不同结晶型的(-)-6-氯-4-环丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3， 1-苯并噁嗪-2-酮 本申请为1998年2月2日提交的发明名称为“使用抗溶剂的逆转录酶抑制剂”的PCT/US98/01999的分案申请，该PCT申请进入中国国家阶段的申请日为1999年7月30日、申请号为98802171.4。发明背景
逆转录酶抑制剂(RTI)，(-)-6-氯-4-环丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，也称为DMP-266，其合成方法在1996年5月21日公布的美国专利5,519,021中，以及1995年8月3日公开的相应的PCT国际专利申请WO 95/20389中已有描述。此外，Thompson等人在Tetrahedron Letters(四面体通讯)1995年36期，937-940页中，以及1996年11月28日公开的PCT申请WO 96/37457都叙述了通过高度对映体选择性的乙炔化物加成和随后环化进行的对映异构体苯并噁嗪酮的非对称合成。
该化合物先从庚烷-四氢呋喃(THF)溶剂体系中结晶出来。结晶操作要求高温(约90℃)以使最终产物溶解。在冷却过程中通过成核作用而形成结晶。所形成的结晶是II型，当在90℃在真空下干燥时就转化成所需的I型。该结晶作用提供了最小的精制作用，所产生的材料具有不一致的物理性能。最终产物淤浆由于粘度高和不均匀性质，因而极其难以混合和处置。
本发明公开一种使(-)-6-氯-4-环丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮从溶剂和抗溶剂溶剂体系中结晶出来及生产该结晶产物的方法。当使用甲醇或乙醇时，可以生产出所希望的晶形，即I型。II型是从2-丙醇中分离出来的，在低至40℃的低温干燥时可以转变为所希望的晶形。
发明概述
下面结构式所示化合物的结晶工艺包括使用溶剂使该化合物溶解，随后加入一种抗溶剂以引发结晶。
附图简述
图1是受控抗溶剂添加结晶法的流程图。
图2是尾料结晶法流程图。
图3是I型(-)-6-氯-4-环丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮地X-射线粉末衍射图。
图4是II型(-)-6-氯-4-环丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的X-射线粉末衍射图。
图5是III型(-)-6-氯-4-环丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的X-射线粉末衍射图。
图6是III型(-)-6-氯-4-环丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的DSC曲线图。
图7是III型(-)-6-氯-4-环丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的TG分析图。
发明详述
下面结构式所示化合物的结晶工艺包括使用溶剂使该化合物溶解，随后加入一种抗溶剂以引发结晶。下面结构式所示化合物的结晶工艺该工艺包括下列步骤：
(1)以约3.0ml～约10.0ml溶剂对1克化合物的比例将该化合物溶解于溶剂中；
(2)将该化合物的溶液进行过滤以除去任何颗粒状物质；
(3)用约30分钟至约1小时的时间在室温下往搅拌着的溶液中添加抗溶剂，以达到含有该化合物的溶液的饱和点；
(4)往该溶液中添加该化合物的固体晶种物料以形成淤浆，添加量为约2％～约10％(重量)；
(5)将该淤浆进行研磨以降低淤浆稠度；
(6)加入其余的水以达到所要求的约30％～约50％的溶剂组成，添加过程中根据需要研磨淤浆；
