取代的1-(哌啶-4-基)-3-芳基异硫脲、 其制备方法及其在治疗中的应用 本发明涉及新的取代1，2-二烷基-1-[1-[芳基(烷基)氧烷基]哌啶-4-基]-3-芳基异硫脲、其制备方法及其作为药物的用途。
本申请人公司的在先专利(WO-97/05134)要求保护具有治疗意义的，尤其是在治疗心肌缺血方面具有治疗意义的N-烷基-N-[1-(ω-芳氧烷基)哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺衍生物。
为了给活性分子带来更大的灵活性，并能提高其生物利用率和溶解度，合成了前述苯并噻嗪系列的“开放”化合物，并发现了一类作为本发明主题的新型化合物：取代的3-芳基-1-(哌啶-4-基)-1-烷基异硫脲，对它们地药理学研究一般都表现出高于环状系列的活性，这些研究基于离体进行的对分离的鼠左心房的藜芦碱收缩实验，以及对灌注过的分离的豚鼠心脏的缺血实验。
要求保护的分子：
本发明的分子属于式I的N-和S-取代的1-(1-芳基(烷基)氧烷基哌啶-4-基)-2-芳基异硫脲类：
其中：
R1和R2可以相同或不同，代表具有1-7个碳原子的饱和或不饱和的及支化或非支化的烷基，
R3至R8可以相同或不同，代表
-氢原子，
-具有1-5个碳原子的支化或非支化的烷基，
-具有1-5个碳原子的支化或非支化的烷氧基，
-卤代基，
-硝基，
-羟基
-具有2-5个碳原子的酰基或酰氧基，
-具有1-5个碳原子的二烷基氨基，
-三氟甲基或三氟甲氧基，
Z代表氧原子或硫原子或亚甲基，
m代表0-4的整数(包括0和4)，
n代表2-7的整数(包括2和7)。
本发明还涉及纯R或S异构体或它们的混合物(当它们存在时)。
本发明包括治疗上可接受的式I化合物的无机盐或有权盐，以及它们可能的水合物。
本发明还涉及所要求保护的化合物的制备方法及其作为药物的用途。
本发明的分子具有显著优于4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺类和诸如R56865的对照产品的环状系列的细胞保护性。
式I化合物的合成：
1，2-二烷基-1-[1-[芳基(烷基)氧烷基]哌啶-4-基]-3-芳基异硫脲(I)由N-烷基-N-[1-(芳基)氧烷基-哌啶-4-基]胺(II)分两步制备。
这些胺(II)与异硫氰酸芳基酯(III)根据Kaye和Parris(J.Org.Chem，1951，16，1859-1863)的方法的缩合得到相应的硫脲(IV)。
后者通过卤烷烃或二烷基硫酸盐的缩合进行S-烷基化，该缩合反应可通过修改DupinS.和Pesson M.(Bull.Soc.Chim.Fr.，1963，144-150)的方法来进行，或通过用氧化钙封闭由外推Honkenen.E.等的方法(J.Med.Chem，1983，26，1433-38)形成的碘化物来进行，从而直接得到本发明化合物I(参照反应方案1)。
反应方案1：
当m＝0时(反应方案2)，中间产物胺(II)根据上述专利WO 97/05134中的Ismaiel.A.M.方法(J.Med.Chem，1993，36，2519-2525)制备，根据Abdel-MagidA.F.等的方法(J.Org.Chem，1996，61，3849-3862)，在最后一步采用三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂。
反应方案2：
如果m≠0，醚化反应(第一步，反应方案2)可根据Burgstahler等(J.Org.Chem.，1977，42，566-8)的PTC法从相应的醇与50％的氢氧化钠溶液开始。
非商业购获得的异硫氰酸苯基酯可以按Staab H.A.和Walther G.(LiebigsAnn.Chem.，1962，567，104-[脱漏])所述，通过采用硫代羰基二咪唑由相应的苯胺制备。
实施例1：
1，2-二甲基-3-苯基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]异硫脲富马酸氢盐(1)
1.1)1-甲基-3-苯基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]硫脲(1.1)。
将由2g(14.8mmol1)异硫氰酸苯基酯、5.5g(14.8mmol)N-甲基-1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基胺二氢氯化物(参照WO 97/05134)和4.1ml(29.6mmol)三乙胺在25ml乙醇中形成的混合物回流2小时。回到25℃后，将混合物蒸发干燥，残余物溶于30ml水中，并用二氯甲烷萃取。用水和盐水溶液清洗有机相，然后用无水硫酸钠干燥。去除不溶性无机物后，滤液蒸发干燥得到膏状固体(m＝5.9g)，在异丙醇中研磨成粉，得到5.3g(Yd：83％)式1.1的近白色粉末。
经验式：C23H29F2N3OS
分子量：433.54
熔点：152-153℃
NMR(d6-DMSO)δ1.4-1.85(m，8H)，1.93(m，2H)，2.33(m，2H)，2.95(m，2H)，3.03(s，3H)，3.98(t，2H)，5.04(m，1H)，6.7-6.9(m，1H)，7.02-7.2(m，2H)，7.25-7.4(m，5H)，9(s，1H)。
1.2)1，2-二甲基-3-苯基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]异硫脲富马酸氢盐(1)。
将2g(4.6mmol)上述脲(1.1)在30ml二氯甲烷和40ml乙醇的混合物中的溶液在100ml圆底烧瓶中用302μl(0.69g或4.84mmol)甲基碘处理，并在25℃搅拌一夜。将混合物蒸发干燥，并溶解在二氯甲烷和水中。分离有机相，用盐水溶液清洗，并用无水硫酸钠干燥。滤除不溶性无机材料，将滤液蒸发干燥得到黄色油(2g)。通过快速色谱法提纯该油，用97.5/2.25/0.25的CH2Cl2/CH3OH/NH4OH混合物进行洗脱。将含有期望的硫脲的成分蒸发，得到淡黄色油(m＝2.1g；Yd：66％)。
富马酸氢盐：将溶在20mlEtOH中的1.07g碱在25℃搅拌；滤除少量不溶性材料，然后将溶在5ml热乙醇中的278mg富马酸加入上述滤液中。缓慢结晶后，通过过滤收集式1的有机盐并干燥(m＝825mg；Yd：40％)：
经验式：C28H35F2N3O5S
分子量：563.65
白色晶体
熔点；151-152℃
NMR(d6-DMSO)δ：1.5-1.8(m，6H)，1.85-1.95(m，2H)，2(s，3H)，2.25(t，2H)，2.45-2.65(m，2H)，2.9(s，3H)，3.05-3.15(m，2H)，3.97(t，2H)，4.1-4.3(m，1H)，6.57(s，2H)，6.76(m，3H)，6.9(t，1H)，7.0-7.12(m，1H)，7.2(t，2H)，7.44(q，1H)，12-13(m，2H)。
实施例2:
2-乙基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-1-甲基-3-苯基异硫脲富马酸氢盐(2)
将溶在30ml乙醇中的2g(4.61mmol)1-甲基-3-苯基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]硫脲(实施例1.1中制备)溶液用387μl(754mg或4.84mmol)碘乙烷处理，并在25℃搅拌一夜，然后再另外加入199μl碘乙烷，再搅拌混合物24小时。蒸发干燥混合物；在醚中研磨除去由初始硫脲的氢碘化物形成的不溶性材料。蒸发干燥醚的滤液，将剩余物溶解在二氯甲烷和2N的氢氧化钠溶液中。分离相并用CH2Cl2再萃取水相。用水和盐水溶液清洗合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，并蒸发干燥，用通常的方法将剩余物通过快速色谱法提纯，得到淡黄色油(m＝1.3g，Yd：61％)；随后如实施例1.2描述的方法用富马酸使该碱成盐，得到1.31g(Yd 48％)式2的晶体。
经验式：C29H37F2N3O5S
分子量：577.57
白色晶体
熔点：151-152℃
NMR(d6-DMSO)δ：1.05(t，3H)，1.5-1.8(m，6H)，1.80-2.05(m，2H)，2.23(t，2H)，2.38(q，2H)，2.45-2.6(m，2H)，2.9(s，3H)，3.05-3.15(m，2H)，3.97(t，2H)，4.2-4.4(m，1H)，6.75(s，2H)，6.76(d，2H)，6.90(t，1H)，7-7.1(m，1H)，7.2(t，2H)，7.33(q，1H)。
