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1、(10)授权公告号 CN 102875397 B (45)授权公告日 2013.12.18 CN 102875397 B *CN102875397B* (21)申请号 201210409046.X (22)申请日 2012.10.24 C07C 219/06(2006.01) C07C 213/06(2006.01) (73)专利权人 上海万代制药有限公司 地址 201518 上海市金山区金张公路 2068 号 (72)发明人 袁相富 张崇东 华晨声 瞿亮 (74)专利代理机构 上海元一成知识产权代理事 务所 ( 普通合伙 ) 31268 代理人 赵青 (54) 发明名称 盐酸甲氯芬酯的制备方。
2、法 (57) 摘要 本发明属于化学合成领域， 盐酸甲氯芬酯 （Meclofenoxatum） 又名氯酯醒， 是应用较为广泛 的中枢兴奋药之一。本发明提供了一种盐酸甲 氯芬酯的制备方法， 该方法采用一步法酯化成盐， 并且采用了相转移催化法进行工艺改进， 本发明 方法原料易得， 副产物少， 反应条件温和且容易控 制， 成本较低， 易实现工业化， 生产能力大， 所得产 品纯度高， 质量稳定， 符合药典规定， 本发明提供 了一条更环保的盐酸甲氯芬酯的合成途径。 (51)Int.Cl. 审查员 吴俊威 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书。
3、1页 说明书4页 (10)授权公告号 CN 102875397 B CN 102875397 B *CN102875397B* 1/1 页 2 1. 一种盐酸甲氯芬酯的制备方法， 该方法包括以下步骤 ： （A） 对氯苯氧乙酸、 含氮有机碱与氯化亚砜以摩尔比为10.150.251.11.25 在甲苯中反应生成季铵盐反应液， 反应温度为 50 100， 反应时间为 2 小时以上 ； 所述的 含氮有机碱为三乙胺或二异丙基乙胺 ； （B） 在步骤 （A） 生成的季铵盐反应液中， 加入二甲基乙醇胺， 对氯苯氧乙酸与二甲基乙 醇胺的摩尔比为 1.00 1.00 1.10， 反应温度为 80 90， 反应时。
4、间为 2 小时以上 ； （C） 蒸尽甲苯， 加一元醇， 活性炭回流脱色， 过滤， 冷却结晶， 得到盐酸甲氯芬酯成品。 2. 根据权利要求 1 所述的一种盐酸甲氯芬酯的制备方法， 其特征在于， 步骤 （A） 中， 对 氯苯氧乙酸， 含氮有机碱与氯化亚砜的摩尔比为 1 0.18 0.20 1.1。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述的一种盐酸甲氯芬酯的制备方法， 其特征在于， 步骤 （A） 反 应温度为 60 ； 反应时间为 2 3 小时。 4. 根据权利要求 1 或 2 所述的一种盐酸甲氯芬酯的制备方法， 其特征在于， 步骤 （A） 中， 甲苯的用量为对氯苯氧乙酸的 2 3 倍。 5. 根据权。
5、利要求 1 或 2 所述的一种盐酸甲氯芬酯的制备方法， 其特征在于， 步骤 （B） 中， 对氯苯氧乙酸与二甲基乙醇胺的摩尔比为 1.00 1.02 1.04。 6. 根据权利要求 5 所述的一种盐酸甲氯芬酯的制备方法， 其特征在于， 步骤 （B） 中， 反 应温度为 80 ； 反应时间为 2 3 小时。 7. 根据权利要求 1 或 2 所述的一种盐酸甲氯芬酯的制备方法， 其特征在于， 步骤 （C） 中， 所述的一元醇为乙醇或异丙醇。 权 利 要 求 书 CN 102875397 B 2 1/4 页 3 盐酸甲氯芬酯的制备方法 技术领域 0001 本发明属于化学合成领域， 具体涉及一种中枢神经兴。
6、奋药盐酸甲氯芬酯的制备方 法。 背景技术 0002 盐酸甲氯芬酯 （Meclofenoxatum） 又名氯酯醒， 化学名为对氯苯氧乙酸二甲氨基乙 酯盐酸盐 (2-(dimethylamino)ethyl 4-chlorophenoxyacetate hydrochoride)， 化学结构 式如下所示 ： 0003 0004 盐酸甲氯芬酯具有促进细胞氧化还原过程， 增进对碳水化合物的利用， 调节神经 细胞代谢， 是治疗脑昏迷， 脑外伤， 中风引起的意识障碍， 老年痴呆症， 小儿智力发育迟钝应 用较为广泛的中枢兴奋药之一。 0005 目前国内外采取的生产工艺有两种， 一种是在酸性条件下对氯苯氧乙酸。
7、与二甲氨 基乙醇在二甲苯中回流酯化后通入氯化氢气体成盐得到成品 （全国原料药工艺汇编 M. 上海 ： 国家医药管理总局， 1980） 。另一种是对氯苯氧乙酸与酸酐反应得到对氯苯氧乙酸 酐， 继而在苯中与二甲氨基乙醇进行酯化， 于丙二醇中通入氯化氢气体成盐 (Ishibushi K.(p-Chlorophenoxy)acetate esters and theirsaltP.JP:7901692,1979-01-27） 。以 上两种方法都是通过在溶剂中通入氯化氢气体成盐， 反应周期较长， 反应温度高， 使用的试 剂毒性大， 产品杂质多， 工业化生产条件较为苛刻。 0006 1976 年民主德国专。