(7)使该淤浆慢慢冷却到约5℃～约20℃；
(8)陈化约2～约16小时，直至上层清液浓度达到平衡为止；
(9)根据需要，将淤浆进行研磨以降低淤浆稠度；
(10)将研磨后的淤浆进行过滤，分离出结晶化合物的湿滤饼；
(11)湿滤饼用约1～约2床体积的最终结晶溶剂组合物洗涤1次，然后每克化合物用约5～10ml的水洗涤2次；和
(12)将洗涤后的湿滤饼在约40℃～约90℃进行真空干燥约1小时～约3天，或直到干后损失小于0.5重量％为止。
如上述的受控抗溶剂结晶工艺，其中所述溶剂界定为醇，其中该醇是直链或支链的(C1～C6)链烷醇。可用于该受控抗溶剂结晶工艺的溶剂的优选具体实例是(C1～C6)链烷醇，例如，甲醇、乙醇和2-丙醇。优选的醇是2-丙醇。
为了获得一致的晶形，优选的醇是2-丙醇。虽然甲醇和乙醇溶剂体系已经表明能用来生产所需的I型晶体结构，但在这种体系中的结晶淤浆中III型结晶的轻微污染可以把整个淤浆转变为只含III型的结晶，这种III型结晶较难转变为所需的I型结构。现已表明，在约25％～35％(v/v)2-丙醇-水的溶剂体系中，该化合物的任何已知晶体结构都能很快地转变成II型晶体结构，而这种II型结构在干燥过程中又能容易地转变成所需的I型晶体结构。
上述的抗溶剂定义为化合物在其中只有有限溶解度的一种溶剂。在本工艺中，优选的抗溶剂是水。
在抗溶剂添加(步骤3)过程中，溶液的温度是约20℃～约25℃。淤浆的温度是约5℃～约20℃，优选约10℃。
在水洗后的湿滤饼的干燥过程(步骤12)中所用的温度是约40℃～约90℃，优选约40℃～约60℃。
所用的这种溶剂体系(溶剂+抗溶剂)的比例范围是约30％～约50％的溶剂体积与抗溶剂体积(v/v)的比例。每克化合物所需溶剂体系的总体积为约12～约20ml。对于选定的溶剂体系而言，溶剂体积与抗溶剂体积的比例如下：1)乙醇-水溶剂体系是约30％～约40％乙醇对水的体积比；2)甲醇-水溶剂体系是约40％～约50％。甲醇对水的体积比；3)2-丙醇-水溶剂体系是约25％～约35％2-丙醇对水的体积比。优选的溶剂体系是以约30％体积对体积比例使用的2-丙醇-水体系，其中每克化合物拥有的总溶剂体系的体积为约15ml。
下面结构式所示化合物的结晶工艺该工艺包括下列步骤：
(1)在约20℃使最终重量含量约10％～约20％的(-)-6-氯-4-环丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮混合在所要求的体积比的溶剂与-抗溶剂体系中，从前批物料形成尾料或保留的最后淤浆；
(2)用约6小时的时间将溶剂和(-)-6-氯-4-环丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的溶液，以及抗溶剂以恒定的速率同时加入到该尾料中，同时维持溶剂与抗溶剂的体积比；
(3)在添加过程中对淤浆进行研磨以降低淤浆稠度；
(4)在约3小时内使淤浆冷却到约10℃，并使淤浆陈化直到上层清液浓度达到平衡为止；
(5)将研磨后的淤浆进行过滤，分离出结晶化合物的湿滤饼；
(6)湿滤饼用约1～约2床体积的最终结晶溶剂组合物洗涤1次，然后每克化合物用约5～约10ml的水洗涤2次；和
(7)将洗涤后的湿滤饼在约40℃～约90℃进行真空干燥约1小时～约3天，或直到干后损失小于0.5重量％为止。
上述的尾料结晶工艺，其中溶剂界定为乙腈、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺或醇。在该受控抗溶剂结晶工艺中有用的溶剂的优选具体例子是醇，其中该醇界定为(C1～C6)链烷醇，例如甲醇、乙醇和2-丙醇。优选的醇是2-丙醇。
上述抗溶剂界定为在其中化合物只有有限溶解度的溶剂。在该尾料结晶工艺中，优选的抗溶剂是水。
如上面提出的工艺，其中在抗溶剂添加过程中溶液的温度是约5℃～约20℃。