实施例3：
1-乙基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-2-甲基-3-苯基异硫脲富马酸氢盐(3)
3.1)4-乙胺-1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶氢氯化物(3.1)。
将溶在70ml CH2Cl2和5ml MeOH混合物中的6g用专利WO 97/05134中描述的方法制备的1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-酮(21.2mmol)溶液用1.73g(21.2mmol)乙胺化氢氯处现在25℃搅拌混合物2小时，然后在冰浴上冷却，然后滴加5.39g(25.4mmol)三乙酰氧基硼氢化钠和1.25ml乙酸。在0℃搅拌1小时后，将混合物加热到25℃并在该温度下搅拌一夜。将反应混合物倒入冰中并碱化(用2N的氢氧化钠)到pH＝12。用二氯甲烷萃取数次，然后用水和盐水溶液清洗萃取物。用无水硫酸钠干燥后，除去无机盐并蒸发干燥滤液得到6.5g棕色油。将该油溶解在40ml乙醇中，并用乙醇的盐酸溶液盐化，得到5.8g(Yd：71％)式3.1的化合物。
经验式：C17H28Cl2F2N2O
分子量：385.33
近白色晶体
熔点(dec.)：200℃
NMR(d6-DMSO)δ：1.22(t，3H)，1.6-2.4(m，8H)，2.8-3.7(m，9H)，3.99(t，2H)，6.72-6.82(m，1H)，6.95-7.15(m，1H)，7.35(q，1H)，9.2-9.7(m，2H)，10.5-11.6(m，1H)。
3.2)1-乙基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)-丁基]哌啶-4-基]-3-苯基硫脲(3.2)。
用实施例1.1描述的方法，但从1.4g(10.4mmol)上述化合物3.1开始，制备产率为83％的式3.2的硫脲：经验式：C24H31F2N3OS分子量：447.57浅米色粉末熔点：133-134℃NMR(d6-DMSO)δ：1.15(t，3H)，1.4-1.8(m，8H)，1.85-2(m，2H)，2.31(t，2H)，3.6(q，2H)，3.98(t，2H)，5.03(m，1H)，6.7-6.8(m，1H)，7.02-7.18(m，2H)，7.2-7.4(m，5H)，8.89(s，1H)。
3.3)1-乙基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)-丁基]哌啶-4-基]-2-甲基-3-苯基异硫脲富马酸氢盐(3)。
用实施例1.2描述的方法，从2g上述硫脲3.2开始制备，制备产率为48％的式3的化合物：
经验式：C29H37F2N3O5S
分子量：577.67
白色晶体
熔点：120-121℃
NMR(d6-DMSO)δ：1.12(t，3H)，1.5-1.95(m，6H)，1.90(s，3H)，2.23(t，2H)，2.45-2.6(m，2H)，3.10(d，d，2H)，3.25-3.6(m，2H)，3.97(t，2H)，4.1-4.3(m，1H)，6.57(s，2H)，6.7-6.85(m，2H)，6.89(t，1H)，7.02-7.1(m，1H)，7.23(t，2H)，7.28-7.4(td，1H)。
实施例4：
1-异丁基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-2-甲基-3-苯基异硫脲富马酸氢盐(4)
4.1)4-异丁氨基-1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶二氢氯化物(4.1)。
按照实施例3.1描述的方法，但从1.67ml(1.3g或16.8mmol)异丁基胺进行还原性胺化，可制备5.2g(Yd 75％)式4.1的二氢氯化物：
经验式：C19H32Cl2F2N2O
分子量：413.38
近白色晶体
熔点(dec.)：＞205℃
NMR(d6-DMSO)δ：0.96(d，6H)，1.6-1.85(m，4H)，1.9-2.15(m，2H)，2.2-2.3(m，2H)，2.7-3.25(m，7H)，3.5-3.7(m，2H)，3.99(t，2H)，6.6-6.8(m，1H)，7.03-7.12(m，1H)，7.3-7.4(m，1H)，9-9.3(m，2H)，10.6-11(m，1H)。
4.2)1-异丁基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-苯基硫脲(4.2)。
根据实施例1.7的方案将1g(7.4mmol)异硫氰酸苯基酯与3.06g(7.4mmol)上述化合物4.1缩合，得到3.88g(Yd 91％)与式4.2对应的硫脲：
经验式：C28H35F2N3OS
分子量：475.62
近白色晶体
熔点：132℃
NMR(d6-DMSO)δ：0.87(d，6H)，1.45-1.8(m，8H)，1.9(t，2H)，2-2.2(m，1H)，2.3(t，2H)，2.85-3(m，2H)，3.2-3.5(m，2H)，3.98(t，2H)，5(m，1H)，6.7-6.85(m，1H)，7-7.15(m，2H)，7.2-7.48(m，5H)，8.98(s，1H)。
4.3)1-异丁基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)-丁基]哌啶-4-基]-2-甲基-3-苯基异硫脲富马酸氢盐(4)。
根据实施例1.2的方案对1.5g(3.15mmol)上述硫脲4.2进行S-甲基化，得到620mg(Yd 34％)通式4的异硫脲：
经验式：C31H41F2N3O5S
分子量：605.73
白色晶体
熔点：131-132℃
NMR(d6-DMSO)δ：0.84(d，6H)，1.5-2.05(m，9H)，2.01(s，3H)，2.134(t，2H)，2.45-2.6(m，2H)，3.05-3.15(m，4H)，3.97(t，2H)，4-4.1(m，1H)，6.58(s，2H)，6.7-6.8(m，3H)，6.91(t，1H)，7-7.09(m，1H)，7.22(t，2H)，7.28-7.4(m，1H)，11-13(m，2H)。
实施例5：
1，2-二甲基-1-[1-[5-(3，4-二氟苯氧基)-戊基]哌啶-4-基]-3-苯基异硫脲富马酸氢盐(5)
5.1)1-[5-(3，4-二氟苯氧基)戊基]哌啶-4-酮(5.1)。
根据Ismaiel A.M.等(J.Med.Chem，1993，36，2519-25)的方法，将14g(50mmol)4-(5-溴戊氧基)-1，2-二氟苯与7.13g(50mmol)1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷缩合，解保护后得到13.6g(Yd 91％)式5.1的橙黄色油：
经验式：C16H21F2NO2
分子量：297.34
NMR(CDCl3)δ：1.5-1.9(m，8H)，3-2.8(m，8H)，3.8-4(m，2H)，6.5-6.6(m，1H)，6.65-6.75(m，1H)，7-7.1(m，1H)。
5.2)1-[5-(3，4-二氟苯氧基)戊基]-4-甲氨基]哌啶二氢氯化物(5.2)。
在与实施例3.1相同的条件下，将10g(33.6mmol)上述酮5.1与2.27g(33.6mml)盐酸甲胺进行还原性胺化反应，制备7.8g(Yd：74％)化合物5.2：
经验式：C17H28Cl2F2N2O
分子量：385.33
膏状晶体
熔点(dec.)：202-205℃
NMR(d6-DMSO)δ：1.3-1.45(m，2H)，1.65-1.8(m，4H)，1.9-2.05(m，2H)，2.2-2.6(m，2H)，2.51(d，3H)，2.85-3(m，5H)，3.5-3.6(m，2H)，3.97(t，2H)，6.7-6.8(m，1H)，7-7.12(m，1H)，7.34(t.d，1H)，9.2-9.7(m，2H)，10.6-11.2(m，1H)。
5.3)1-[1-[5-(3，4-二氟苯氧基)戊基]哌啶-4-基]-1-甲基-3-苯基硫脲(5.3)。
将实施例1.1的方案用于1g(7.4mmol)上述二胺5.2，制备产率为91％的式5.3的化合物：
经验式：C24H31F2N3OS
