1/8 H2O75.74 6.45 5.20
％实测值 75.72 6.55 5.06
实施例123：N-(1,2-二氢-1-苊烯基甲基)乙酰胺
在100ml三颈烧瓶中，在碳酸钠(1.86g，1.75.10-2mol，7eq.)的存在下，将制备68中得到的盐酸盐(550mg，2.50.10-3mol，1eq.)在两相CH2Cl2/水介质(20ml/20ml)中增溶。在0℃下加入乙酸酐(236μl，2.50.10-3mol，1eq.)。反应混合物在环境温度下搅拌20分钟。相分离后，用饱和NaHCO3溶液、H2O、然后用饱和NaCl溶液洗涤有机相，然后经MgSO4干燥，最后减压蒸发除去溶剂，重500mg的残余物用快速色谱法纯化(1．CH2Cl2；2．CH2Cl2/MeOH：99/1)。从环己烷/AcOEt混合物中重结晶，以白色固体形式分离得到标题产物。
熔点：145℃
元素微量分析：
C H N
％计算值 79.97 6.71 6.22
％实测值 79.83 6.82 6.15
实施例124：N-(1,2-二氢-1-苊烯基甲基)丙酰胺
操作同实施例123，用丙酸酐代替乙酸酐。以白色固体形式分离得到标题产物。
熔点：111℃
元素微量分析：
C H N
％计算值 80.30 7.16 5.85
％实测值 80.15 7.28 5.70
实施例125：N-(1,2-二氢-1-苊烯基甲基)丁酰胺
操作同实施例123，用丁酰氯代替乙酸酐。以白色固体形式分离得到标题产物。
熔点：111℃
元素微量分析：
C H N
％计算值 80.57 7.56 5.53
％实测值 80.02 7.70 5.40
实施例126：N-(1,2-二氢-1-苊烯基甲基)-1-环丙烷羧酰胺
操作同实施例123，用环丙酰氯代替乙酸酐。
熔点：146℃
元素微量分析：
C H N
％计算值 81.24 6.82 5.57
％实测值 81.13 6.88 5.52
实施例127：N-(8-甲氧基-1,2-二氢-1-苊基甲基)乙酰胺
在100ml三颈烧瓶中，在碳酸钠(1.34g，1.26.10-2mol，7eq.)的存在下，将制备69中得到的胺(385mg，1.81.10-3mol，1eq.)在两相CH2Cl2/水介质(20ml/20ml)中增溶。在0℃下加入乙酸酐(170μl，1.81.10-3mol，1eq.)。反应混合物在环境温度下搅拌40分钟。相分离后，用饱和NaHCO3溶液、H2O、然后用饱和NaCl溶液洗涤有机相，然后经MgSO4干燥，最后减压蒸发除去溶剂，重360mg的残余物用快速色谱法纯化(1．CH2Cl2；2．CH2Cl2/MeOH：99/1)。从环己烷/AcOEt混合物中重结晶，以白色固体形式分离得到标题产物。
熔点：148℃
元素微量分析：
C H N
％计算值+1/2 H2O 72.70 6.86 5.30
％实测值 72.08 6.86 5.24
实施例128：N-(8-甲氧基-1,2-二氢-1-苊基甲基)丙酰胺
操作同实施例127，用丙酸酐代替乙酸酐。
熔点：160℃
元素微量分析：
C H N
％计算值+1/2 H2O 73.35 7.24 5.03
％实测值 73.88 7.25 5.15
实施例129：N-(8-甲氧基-1,2-二氢-1-苊基甲基)-1-环丙烷羧酰胺
操作同实施例127，用环丙酰氯代替乙酸酐。
熔点：185℃
元素微量分析：
C H N
％计算值+1/4 H2O 75.63 6.88 4.90
％实测值 75.78 6.98 4.93
实施例130：N-(8-甲氧基-1,2-二氢-1-苊基甲基)丁酰胺
操作同实施例127，用丁酰氯代替乙酸酐。以白色固体形式分离得到标题产物。
熔点：146℃
元素微量分析：
C H N
％计算值 76.30 7.47 4.94
％实测值 76.12 7.51 4.93
在手性柱上进行两种对映体的分离：
[α]D(589nm，T=23℃) 对映体1=-20°±2(CHCl3，5mg/ml)
对映体2=+18°±2(CHCl3，5mg/ml)