在湿滤饼干燥过程中所用的温度是约40℃～约90℃，优选约40℃～约60℃。
所用的这种溶剂体系(溶剂+抗溶剂)的比例范围是约30％～约50％的溶剂体积与抗溶剂体积(v/v)的比例。每克化合物所需溶剂体系的总体积为约12～约20ml。对于选定的溶剂体系而言，溶剂体积与抗溶剂体积的比例如下：1)乙醇-水溶剂体系是约30％～约40％乙醇对水的体积比；2)甲醇-水溶剂体系是约40％～约50％。甲醇对水的体积比；3)2-丙醇-水溶剂体系是约25％～约35％2-丙醇对水的体积比。优选的溶剂体系是以约30％体积对体积比例使用的2-丙醇-水体系，其中每克化合物拥有的总溶剂体系的体积为约15ml。
图3、4和5分别是I、II和III型的X-射线粉末衍射(XRPD)图。这种XRPD图是用带有铜Kα放射的APD 3720型自动X-射线仪记录的。(-)-6-氯-4-环丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的I型和II型结晶由记录到的X-射线粉末衍射图表征，这些结晶具有下列强度(I/Imax，％)为10或更大的主要的衍射峰(2Θ)： I型 II型 III型 6.0800 3.6375 7.2150 6.3900 6.3325 10.9675 10.3950 11.0725 13.7275 10.9875 12.7750 14.5325 12.2850 13.3275 16.7275 13.1900 14.2925 19.0675 14.1700 16.1200 19.6550 15.1925 16.8975 20.8250 16.9000 18.5025 21.7450 18.4375 19.1975 22.2825 19.2275 19.6025 22.8475 20.0925 20.6650 23.1750 21.2100 21.3250 23.8850 22.3600 22.6150 24.4900 23.0725 23.1775 24.9075 24.8900 24.4075 25.8200 25.9500 24.9650 27.0325 26.3575 26.0100 27.6050 27.2550 26.8550 29.2975 28.1150 27.6400 30.2600 28.5850 28.3675 30.7300 29.1325 29.1725 31.3125 29.5625 29.6325 33.3975 30.6850 30.5650 38.4325 32.3725 31.8950 39.2100 38.3125 33.8225
此外，这些结晶型式的特征是其衍射峰有不同的D-间隔。I型结晶的特征是其衍射峰的D-间隔为：14.5，8.5，8.0，7.2，6.7，6.2，5.2，4.6，4.4，4.2和3.6埃。II型结晶的特征是其衍射峰的D-间隔为24.3，13.9，8.0，6.9，6.6，5.5，4.6，4.5，4.3，4.2，3.9，3.6，3.4，3.3和3.2埃。III型结晶的特征是其衍射峰的D-间隔为12.2，8.1，6.4，6.1，4.7，4.3，4.1，4.0，3.9，3.8，3.7，3.6，3.3，3.2和3.0埃。
III型结晶的热解重量分析结果(图7)表明从43℃～约137℃没有明显的重量损失。这一结果是无水或无溶剂化晶形的表征。
从III型结晶得到的差示扫描量热(DSC)结果表明先是吸热，其外推开始温度为117℃，峰值温度为118℃，热函为34J/g(焦耳/克)，然后是放热，其峰值温度为120℃，热函为23J/g。也观察到一个第二吸热过程，其外推开始温度为138℃，峰值温度为139℃，热函为55J/g。第一个吸热过程与III型结晶的熔化有关，随后在放热过程中，III型就结晶成I型。第二个吸热过程则与I型结晶的熔化有关。