分子量：447.57
膏状晶体
熔点：90℃
NMR(CDCl3)δ：1.4-1.6(m，4H)，1.7-1.9(m，6H)，2.1-2.2(m，2H)，2.3-2.5(m，2H)，2.9-3.1(m，5H)，3.9(t，2H)，5.2(m，1H)，6.5-6.6(m，1H)，6.64-6.75(m，1H)，7-7.1(m，2H)，7.15-7.3(m，3H)，7.3-7.6(m，2H)。
5.4)1，2-二甲基-1-[1-[5-(3，4-二氟苯氧基)戊基]哌啶-4-基]-3-苯基异硫脲富马酸氢盐(5)。
按照实施例1.2的方法，使1.5g上述硫脲与230μl甲基碘反应，制备600mg(Yd 37％)式5的白色晶体：
经验式：C29H37F2N3O5S
分子量：577.67
白色粉末
熔点：129-130℃
NMR(d6-DMSO)δ：1.3-1.45(m，2H)，1.45-1.6(m，2H)，1.65-1.75(m，4H)，1.8-1.91(m，2H)，2(s，3H)，2.24(t，2H)，2.4-2.6(m，2H)，2.9(s，3H)，3.10(d，2H)，3.95(t，2H)，4.1-4.3(m，1H)，6.57(s，2H)，6.76(d，3H)，6.9(t，1H)，7.01-7.09(m，1H)，7.21(t，2H)，7.33(q，1H)。
实施例6：
1，2-二甲基-1-[1-[3-(3，4-二氟苯氧基)-丙基]哌啶-4-基]-3-苯基异硫脲富马酸氢盐(6)。
6.1)1-[1-[3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-1-甲基-3-苯基硫脲(6.1)。
根据实施例1.1的方法，将2g(14.8mmol)异硫氰酸苯基酯与5.3g(14.8mmol)1-[3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]-4-(甲氨基)哌啶二氢氯化物(参照WO 97/05134)缩合，得到5.5g(Yd 88％)式6.1的碱性硫脲晶体：
经验式：C22H27F2N3OS
分子量：419.524
近白色晶体
熔点：114-115℃
NMR(CDCl3)δ：1.7-2.03(m，6H)，2.15(t，2H)，2.51(t，2H)，3-3.05(m，2H)，3.04(s，3H)，3.96(t，2H)，5.1-5.25(m，1H)，6.5-6.6(m，1H)，6.65-6.78(m，1H)，7-7.1(m，2H)，7.15-7.28(m，3H)，7.35(t，2H)。
用常规方法在乙醇中制备的上述碱6.1的富马酸氢盐在159℃熔化。
6.2)1，2-甲基-1-[1-[3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-3-苯基异硫脲富马酸氢盐(6)。
按照实施例1.2的方案，使1.5g(3.58mmol)上述硫脲6.1与245μl甲基碘进行S-甲基化，得到615mg(Yd：32％)式6的化合物：
经验式：C27H33F2N3O5S
分子量：549.62
白色晶体
熔点：106-107℃
NMR(d6-DMSO)δ：1.66-1.7(m，2H)，1.75-1.95(m，4H)，2(s，3H)，2.05-2.2(m，2H)，2.45-2.6(m，2H)，2.9(s，3H)，3-3.1(m，2H)，4(t，2H)，4.07-4.25(m，1H)，6.59(s，2H)，6.76(d，3H)，6.9(t，1H)，7.02-7.1(m，1H)，7.20(t，2H)，7.33(q，1H)，12-14(m，2H)。
实施例7
1，2-二甲基-1-[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-苯基异硫脲富马酸氢盐(7)。
7.1)1-甲基-1-[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-苯基硫脲(7.1)。
根据实施例1.1的方案，将2g(14.8mmol)异硫氰酸苯基酯与5.25g(14.8mmol)1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]-4-甲氨基哌啶二氢氯化物(参照WO97/05134)缩合，得到5.5g(Yd：90％)式7.1的白色晶体：
经验：C23H30FN3OS
分子量：415.55
白色晶体
熔点：161-162℃
富马酸氢盐：熔点＝167℃
NMR(d6-DMSO)δ：1.5-1.8(m，8H)，1.93(t，2H)，2.32(t，2H)，2.94(d，2H)，3.03(s，3H)，3.95(t，2H)，5.02(m，1H)，6.9-6.97(m，2H)，7.05-7.15(m，3H)，7.25-7.31(m，4H)，8.97(s，1H)。
7.2)1，2-二甲基-1-[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-苯基异硫脲富马酸氢盐(7)。
根据实施例1.2的方法将1.5g(3.6mmol)上述化合物S-甲基化，得到620mg(Yd：32％)式7的白色晶体：
经验式：C28H36FN3O5S
分子量：545.66
白色晶体
熔点：133-134℃
NMR(d6-DMSO)δ：1.5-1.73(m，6H)，1.8-1.93(m，2H)，2(s，3H)，2.24(t，2H)，2.4-2.6(m，2H)，2.89(s，3H)，3.05-3.5(m，1H)，3.95(t，2H)，4.1-4.3(m，1H)，6.58(s，2H)，6.76(d，2H)，6.8-7(m，3H)，7.05-7.15(m，2H)，7.20(t，2H)。
实施例8
1，2-二甲基-1-[1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-4-基]-3-苯基异硫脲富马酸氢盐(8)。
8.1)1-甲基-1-[1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-4-基]-3-苯基硫脲(8.1)。
根据实施例1.2的方案，将680mg(5mmol)异硫氰酸苯基酯与1.63g(5mmol)1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-(甲氨基)哌啶二氢氯化物反应，得到1.73g(Yd：89％)式8.1的米色粉未：
经验式：C21H26FN3OS
分子量：387.50
米色粉末
熔点：142℃
NMR(CDCl3)δ：1.72-1.9(m，4H)，2.3(t.d，2H)，2.81(t，2H)，3.07(s，3H)，3.05-3.12(m，2H)，4.06(t，2H)，5.1-5.2(m，1H)，6.84(d.d，2H)，6.97(t，2H)，7.04(s，1H)，7.15-7.27(m，3H)，7.34(t，2H)。
8.2)1，2-二甲基-1-[1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-4-基]-3-苯基异硫脲富马酸氢盐(8)。
从1.71g(4.4mmol)上述硫脲8.1起始，通过与290μl甲基碘烷基化，制备712mg(Yd：31％)式8的白色晶体：
经验式：C26H32FN3O5S
分子量：517.60
白色晶体
熔点：120℃
NMR(d6-DMSO)δ：1.5-1.7(m，2H)，1.75-1.9(m，2H)，1.99(s，3H)，2.20(t，2H)，2.75(t，2H)，2.9(s，3H)，3.07(d，2H)，4.06(t，2H)，4.1-4.25(m，1H)，6.61(s，2H)，6.76(d，2H)，6.9(t，1H)，6.92-6.98(m，2H)，7.05-7.15(m，2H)，7.20(t，2H)，12-14(m，2H)。
实施例9
1，2-二甲基-1-[1-[4-(4-甲氧基苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-苯基异硫脲富马酸氢盐(9)
9.1)1-[4-(4-甲氧基苯氧基)丁基-]-4-(甲氨基)哌啶二氢氯化物(9.1)。
根据实施例3.1的描述，在1.35g(20mmol)盐酸甲胺和4.6g(21.6mmol)三乙酰氧基硼氢化钠的存在下，将6g(21.6mmol)1-[4-(4-甲氧基苯氧基)丁基]-4-哌啶酮(根据Ismaiel等，J.Med.Chem.，1993，36，2519-25制备)进行还原性胺化，可制备5.3g(Yd：67％)式9.1的白色粉末：