实施例131：N-[2-(1,2-二氢-1-苊基)乙基]乙酰胺
在乙酸酐(200μl，2.12.10-3mol，1.8eq.)和阮内镍的存在下，将用四氢呋喃(25ml)稀释过的制备70步骤B中得到的腈(230mg，1.20.10-3mol)在环境温度下氢化。氢化5小时后，反应混合物经硅藻土过滤，清洗，减压蒸发。然后将残余物溶于二氯甲烷，用水、然后用饱和NaHCO3溶液、随后用水洗涤。经MgSO4干燥和蒸发除去溶剂后，残余物用快速色谱法纯化(CH2Cl2/甲醇：99/1)。
熔点：116℃
元素微量分析：
C H N
％计算值 80.30 7.10 5.85
％实测值 80.11 7.23 5.89
实施例132：N-[2-(1,2-二氢-1-苊基)乙基]丙酰胺
操作同实施例131，用丙酸酐代替乙酸酐。
熔点：100℃
元素微量分析：
C H N
％计算值 80.57 7.56 5.53
％实测值 80.34 7.54 5.50
实施例133：N-[2-(1,2-二氢-1-苊基)乙基]丁酰胺
操作同实施例131，用丁酸酐代替乙酸酐。以白色固体形式分离得到标题产物。
熔点：98℃
元素微量分析：
C H N
％计算值 80.86 7.92 5.24
％实测值 80.86 7.96 5.21
实施例134：N-[2-(1,2-二氢-1-苊基)乙基]环丙烷羧酰胺
在0℃氩下，在三乙胺(530μl，3.80.10-3mol，1.5eq.)的存在下，将制备70中得到的胺(500mg，2.53.10-3mol，1eq.)在无水二氯甲烷(17ml)中增溶。在0℃下滴加环丙酰氯(230μl，2.53.10-3mol，1eq.)。反应混合物在环境温度下搅拌20分钟。用水和饱和NaCl溶液洗涤后，经MgSO4干燥，然后减压蒸发除去溶剂，使残余物从环己烷/AcOEt混合物中重结晶。
熔点：159℃
实施例135：N-[2-(8-甲氧基-1,2-二氢-1-苊基)乙基]乙酰胺
操作同实施例131，从制备71步骤A中得到的腈开始。以白色固体形式分离得到标题产物。
熔点：118℃
元素微量分析：
C H N
％计算值 80.30 7.10 5.85
％实测值 80.11 7.23 5.89
实施例136：N-[2-(8-甲氧基-1,2-二氢-1-苊基)乙基]丙酰胺
操作同实施例135，用丙酸酐代替乙酸酐。
熔点：100℃
元素微量分析：
C H N
％计算值 80.57 7.56 5.53
％实测值 80.34 7.54 5.50
实施例137：N-[2-(8-甲氧基-1,2-二氢-1-苊基)乙基]丁酰胺
操作同实施例135，用丁酸酐代替乙酸酐。
熔点：98℃
元素微量分析：
C H N
％计算值 80.86 7.92 5.24
％实测值 80.86 7.96 5.21
实施例138：N-[2-(8-甲氧基-1,2-二氢-1-苊基)乙基]-1-环丙烷羧酰胺
操作同实施例134，从制备71中得到的胺开始。
熔点：159℃
实施例139：N-[2-(1-甲氧基-7,8,9,10-四氢芳庚并[de]亚萘-7-基)乙基]丙酰胺
在丙酸酐(480μl，3.74.10-3mol，2eq.)和阮内镍的存在下，将用四氢呋喃(25ml)稀释过的制备72中得到的腈(465mg，1.87.10-3mol)在环境温度下氢化。氢化24小时后，反应混合物经硅藻土过滤，清洗，减压蒸发。然后将残余物溶于二氯甲烷，用水、然后用饱和NaHCO3溶液、随后用水洗涤。经MgSO4干燥和蒸发除去溶剂后，残余物用快速色谱法纯化(1．CH2Cl2；2．CH2Cl2/MeOH：99/1)。以白色固体形式分离得到标题产物。
E异构体：
通过上面得到的相当于E/Z混合物的固体从AcOEt/环己烷混合物中重结晶，得到纯净形式的E异构体。
熔点：131℃
元素微量分析：
C H N
％计算值 77.64 7.49 4.53
％实测值 77.28 7.54 4.36
药理研究
实施例A：急性毒性研究