现已开发出从含有有机溶剂和水的溶液中分离最终产物(-)-6-氯-4-环丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的一种工艺。在该工艺中，用水作为抗溶剂，以便从溶解在有机溶剂中的物料生产出固体产物。最终的溶剂组成应选择得能使收率损失、精制和淤浆处理性质达到最佳平衡。
对于甲醇溶剂体系而言，在最终淤浆中有约40％～约50％体积比的溶剂与抗溶剂(水)。乙醇溶剂体系含有约30％～约40％体积比的溶剂比抗溶剂，而2-丙醇溶剂体系则使用约25％～约35％体积比的溶剂比抗溶剂。液体(醇和水)总量为12～20ml/g(固体)。结晶过程典型地在20～25℃进行，一些淤浆在冷却到5～10℃之后才进行过滤。过滤后湿滤饼用大约1床体积(大约湿滤饼的体积)的最终结晶溶剂组合物洗涤。然后再用至少2床体积的去离子(DI)水洗涤该湿滤饼。
产物沉淀的速率可以通过在饱和体系中加入晶种物料之后慢慢添加水(抗溶剂添加)来控制，或者通过以受控的速率同时往现有的产物淤浆中添加产物的醇溶液和水(尾料结晶)来控制。
对于抗溶剂工艺(图1)而言，首先用0.5～2小时将足量的水加入到含有产物和有机溶剂的溶液中，使体系中的最终产物饱和。然后往体系中加入最终产物的固体物料作为晶种(最终产物量的2～10％)。对乙醇和甲醇体系而言，该晶种必须是I型(与干燥的最终产物有关的晶形)，而对于2-丙醇体系而言，必须使用II型晶种(从THF/庚烷结晶过程中产生的晶形)。让所形成的淤浆陈化0.5～2小时以形成种子床层。然后用2-4小时以受控方式加入其余的水。再让淤浆陈化2-20小时，在陈化过程中使淤浆冷却到所要求的最终温度，让上层清液达到平衡。
就尾料工艺(图2)而言，为保持恒定的溶剂比例，以受控的相对速率往处于所要求的最终溶剂组成的淤浆中添加溶于醇中的产物和水，进行混合。该淤浆(在最终所要求的溶剂体系中的结晶化合物)通常是前一批得到的10-20％的产物。总物料典型地在20～25℃进行混合大约4～6小时。然后在所要求的最终温度下让淤浆陈化若干小时，让上层清液达到平衡，然后才进行过滤。过滤后用大约1床体积符合最终结晶条件的干净的醇/水混合物洗涤湿滤饼。然后再用至少2床体积的DI水洗涤湿滤饼。
对晶体尺寸和淤浆粘度的进一步控制是通过对具有过长颗粒和/或稠度极大的淤浆进行湿研磨而达到的。产物典型地形成棒状晶体，这种晶体在轴向生长比径向生长要快得多。必须理解的是“稠度”一词是指晶体尺寸和淤浆的稠度。已经表明研磨可以减少长晶体的长度，并从含有许多晶体团粒的粘稠淤浆生产出稀淤浆。就实验室规模而言，需要时全部淤浆可分批研磨。在较大规模生产时，可在围绕结晶容器循环的循环回路中采用湿研磨。为了控制研磨可以配备在线粘度和粘度测量设备。在5℃～50℃范围内改变淤浆温度的循环也已证明是改变晶体尺寸和形状的一种有效方法。
在本方法中有用的溶剂包括醇、乙腈(仅限尾料工艺)、二甲基甲酰胺(仅限尾料工艺)、以及二甲基乙酰胺(仅限尾料工艺)。优选的溶剂是选自甲醇、乙醇或2-丙醇的醇类。
这种结晶工艺优于先有技术的方法。本方法可以分离出具有一致物理性质的结晶产物，即这种产物在中等干燥条件(加热至约40～60℃)下能转变成所要求的晶形，或转变成I型。醇水结晶也已证明可以排除化学合成过程中带来的某些杂质。用本发明的工艺时，最终产物淤浆粘度较低，且更加均匀，因此易于混合和处置。
下列实例是对本发明的说明性例子。提出这些实例是为了举例说明本发明，而不构成对本发明范围的限制。
实例1
受控抗溶剂添加结晶工艺