经验式：C17H30Cl2N2O2
分子量：365.34
白色粉末
NMR(d6-DMSO)δ：1.5-2.3(m，8H)，2.85-3.25(m，5H)，3.33(s，3H)，3.52-3.62(m，2H)，3.7(s，3H)，3.92(d，2H)，6.8-6.9(m，4h)，9.3-9.6(m，2H)，10.5-11(m，1H)。
9.2)1-甲基-1-[1-[4-(4-甲氧基苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-苯基硫脲(9.2)。
根据实施例1.1的方案，将2.5g(6.84mmol)上述化合物9.1加至925mg(6.84mmol)异硫氰酸苯基酯中，得到2.70g(Yd：92％)式9.2的硫脲：
经验式：C24H33N3O2S
分子量：427.58
米色粉末
熔点：111℃
NMR(CDCl3)δ：1.65-2.7(m，q12H)，3.06(s，3H)，3.06-3.25(m，2H)，3.77(s 3H)，3.93(t，2H)，5.3(m，1H)，6.83(s，4H)，7.08(s，1H)，7.15-7.3(m，3H)，7.33(t，2H)。
9.3)1，2-二甲基-1-[1-[4-(4-甲氧基苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-苯基异硫脲富马酸氢盐(9)。
根据实施例1.2的方法，将1.5g(3.5mmol)上述硫脲9.2与240μl甲基碘进行S-甲基化，制备690mg(Yd：35％)式9的异硫脉：
经验式：C29H39N3O6S
分子量：557.689
白色晶体
熔点：120℃
NMR(d6-DMSO)δ：1.5-1.75(m，6H)，1.8-1.87(m，2H)，2(s，3H)，2.35-2.7(m，2H)，2.9(s，3H)，3.09(d，2H)，3.69(s，3H)，3.91(t，2H)，4.12-4.3(m，1H)，6.58(s，2H)，6.77(d，2H)，6.8-6.95(m，5H)，7.21(t，2H)。
实施例10：
1，2-二甲基-1-[1-[4-(3，4-二甲基苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-苯基异硫脲富马酸氢盐(10)。
10.1)1-[4-(3，4-二甲基苯氧基)丁基]-4-(甲氨基)哌啶二氢氯化物(10.1)。
根据Ismaiel等(J.Med.Chem.，1993，36，2519-25)的方法，将1，4-二溴丁烷与3，4-二甲酚缩合，得到产率为86％的1-[4-溴丁氧基]-3，4-二甲基苯。该化合物与1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷缩合(根据同一作者的方法)，解保护后得到产率为61％的橙黄色油状的1-[4-(3，4-二甲基苯氧基)丁基]-4-哌啶酮。根据实施例3.1的方案，在三乙酰氧基硼氢化钠(4.33g；20.5mmol)的存在下，将这种酮(4.33g或15.7mmol)与盐酸甲胺(1.06g；15.7mmol)进行还原性胺化反应，可制备5.95g(Yd：63％)式10的化合物：
经验式：C18H32Cl2N2O
分子量：362.37
白色粉末
熔点(dec.)：195-198℃
NMR(d6-DMSO)δ：1.5-2.1(m，6H)，2.13(s，3H)，2.18(s，3H)，2.18-2.3(m，2H)，2.8-3.2(m，4H)，3.33(m，3H)，3.4-3.7(m，2H)，3.93(t，2H)，6.6-6.7(m，1H)，6.73(s，1H)，7/02(d，1H)，9.3-9.7(m，2H)，10.5-11(m，1H)。
10.2)1-甲基-1-[1-[4-(3，4-二甲基苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-苯基硫脲(10.2)。
将实施例1.1的方法应用于2.69g(7.4mmol)上述胺(10.1)和1g(7.40mmol)异硫氰酸苯基酯，能制备2.81g(Yd：89％)式10.2的化合物：
经验式：C25H35N3OS
分子量：425.61
近白色粉末
熔点：107℃
NMR(CDCl3)δ：1.55-1.95(m，8H)，2.1-2.25(m，2H)，2.19(s，3H)，2.23(s，3H)，2.45(t，2H)，2.95-3.1(m，2H)，3.04(s，3H)，3.94(t，2H)，5.2(m，1H)，6.63(dd，1H)，6.7(d，1H)，7-7.06(m，2H)，7.1-7.27(m，3H)，7.36(t，2H)。
10.3)1，2-二甲基-1-[1-[4-(3，4-二甲基苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-苯基异硫脲富马酸氢盐(10)。
用245μl硫酸二甲基酯在25℃下处理1g(2.35mmol)上述硫脲(10.2)在10mlDMF中的溶液，在25℃下搅拌一夜，然后在60℃加热1小时。将混合物蒸发干燥，用通常的方法回收剩余物，并通过快速色谱法提纯，得到325mg(Yd：32％)浅黄色油。将该油溶解在乙醇中，并用80mg富马酸在相同溶剂中的溶液盐化，得到340mg(Yd：26％)式10的化合物：
经验式：C30H41N3O5S
分子量：555.72
白色晶体
熔点：138-139℃
NMR(d6-DMSO)δ：1.5-1.7(m，6H)，1.75-1.95(m，2H)，2(s，3H)，2.1-2.21(m，2H)，2.12(s，3H)，2.2(s，3H)，2.4-2.6(m，2H)，2.89(s，3H)，3.02-3.2(m，2H)，3.92(t，2H)，4.1-4.3(m，1H)，6.58(s，2H)，6.63(dd，1H)，6.7-6.8(m，3H)，6.9(t，1H)，7(d，1H)，7.2(t，2H)。
实施例11：
1，2-二甲基-1-[1-[4-(2-甲氧基-4-氯苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-苯基异硫脲富马酸氢盐(11)。
11.1)1-[4-(2-甲氧基-4-氯苯氧基)丁基]-4-(甲氨基)哌啶二氢氯化物(11.1)。
将1，4-二溴丁烷与2-甲氧基-4-氯苯酚根据Ismaiel等的方法缩合，得到产率为86％的1-[4-溴丁氧基]-2-甲氧基-4-氯苯。通过该衍生物将1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷烷基化，解保护后得到产率为96％的1-[4-(2-甲氧基-4-氯苯氧基)丁基]-4-哌啶酮。根据实施例3.1的方法，在4.15g(19mmol)三乙酰氧基硼氢化钠存在下，将4.7g(约15mmol)上述酮与盐酸甲胺(1.02g)进行还原性胺化反应，得到3.92g(Yd：65％)式11.1的化合物：
经验式：C17H29Cl3N2O2
分子量：399.79
浅黄色粉末
NMR(d6-DMSO)δ：1.5-2.27(m，8H，2.51(s，3H)，2.8-3.25(m，5H)，3.4-3.6(m，2H)，3.8(s，3H)，3.97(t，2H)，6.92(dd，1H)，6.96-6.99(m，1H)，7.02(d，1H)，9.3-9.7(m，2H)，10.2-11.1(m，1H)。
11.2)1-甲基-1-[1-[4-(2-甲氧基-4-氯苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-苯基硫脲(11.2)。
将实施例1.1的方法应用于2.85g(7.13mmol)上述二胺(11.1)，形成2.98g(Yd：90％)式11.2的硫脲：
经验式：C24H32ClN3O2S
分子量：462.04
淡米色晶体
熔点：129℃
NMR(CDCl3)δ：1.5-2.1(m，8H)，2.1-2.3(m，2H)，2.35-2.6(m，2H)，3.04(s，3H)，3-3.2(m，2H)，3.85(s，3H)，4.01(t，2H)，5.24(m，1H)，6.78(d，1H)，6.8 6.9(m，2H)，7.06(s，1H)，7.1-7.29(m，3H)，7.35(t，2H)。