对每组8只小鼠(26±2克)口服给药后，评价急性毒性。在第一天内，以固定间隔观察动物，然后在治疗后每天一次观察两周。评价LD50(导致50％动物死亡的剂量)，证明本发明化合物的毒性较低。
实施例B：利用绵羊结节部细胞进行的褪黑激素受体结合研究
按照常规工艺，在绵羊结节部细胞上进行本发明化合物的褪黑激素受体结合研究，哺乳动物腺垂体结节部是以高密度褪黑激素受体为特征的(《神经内分泌学杂志》1，pp 1-4，1989)。
方案
1)准备绵羊结节部膜，在饱和实验中用作靶组织，以测定结合能力和对2-[125Ⅰ]-碘代褪黑激素的亲和性。
2)绵羊结节部膜在竞争性结合实验中用作靶组织，实验使用不同的供试化合物与褪黑激素比较。
各实验重复进行三次，对每种化合物均在不同的浓度范围内进行试验。统计学处理后所得结果使供试化合物的结合亲和性能够被测定。
结果
本发明化合物显示对褪黑激素受体具有强烈的亲和性。
实施例C：褪黑激素mt1和MT2受体结合研究
使用2-[125Ⅰ]-褪黑激素作为参照放射配体，进行mt1或MT2受体的结合实验。用BeckmanLS 6000液体闪烁计数器测定保留下来的放射性。
然后使用不同的供试化合物重复进行竞争性结合实验三次。对每种化合物均在不同的浓度范围内进行试验。结果使供试化合物的结合亲和性(IC50)能够被测定。
所测本发明化合物的IC50值显示，供试化合物对mt1或MT2受体亚型的结合能力都非常强，IC50值在0.1至10nM范围内。
实施例D：四板试验
将本发明产物以食管途径对每组十只小鼠给药。一组给以树胶浆。供研究产物给药三十分钟后，将动物置于笼中，笼子底部由四块金属板组成。每次动物从一块板经过另一块板时，均受到一次轻微的电击(0.35mA)。记录在一分钟内从一块板经过另一块板的次数。给药后，本发明化合物显著增加了从一块板经过另一块板的次数，这证实了本发明化合物的抗焦虑活性。
实施例E：本发明化合物对大鼠运动活性的昼夜节律的作用
通过昼/夜交替，褪黑激素参与影响大多数生理、生化和行为的昼夜节律，这使建立用于研究褪黑激素能配体的药理模型成为可能。
试验了分子对大量参数的影响，特别是对运动活性的昼夜节律，它代表了内源性昼夜节律钟活性的一种可靠标志。
在本研究中，评价了该类分子对特定实验模型的影响，即处于时间隔离(永久黑暗)中的大鼠。
实验方案
一个月大的Long Evans雄性大鼠一到达实验室，立刻进入每24小时光照12小时(LD 12∶12)的光照周期。适应2至3周后，将它们置于笼中，笼子装有一个与记录系统连接的轮子，目的是检测运动活性的相位，从而监测nychthemeral节律(LD)或昼夜节律(DD)。
一旦记录到节律在光照周期LD 12∶12中显示出稳定的方式，立刻将大鼠置于永久的黑暗(DD)中。
两至三周后，当明显建立起自由行程(反映内源性生物钟的节律)时，将供试分子每日对大鼠给药。
通过活动节律的形象化描述进行观察：
-光照节律对活动节律的影响，
-在永久黑暗中对节律的影响消失，
-分子每日给药的影响；暂时的或长期的影响。
软件包能够：
-测量活动的持续时间和强度，动物在自由行程中和在治疗过程中的节律周期，
-可能的话，通过光谱分析证实昼夜节律和非昼夜节律(例如次昼夜)成分的存在。
结果
本发明化合物明显通过褪黑激素能系统对昼夜节律发挥强有力的作用。
实施例F：抗心律失常活性
方案
(参见LAWSON J.W.等，《药理学与实验治疗学杂志》1968，160，pp 22-31)
将供试物质对每组3只小鼠腹膜内给药，30分钟后用氯仿麻醉。然后观察动物15分钟。至少两只动物没有记录到心律失常和心率超过200次/分(对照：400-480次/分)，说明具有显著的保护作用。
实施例G：药物组合物：片剂
1000片，每片含5mg[(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并萘基)甲基]丙酰胺(实施例2) 5g小麦淀粉 20g玉米淀粉 20g乳糖 30g硬脂酸镁 2g硅石 1g羟丙基纤维素 2g