400克DMP-266起始材料溶解在2.400升乙醇中。参看图1。将该溶液过滤除去异物。用30～60分钟时间将2.088升去离子(DI)水加入到该溶液中。往该溶液中加入20克DMP-266晶种。让晶种层陈化1小时。最好用Intermig搅拌器使淤浆混合。如有必要(由于存在过长晶或粘稠淤浆)，可将淤浆湿磨15～60秒。用4～6小时的时间往淤浆中加入1.512升DI水。如有必要(由于存在过长晶体或粘稠淤浆)，可在添加过程中将淤浆湿磨15～约60秒。让该淤浆陈化1～3小时然后在3小时内冷却到10℃。让淤浆陈化2-16小时直到上层清液中产物浓度保持恒定为止。将淤浆过滤，分离出结晶的湿滤饼。该湿滤饼先用1～2床体积的40％的乙醇水溶液洗涤，然后各用2升DI水洗2次。经洗涤后的湿滤饼在50℃进行真空干燥。
实例2
半连续尾料结晶工艺
400克DMP-266起始材料溶解在2.400升乙醇中。参看图2。将20克DMP-266与0.3升40％(体积比)乙醇水溶液混合制备尾料淤浆。用6小时的时间将溶解的批料和3.6升DI水以恒定的速率同时加入到上述尾料淤浆中，使结晶器中溶剂组成保持恒定。在结晶过程中最好使用Intermig搅拌器。在该添加过程中，当晶体长度变得过长或淤浆变得太稠时可将淤浆进行湿研磨。让淤浆陈化2-16小时直到上层清液中产物浓度保持恒定为止。将淤浆过滤，分离出结晶的湿滤饼。该湿滤饼先用1～2床体积的40％的乙醇水溶液洗涤，然后各用2升DI水洗2次。经洗涤后的湿滤饼在50℃进行真空干燥。
实例3-8
按照上面实例1和2中所述的结晶程序，使用下表中注明的溶剂及用量可使DMP-266结晶。 实例号：溶剂 ml溶剂/每克 DMP-266* ml水/每克 DMP-266* 抗溶剂 工艺 尾料 工艺实例3：乙腈 3.6-8.0 7.2-14 - ×实例4：二甲基乙酰胺 3.6-8.0 7.2-14 - ×实例5：二甲基甲酰胺 3.6-8.0 7.2-14 - ×实例6：乙醇 3.6-8.0 7.2-14 × ×实例7：甲醇 4.8-10 5.4-12 × ×实例8：2-丙醇 3.0-7.0 7.8-15 × ×
*溶剂和水的用量总和必须至少为12ml/g。目前优选的浓度是
15ml/g。 -该方法不起作用。 ×该方法行得通。
实例9
用受控抗溶剂添加法以400克规模，15ml溶剂/克DMP-266的比例进行的DMP-266从30％2-丙醇水溶液中的结晶过程
400克DMP-266起始材料溶解在1.8升2-丙醇中。将该溶液过滤除去异物。用30～60分钟时间将1.95升去离子(DI)水加入到该溶液中。往该溶液中加入10～20克DMP-266晶种(II型湿滤饼)。让晶种层陈化1小时。最好用Intermig搅拌器使淤浆混合。如有必要(由于存在过长晶或粘稠淤浆)，可将淤浆湿磨15～60秒。用4～6小时的时间往淤浆中加入2.25升DI水。如有必要(由于存在过长晶体或粘稠淤浆)，可在添加过程中将淤浆湿磨15～60秒。让淤浆陈化2-16小时直到上层清液中产物浓度保持恒定为止。将淤浆过滤，分离出结晶的湿滤饼。该湿滤饼先用1～2床体积的30％的2-丙醇水溶液洗涤，然后各用1床体积的DI水洗2次。经洗涤后的湿滤饼在50℃进行真空干燥。
实例10
用受控抗溶剂添加法以400克规模，15ml溶剂/克DMP-266的比例进行的DMP-266从30％2-丙醇水溶液中的结晶过程
400克DMP-266起始材料溶解在1.8升2-丙醇中。将20克II型DMP-266与0.3升30％(体积比)2-丙醇水溶液混合制备尾料淤浆或使前面结晶的部分淤浆保留在结晶器中。用6小时的时间将溶解的批料和4.2升DI水以恒定的速率同时加入到上述尾料淤浆中，使结晶器中溶剂组成保持恒定。在结晶过程中最好使用Intermig搅拌器。在该添加过程中，当晶体长度变得过长或淤浆变得太稠时可将淤浆进行湿研磨。让淤浆陈化2-16小时直到上层清液中产物浓度保持恒定为止。将淤浆过滤，分离出结晶的湿滤饼。该湿滤饼先用1～2床体积的30％的2-丙醇水溶液洗涤，然后各用1床体积的DI水洗2次。经洗涤后的湿滤饼在50℃进行真空干燥。