11.3)1，2-二甲基-1-[1-[4-(2-甲氧基-4-氯苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-苯基异硫脲富马酸氢盐(11)。
根据实施例1.2的方法，将1.2g(2.6mmol)上述硫脲11.2 S-甲基化，得到618mg(Yd：40％)式11的衍生物：
经验式：C29J38ClN3O6S
分子量：592.13
近白色晶体
熔点：106-107℃
NMR(d6-DMSO)δ：1.5-1.82(m，6H)，1.84-1.97(m，2H)，2(s，3H)，2.35(t，2H)，2.61(t，2H)，2.96(s，3H)，3.16(d，2H)，3.94(s，3H)，3.96(t，2H)，4.15-4.35(m，1H)，6.59(s，2H)，6.76(d，2H)，6.8-7.1(m，4H)，7.21(t，2H)，12-14(m，2H)。
实施例12：
1，2-二甲基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-(2-氟苯基)异硫脲富马酸氢盐(12)
12.1)1-甲基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-(2-氟苯基)硫脲(12.1)。
将实施例1.1的方案应用到610mg(4mmol)异硫氰酸2-氟苯基酯和1.20g(4mmol)1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]-4-(甲氨基)哌啶上，得到1.65g(Yd：91％)式12.1的白色晶体：
经验式：C23H28F3N3OS
分子量：451.54
白色晶体
熔点：126℃
NMR(CDCl3)δ：1.5-1.95(m，8H)，2.13(t，2H)，2.42(t，2H)，3-3.06(m，2H)，3.11(s，3H)，3.94(t，2H)，5.21(m，1H)，6.5-6.6(m，1H)，6.5-6.75(m，1H)，6.92(s，1H)，6.8-7.3(m，4H)，7.75-8.01(m，1H)。
12.2)1，2-二甲基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-(2-氟苯基)异硫脲富马酸氢盐(12)。
将200mg(3.54mmol)CaO和242μl(3.9mmol)甲基碘加入1.60g(3.54mmol)上述硫脲12.1溶在20ml氯仿中的溶液中，然后将混合物回流3小时。过滤混合物，然后用水和盐水溶液清洗，并在无水硫酸钠上干燥。除去无机盐后，将滤液蒸发干燥并通过快速色谱法提纯，用95/4.5/0.5的CHCl3/MeOH/NH4OH混合物洗脱，回收到1.1g油，将该油用通常方法盐化得到790mg(Yd：39％)式12的化合物：
经验式：C28H34F3N3O5S
分子量：581.64
白色晶体
熔点：148℃
NMR(d6-DMSO)δ：1.5-1.75(m，6H)，1.78-1.9(m，2H)，2.08(s，3H)，2.15(t，2H)，2.41-2.6(m，2H)，2.93(s，3H)，3.01-3.09(m，2H)，3.97(t，2H)，4.13-4.25(m，1H)，6.58(s，2H)，6.72-6.79(m，1H)，6.81-6.87(m，1H)，6.9-6.95(m，1H)，7.0-7.1(m，3H)，7.33(q，1H)，12-14(m，2H)。
实施例13：
1，2-二甲基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-(4-氟苯基)异硫脲富马酸氢盐(13)
13.1)1-甲基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-(4-氟苯基)硫脲(13.1)。
根据实施例1.1的方案，将1.2g(4mmol)1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]-4-(甲氨基)哌啶与0.61g(4mmol)异硫氰酸4-氟苯基酯在THF中缩合，得到1.75g(Yd：95％)式13.1的粉末：
经验式：C23H28F3N3OS
分子量：451.54
白色粉末
熔点：133℃
NMR(CDCl3)δ：1.5-1.9(m，8H)，2.13(t，2H)，2.42(t，2H)，3-3.1(m，2H)，3.06(s，3H)，3.92(t，2H)，5.23(m，1H)，6.5-6.6(m，1H)，6.65-6.67(m，1H)，6.94(s，1H)，7-7.08(m，3H)，7.2-7.3(m，2H)。
13.2)1，2-二甲基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-(4-氟苯基)异硫脲富马酸氢盐(13)。
根据实施例1.2的方法，通过将1.2g(2.65mmol)上述硫脲13.1 S-甲基化，制备产率为21％的异硫脲13。
经验式：C28H34F3N3O5S
分子量：581.64
白色晶体
熔点：125℃
NMR(d6-DMSO)δ：1.5-1.73(m，6H)，1.74-1.9(m，2H)，2.02(s，3H)，2.15(t，2H)，2.4-2.6(m，2H)，2.89(s，3H)，3-3.1(m，2H)，3.97(t，2H)，4.1-4.25(m，1H)，6.5(s，2H)，6.7-6.8(m，3H)，6.95-7.1(m，3H)，7.25-7.4(m，1H)，11-13(m，2H)。
实施例14：
1，2-二甲基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-(4-氯苯基)异硫脲富马酸氢盐(14)。
14.1)1-甲基-1-[1-[4-(2，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-(4-氯苯基)硫脲(14.1)。
根据实施例1.1的方法，将0.85g(5mmol)异硫氰酸4-氯苯基酯与1.5g(5mmol)1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]-4-(甲氨基)哌啶在30ml THF中反应，制备2.16g(Yd：92％)化合物14.1，化合物14.1具有以下式：
经验式：C23H28ClF2N3OS
分子量：467.99
近白色晶体
熔点：149℃
(富马酸氢盐的熔点：166℃)
NMR(CDCl3)δ：1.5-2(m，8H)，2.14(t，2H)，2.43(t，2H)，3-3.1(m，2H)，3.06(s，3H)，3.92(t，2H)，5.12(m，1H)，6.5-6.6(m，1H)，6.62-6.75(m，1H)，6.95(s，1H)，7-7.08(m，1H)，7.22(d，2H)，7.31(d，2H)。
14.2)1，2-二甲基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-(4-氯苯基)异硫脲富马酸氢盐(14)。
采用实施例1.2的方法，通过在40℃下加热1.65g(3.5mmol)上述硫脲14.1和240μl甲基碘(3.85mmol)在30ml乙醇中的混合物2小时，制备产率为36％的化合物14，化合物14具有以下式：
经验式：C28H34ClF2N3O5S
分子量：598.09
粉末状白色晶体
熔点：130℃
NMR(d6-DMSO)δ：1.5-1.75(m，6H)，1.77-1.9(m，2H)，2.02(s，3H)，2.18(t，2H)，2.4-2.6(m，2H)，2.9(s，3H)，3.07(d，2H)，3.97(t，22H)，4.1-4.2(m，1H)，6.58(s，2H)，6.7-6.8(m，3H)，7-7.09(m，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.3-7.4(m，1H)。
实施例15：
1，2-二甲基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-(4-甲基苯基)异硫脲富马酸氢盐(15)。
15.1)1-甲基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-(4-甲基苯基)硫脲(15.1)。
在实施例1.1的方法中，用异硫氰酸对甲苯基酯(0.60g；4mmol)代替异硫氰酸苯基酯，用THF作为溶剂，得到产率95％的以下式的硫脲15.1：
经验式：C24H31F2N3OS
分子量：447.57
近白色晶体
熔点：151℃
NMR(CDCl3)δ：1.5-1.95(m，8H)，2.13(t，2H)，2.33(s，3H)，2.42(t，2H)，2.95-3.1(m，5H)，3.92(t，2H)，5.21(m，1H)，6.5-6.6(m，1H)，6.65-6.8(m，1H)，6.98(s，1H)，7-7.1(m，1H)，7.1-7.17(m，4H)。
15.2)1，2-二甲基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-(4-甲基苯基)异硫脲富马酸氢盐(15)。
根据实施例1.2的方法，通过将1.12g(2.5mmol)上述硫脲15.1 S-甲基化，制备830mg(Yd：57)式15的晶体：
经验式：C29H37F2N3O5S
分子量：577.67
白色晶体
熔点：141℃
NMR(d6-DMSO)δ：1.5-1.75(m，6H)，1.8-1.9(m，2H)，2(s，3H)，2.18(t，2H)，2.23(s，3H)，2.42-2.55(m，2H)，2.87(s，3H)，3.07(d，2H)，3.97(t，2H)，4.1-4.25(m，1H)，6.58(s，2H)，6.64(d，2H)，6.7-6.8(m，1H)，7.01(d，2H)，7.02-7.09(m，1H)，7.33(q，1H)。
实施例16：
1，2-二甲基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-(4-甲氧基苯基)异硫脲富马酸氢盐(16)。
16.1)1-甲基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-(4-甲氧基苯基)硫脲(16.1)。
用实施例1.1的方案，用异硫氰酸4-甲氧基苯基酯(660mg；4mmol)在THF中作为酰化剂，制备1.66g(Yd：90％)化合物16.1，化合物16.1具有以下式：
经验式：C24H31F2N3O2S
分子量：463.57
米色粉末
熔点：122℃
NMR(CDCl3)δ：1.5-1.9(m，8H)，2.14(t，2H)，2.42(t，2H)，2.95-3.12(m，2H)，3.05(s，3H)，3.81(s，3H)，3.92(t，2H)，5.24(m，1H)，6.5-6.6(m，1H)，6.65-6.75(m，1H)，6.88(d，2H)，6.94(s，1H)，7-7.08(m，1H)，7.17(d，2H)。
16.2)1，2-二甲基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-(4-甲氧基苯基)异硫脲富马酸氢盐(16)。
根据实施例1.2的方法，将1.15g(2.5mmol)硫脲16.1进行S-烷基化，得到692mg(Yd：46％)式16的异硫脲：
经验式：C29H37F2N3O6S
分子量：593.67
白色晶体
熔点：130℃
NMR(d6-DMSO)δ：1.4-1.9(m，8H)，2(s，3H)，2.18(t，2H)，2.4-2.6(m，2H)，2.87(s，3H)，3.07(d，2H)，3.7(s，3H)，3.97(t，2H)，4.1-4.25(m，1H)，6.58(s，2H)，6.69(d，2H)，6.72-6.85(m，3H)，7-7.1(m，1H)，7.33(q，1H)。
实施例17：
1，2-二甲基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-(2，6-二甲基苯基)异硫脲富马酸氢盐(17).
17.1)1-甲基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-(2，6-二甲基苯基)硫脲(17.1)。
在实施例1.1的方法中，采用820mg(5mmol)异硫氰酸2，6-二甲基苯基酯，形成1.96g(Yd 86％)式17.1的硫脲：
经验式：C25H33F2N3OS
分子量：461.60
近白色粉末
熔点：114℃
NMR(CDCl3)δ：1.5-1.9(m，8H)，2.07-2.18(m，2H)，2.24(s，6H)，2.32-2.5(m，2H)，3-3.05(m，2H)，3.09(s，3H)，3.92(t，2H)，5.24(m，1H)，6.5-6.63(m，2H)，6.66-6.74(m，1H)，6.95-7.2(m，4H)。
17.2)1，2-二甲基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-(2，6-二甲基苯基)异硫脲富马酸氢盐(17)。
根据实施例1.2的方法，对上述硫脲17.1(1.33g；2.88mmol)进行处理，得到720mg(Yd：42％)式17的异硫脲：
经验式：C30H39F2N3O5S
分子量：591.70
近白色晶体
熔点：129℃
NMR(d6-DMSO)δ：1.5-1.8(m，6H)，1.8-1.92(m，2H)，1.97(s，6H)，2.11(s，3H)，2.19(t，2H)，2.4-2.55(m，2H)，2.87(s，3H)，3.05-3.13(m，2H)，3.9-4.08(m，3H)，6.58(s，2H)，6.7-6.8(m，2H)，6.94(m，2H)，7-7.1(m，1H)，7.33(q，1H)。
实施例18：
1，2-二甲基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-[2，6-二异丙基苯基]异硫脲富马酸氢盐(18)。
18.1)1-甲基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-(2，6-二异丙基苯基)硫脲(18.1)。
根据实施例1.1的方法，从20ml THF中的1.10g(5mmol)异硫氰酸2，6-二异丙基苯基酯制备2.31g(Yd：89％)式18.1的硫脲：
经验式：C29H41F2N3OS
分子量：517.70
近白色粉末
熔点：130℃(富马酸氢盐：熔点＝164℃)
NMR(CDCl3)δ：1.16(d，6H)，1.29(d.6H)，1.45-1.95(m，8H)，2-2.25(m，2H)，2.3-2.5(m，2H)，3.03(t，2H)，3.14(s，3H)，3.93(t，2H))，6.47-6.62(m，2H)，6.65-6.75(m，1H)，7.05(q，1H)，7.19(d，2H)，7.26-7.4(m，1H)。
18.2)1，2-二甲基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-(2，6-二异丙基苯基)异硫脲富马酸氢盐(18)。
根据实施例14.2的方法，通过在50℃加热4小时，对1.50g(2.9mmol)上述硫脲18.1进行S-甲基化，得到698mg(Yd：37％)相应的S-甲基异硫脲18：
经验式：C34H47F2N3O5S
分子量：642.82
近白色粉末
熔点：194℃
NMR(d6-DMSO)δ：1.05(d，6H)，1.13(d，6H)，1.6-1.85(m，6H)，1.9-2.1(m，2H)，2.18(s，3H)，2.7-3(m，4H)，2.89(s，3H)，3.1-3.7(m，4H)，4(t，2H)，4.04-4.3(m，1H)，6.62(s，2H)，6.7-6.8(m，1H)，6.91(t，1H)，6.96-7.12(m，3H)，7.35(q，1H)，11-13(m，2H)。
实施例19：
1，2-二甲基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-(3-氟苯基)异硫脲富马酸氢盐(19)。
19.1)1-甲基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-(3-氟苯基)硫脲(19.1)。
将实施例1.1的方法应用于0.61g(4mmol)异硫氰酸3-氟苯基酯，可制备1.87g(Yd：94％)式19.1的白色粉末：
经验式：C23H28F3N3OS
分子量：451.84
白色粉末
熔点：128℃
NMR(CDCl3)δ：1.5-1.9(m，8H)，2.13(s，2H)，2.35-2.48(m，2H)，2.95-3(m，2H)，3.04(s，3H)，3.92(t，2H)，5.16(m，1H)，6.5-6.6(m，1H)，6.65-6.72(m，1H)，6.88(m，1H)，6.95-7.1(m，4H)，7.23-7.4(m，1H).
19.2)1，2-二甲基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-(3-氟苯基)异硫脲富马酸氢盐(19)。
将1.60g(3.54mmol)硫脲19.1S-甲基化，得到880mg(Yd：42％)式19的化合物：
经验式：C28H34F3N3O6S
分子量：581.64
白色晶体
熔点：133℃
NMR(d6-DMSO)δ：1.5-1.9(m，8H)，2.03(s，3H)，2.14(t，2H)，2.46(t，2H)，2.9(s，3H)，3.05(d，2H)，3.97(t，2H)，4.12-4.25(m，1H)，6.5-6.63(m，4H)，6.67-6.8(m，2H)，7-7.1(m，1H)，7.23(q，1H)，7.33(q，1H)。
实施例20：
1，2-二甲基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-(4-基苯基)异硫脲富马酸氢盐(20)。
20.1)1-甲基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-(4-硝基苯基)硫脲(20.1)。
根据实施例1.1，将0.72g(4mmol)异硫氰酸4-硝基苯基酯缩合，制备1.71g(Yd：88％)式20.1的黄色粉末：
经验式：C23H28F2N4O3S
分子量：478.55
粉末状黄色晶体
熔点：108℃
NMR(CDCl3)δ：1.5-1.95(m，8H)，2.14(t，2H)，2.35-2.5(m，2H)，3-3.15(m，2H)，3.11(s，3H)，3.93(t，2H)，5.15(m，1H)，6.52-6.62(m，1H)，6.65-6.78(m，1H)，7.05(q，1H)，7.16(s，1H)，7.45(d，2H)，8.2(d，2H)。
20.2)1，2-二甲基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-(4-硝基苯基)异硫脲富马酸氢盐(20)。
根据实施例12.2，将1.60g(3.34mmol)上述硫脲20.1 S-甲基化，可制备610mg(Yd：30％)式20的异硫脲：
经验式：C28H34F2N4O7S
分子量：608.64
黄色晶体
熔点：132℃
NMR(d6-DMSO)δ：1.5-1.74(m，6H)，1.75-1.90(m，2H)，2.03(s，3H)，2.1(t，2H)，2.46(t，2H)，3.05(s，3H)，3.1(d，2H)，3.97(t，2H)，4.2-4.3(m，1H)，6.59(s，2H)，6.74-6.78(m，1H)，6.95(d，2H)，7-7.1(m，1H)，7.33(q，1H)，8.09(d，2H)，12-14(m，2H)。
实施例21：
1，2-二甲基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-[2，6-二氟苯基]异硫脲富马酸氢盐(21)。
21.1)1-甲基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-(2，6-二氟苯基)硫脲(21.1)。
根据实施例1.1的描述，使1g(5.84mmol)异硫氰酸2，6-二氟苯基酯反应得到2.88g(Yd：81％)式21.1的白色粉末：
经验式：C23H27F4N3OS
分子量：469.53
粉状白色晶体
熔点：120℃
NMR(CDCl3)δ：1.5-2(m，8H)，2.15(t，2H)，2.43(t，2H)，3-3.1(m，2H)，3.15(s，3H)，3.92(t，2H)，5.19(m，1H)，6.39(s，1H)，6.5-6.6(m，1H)，6.65-6.75(m，1H)，6.97(t，2H)，7.05(q，1H)，7.2-7.6(m，1H)。
21.2)1，2-二甲基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-(2，6-二氟苯基)异硫脲富马酸氢盐(21)。
根据1.2的方案，将0.60g(4.2mol)甲基碘与1.88g(4mmol)上述硫脲21.1在10ml DMF中反应，可制备690mg(Yd：29％)下式的异硫脲21：
经验C28H33F4N3O5S
分子量：[漏缺]
白色晶体
NMR(d6-DMSO)δ：1.6-2.1(m，8H)，2.17(s，3H)，2.7-2.95(m，4H)，3(s，3H)，3.35-3.45(m，2H)，3.99(t，2H)，4.3-4.5(m，1H)，6.62(s，2H)，6.7-6.8(m，1H)，6.9-7.12(m，4H)，7.35(q，1H)，11-13(m，2H)。
实施例22：
1，2-二甲基-1-[1-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]丙基]哌啶-4-基]-3-苯基异硫脲富马酸氢盐(22)。
22.1)4-氟-1-[2-(3-氯丙氧基)乙基]苯(22.1)。
搅拌86g(2.14mol)NaOH颗粒在86g水中的溶液并冷却到25℃，然后用20g(0.143mol)4-氟苯乙醇、113ml(1.14mol)1-溴-3-氯丙烷处理，再用4.85g(14mmol)硫酸氢四丁基铵处理在25℃剧烈搅拌4小时，然后用醚进行萃取，萃取物用水和盐水溶液清洗，并用无水硫酸钠干燥。除去无机盐后，将滤液蒸发干燥，将剩余的油在真空下精馏，得到20.3g(Yd：65％)式22.1的产物：
经验式：C11H14ClFO
分子量：216.67
无色油
沸点：94-97℃/0.4mbar
NMR(CDCl3)δ：2.08(q，2H)，2.85(t，2H)，3.46(t，2H)，3.55(t，2H)，3.63(t，2H)，6.97(t，2H)，7.1-7.2(m，2H)。
22.2)1-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]丙基]-4-哌啶酮(22.2)。
在25℃下，将17.5g(781mmol)1-氟-4-[2-(3-氯丙氧基)乙基]苯(22.1)在175mlDMF中的溶液用10.4ml 1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(11.6g或81mmol)和12.4g(85mmol)研磨过的98/02 K2CO3/KI混合物在搅拌下进行处理，然后在80℃将混合物加热5小时。滤除不溶性物质，将所得溶液在真空下蒸发干燥，剩余物主要由式22.2.1的受保护的氨基酮组成，没有离析。
用160ml 6N盐酸处理该化合物，并在100℃搅拌加热2小时。回到25℃后，用CH2Cl2提取不能转化为盐的物质，并分离出水相，冷却到0℃并用10N氢氧化钠碱化到pH12-13。用CH2Cl2萃取期望的氨基酮，然后用水和盐水溶液清洗萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发干燥：得到17.3g(Yd：76％)式22.2的粗剩余物：
经验式：C16H22FNO2
分子量：279.35
淡橙色粘稠油
NMR(CDCl3)δ：1.5-1.85(m，2H)，2.36-2.58(m，6H)，2.72(t，4H)，2.85(t，2H)，3.5(t，2H)，3.61(t，2H)，6.91-7(m，2H)，7.1-7.2(m，2H)。
22.3)4-甲基氨基-1-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]丙基]哌啶二氢氯化物(22.3)。
将14.7g(52.6mmol)酮胺(22.2)在150ml CH2Cl2中的溶液用3.5g(52.6mmol)盐酸甲胺处理，然后加入甲醇直到完全溶解。在25℃搅拌3小时后，将混合物在冰浴上冷却，分批添加14.5g(68.5mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，最后滴加3ml乙酸。在25℃连续搅拌一夜，将反应混合物倒入冰中并碱化到pH12-13。用通常方法萃取释放出的碱，得到浅绿色油。
溶解到70ml无水乙醇中并在0℃下用2.5N乙醇的盐酸溶液处理后，在引发后盐发生结晶，通过过滤回收到13.6g(Yd：70％)式22.3的晶体：
经验式：C17H29Cl2FN2O
分子量：367.34
近白色晶体
NMR(d6-DMSO)δ：1.9-2.04(m，4H)，2.08-2.28(m，2H)，2.5(s，3H)，2.8(t，2H)，2.85-3.1(m，4H)，3.17(m，1H)，3.45(t，2H)，3.5-3.6(m，4H)，7.11(t，2H)，7.25-7.32(m，2H)，9.3-9.7(m，2H)，10.6-11.08(m，1H)。
22.4)1-[1-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]丙基]哌啶-4-基]-1-甲基-3-苯基硫脲(22.4)。
将736mg(5.44mmol)异硫氰酸苯基酯在15ml乙醇中的溶液用2g(5.44mmol)上述氢氯化物22.3、然后用1.51ml(10.9mmol)三乙胺处理。搅拌1小时后，将混合物蒸发干燥并用实施例1.1的方法处理，得到1.88g(Yd：81％)式22.4的化合物：
经验式：C24H32FN3OS
分子量：429.58
近白色粉未
NMR(CDCl3)δ：1.82-1.97(m，4H)，1.98-2.18(m，2H)，2.2-2.41(m，2H)，2.5-2.68(m，2H)，2.84(t，2H)，3.07(s，3H)，3.08-3.2(m，2H)，3.48(t，2H)，3.6(t，2H)，5.32(m，1H)，6.97(t，2H)，7.11(s，1H)，7.12-7.25(m，5H)，7.25-7.4(m，2H)。
22.5)1，2-二甲；基-1-[1-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]丙基]哌啶-4-基]-3-苯基异硫脲富马酸氢盐(22)。
根据实施例1.2的方法，将1.76g(4.1mmol)上述硫脲(22.4)与281μl(4.51mmol)甲基碘进行S-甲基化，制备692mg(Yd：30％)式22的化合物：
经验式：C29H38FN3O5S
分子量：559.68
白色粉末
熔点：110-111℃
NMR(d6-DMSO)δ：1.64-1.72(m，4H)，1.77-1.91(m，2H)，2(s，3H)，2.16(t，2H)，2.43(t，2H)，2.78(t，2H)，2.89(s，3H)，2.98-3.08(m，2H)，3.4(t，2H)，3.54(t，2H)，4.1-4.25(m，1H)，6.58(s，2H)，6.76(d，2H)，6.9(m，1H)，7.09(m，2H)，7.15-7.3(m，4H)，13(m，2H)。
生物试验：
作为本发明主题的式I化合物及其治疗上可接受的盐具有有利的药理学性能。
这些衍生物通过抑制分离的鼠左心房中由藜芦碱引起的舒张性收缩而在心肌细胞中起作用。这些化合物还在灌注过的分离的豚鼠心脏诱发性缺血过程中降低了舒张性收缩，而不影响基本的血液动力学性能，这使其成为用于局部缺血的首选产品。
这些化合物还在已麻醉兔子的局部缺血-再灌注过程中具有在体的活性：它们抑制由缺血-再灌注带来的ECG的电紊乱，而没有大的血液动力学影响；它们不是心抑制药。
本发明的分子在治疗冠状动脉疾病(coronaropathies)、各种绞痛和各种心脑缺血方面，以及在治疗动脉粥样硬化、心功能不全、癫痫、疼痛和偏头痛方面有预防性或治疗性的作用。
1)药理学研究
用作为本发明主题的化学分子所作的实验(体外实验和体内实验)已证实了的它对心血管系统具有有希望的活性。
a)“体外”活性：
-根据Le Grand等人的技术(Naunyn-Schmiedcbergs Arch.Pharmacol.，(1993)348，第184-190页)，进行了分离的鼠左心房的藜芦碱收缩抑制试验。结果示于下表I中，其中抑制百分数是在10-7M的浓度下给出的。
表I 化合物实施例1实施例3实施例13实施例21R56865* PF 对照** ％10-7M下的收缩抑制 28％ 32％ 34％ 31％ 33％ 25％
*N-(1-(4-(4-氟苯氧基)丁基)哌啶-4-基)-N-甲基-2-苯并噻唑胺，参见专利EP 0184257。
**N-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-N-甲基-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺，公开在专利WO 97/05134中。
-根据Le Grand B.等的技术(Am.J.Physiol.，269，H533-H540，1995)，通过对灌注过的分离的豚鼠心脏进行实验，测量抗缺血活性。摘除豚鼠心脏，用改进的Krebs溶液灌注心脏，20分钟后加入溶在水中或99/01水/DMSO混合物(取决于溶解度)中的待研究化合物。15分钟后，通过暂停冠脉灌注50分钟，产生球面局部缺血，然后再灌注1小时。相对载体组测量在待研究化合物存在下对局部缺血收缩的抑制。结果以10-6M的浓度作为非限制性实例而示于表II中。
表II 化合物 实施例1 实施例21 PF对照** ％ 10-6M下的收缩抑制 69％ 53％ 48％
**见表I。
b)“体内”活性：
在按照Verscheure等人的方法(J.Cardiovasc.Pharmacol.，1995，25，126-133)进行的麻醉兔子缺血-再灌注实验中，本发明化合物也是口服有效的。作为非限制性实例的化合物1的结果示于下表III中：
表III产品或对照的序 号 剂量 mg/kg p.o. ％ 对ST-区段上升的 抑制表现出再灌注心律失常的动 物数量 ％ 心律变 化 ％动脉压的 变化 1 0.63 58％ 1/5 5 -3 PF对照** 0.63 33％ 1/5 9 9 R56865* 2.5 0％ 2/5 0 27
*和**：见表I
2)治疗方面的应用：
本发明化合物及其治疗上可接受的盐可用作药物。
这些化合物尤其适于在心脏病学中用于心血管疾病的预防性治疗，如：
*心肌缺血和冠状动脉疾病，更具体的是：
-慢性稳定性绞痛危象，
-不稳定性和普林兹梅塔尔心绞痛危象，
*无症状性缺血，以及用于防止再闭塞、再狭窄和再梗死；
*脑缺血，更具体的是：
-中风，
-短暂性脑缺血发作，
-神经变性疾病，
*动脉粥样硬化，
*心功能不全，
*高血压。
这些化合物也可以用于治疗癫痫、偏头痛和疼痛。
这些化合物可口服、胃肠外或直肠用药。每剂药包含促进药物制备和吸收的惰性辅药；其有效成分也可与其它有效成分结合。
这些药物可以呈固体形态(片剂或明胶胶囊)，或有待使用时制备的液体形态(悬浮液、乳液、糖浆、溶液或其他)，或栓剂形态。有效成分以0.1～10mg/kg体重的平均剂量给药。
给出两种制剂作为非限定性实施例。其成分和其他治疗上可接受的成分可以在不改变本发明范围的前体下按其他比例加入。
实施例23：
可注射溶液(有待使用时制备)。
1)在一个由非光化性玻璃制成的可注射制剂用的无菌瓶中，含有：1，2-二甲基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-苯基异硫脲富马酸氢盐………………………………………………………………………10mg
2)在一个由无菌玻璃制成的溶剂小瓶中，含有：丙二醇……………………………………………………………………80mg无水葡萄糖………………………………………………………………40mg无菌蒸馏水，适量至……………………………………………………2ml
实施例24：片剂1，2-二甲基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-苯基异硫脲富马酸氢盐………………………………………………………………………30mg乳糖水合物………………………………………………………………90mg微晶纤维素………………………………………………………………20mg硬脂酸镁…………………………………………………………………5mg玉米淀粉…………………………………………………………………20mg滑石………………………………………………………………………3mg聚乙烯基吡咯烷酮………………………………………………………7mg总重………………………………………………………………………175mg
可分割的片剂应避热、避湿储存。