8、利 DD121928， 发明名称为 “Para-chlorophenoxy aceticacid beta-dimethylamino ethyl ester prepn.-by reacting p-chlorophenoxy aceticacid with technical thionyl chloride and formic acid di-methylamide,thendimethylami no-ethanol” 曾报道过对氯苯氧乙酸， 在氯化亚砜和N,N-二甲基甲酰胺 （DMF） 催化下与二甲 氨基乙醇反应制备盐酸甲氯芬酯。由于 DMF 是高沸溶剂 （b.p.=153） ， 。
9、在实际生产中不易 除去且易在蒸馏中分解， 造成品中杂质超标， 不宜控制， 并且该专利文献使用了一类溶剂 苯具有致癌作用， 已不适合当前原料药品生产中使用。 发明内容 0007 本发明的目的就是要提供一种新的盐酸甲氯芬酯的合成方法， 其不仅可有效的提 高产品的纯度及收率， 而且有利于环境保护。 0008 本发明的采用一步法酯化成盐， 并且采用了相转移催化法进行工艺改进， 首先将 对氯苯氧乙酸， 含氮有机碱和氯化亚砜在甲苯中反应生成季铵盐反应液， 加入二甲氨基乙 说 明 书 CN 102875397 B 3 2/4 页 4 醇直接酯化成盐。 0009 本发明提供了一种盐酸甲氯芬酯的制备方法， 该方。
10、法包括以下步骤 ： 0010 （A） 对氯苯氧乙酸、 含氮有机碱与氯化亚砜以摩尔比为10.150.251.11.25 在甲苯溶液中反应生成季铵盐反应液， 反应温度为 50100， 反应时间为 2 小时以上 ； 所述 的含氮有机碱为三乙胺或二异丙基乙胺 ； 0011 （B） 在步骤 （A） 生成的季铵盐反应液中， 加入二甲基乙醇胺， 对氯苯氧乙酸与二甲 基乙醇胺的摩尔比为 1.00 1.001.10， 反应温度为 8090， 反应时间为 2 小时以上 ； 0012 （C） 蒸尽甲苯， 加一元醇， 活性炭回流脱色， 过滤， 冷却结晶， 得到盐酸甲氯芬酯成 品。 0013 进一步地， 步骤 （A） 。
11、中， 对氯苯氧乙酸， 含氮有机碱与氯化亚砜的摩尔比优选为 1 0.180.20 1.1 ； 温度优选控制在 60 ； 反应时间优选为 23 小时。 0014 步骤 （A） 中， 甲苯溶液的用量较优地， 为对氯苯氧乙酸的 23 倍。 0015 步骤 （B） 中， 对氯苯氧乙酸与二甲基乙醇胺的摩尔比优选为1.001.021.04 ； 加 入二甲基乙醇胺后反应温度控制在 80， 反应时间为 23 小时。 0016 步骤 （C） 中， 所述的一元醇优选乙醇或异丙醇。 0017 本发明采用的三乙胺 （b.p.=89）或二异丙基乙胺 （b.p.=127） ， 沸点相对较 低， 在蒸馏时易除尽。 0018 。
12、本发明采用的成盐剂 - 氯化亚砜， 避免使用氯化氢气体。 0019 本发明工艺条件下一步法酯化成盐， 收率达到了 80% 以上， 较原生产工艺提高 510%， 产品熔点 138141， 经红外光谱确证与对照品图谱相符。 0020 本发明具有以下有益效果 ； 0021 （1） 采用目前常用工艺 （溶剂中通入氯化氢气体成盐） 在酸性条件下， 对氯苯氧乙 酸与二甲氨基乙醇在二甲苯中回流 20 小时以上。采用本发明的方法采用相转移催化剂一 步法酯化成盐， 大大缩短了反应时间。 0022 （2） 氯化亚砜吸收反应中的副产物水并产生的氯化氢直接成盐， 避免使用氯化氢 气体， 从而简化了操作步骤， 反应温和。
13、， 改善工况条件。 0023 （3） 本发明的方法选用了三乙胺或二异丙基乙胺代替民主德国专利 DD121928 中 的 DMF 作为相转移催化剂， 避免的 DMF 在蒸馏过程中的残留和分解， 降低杂质带入的可能 性。提高了产品的可靠性和安全性。 0024 （4） 本发明将产品的收率提高到 80% 以上， 从而降低成本， 提高了原料的利用率。 0025 综上所述， 本发明方法原料易得， 副产物少， 反应条件温和且容易控制， 成本较低， 易实现工业化， 生产能力大， 所得产品纯度高， 质量稳定， 符合药典规定， 提供了一条更环保 的盐酸甲氯芬酯的合成途径。 具体实施方式 0026 下面结合具体实施。
14、例， 进一步阐述本发明。 应理解这些实施例仅用于说明本发明， 而不用于限制本发明的应用范围。 0027 实施例 1 ： 0028 在三口 1L 反应瓶中将 230g（1.23mol） 对氯苯氧乙酸和 23g（0.23mol） 三乙胺投 说 明 书 CN 102875397 B 4 3/4 页 5 入 600ml 甲苯中， 室温搅拌下加入 163g（1.37mol） 氯化亚砜， 随后升温至 70保温 30 分 钟， 继续升温至 100， 温度保持在 70100之间， 加入二甲氨基乙醇 113g （1.27mol） ， 滴加 完毕后保温2小时， 回收溶剂至干， 加入异丙醇250g加热溶解， 加适量。
15、活性炭脱色， 过滤， 冷 却搅拌白色结晶体析出289.5g， 收率 ： 82.5%， 熔点138141即为产物盐酸甲氯芬酯。 结构 经红外光谱确证 （IR（KBr） ： 2940， 1740， 1580， 1490， 1380， 1090， 810， 710cm-1） 0029 反应方程式如下 ： 0030 0031 对氯苯氧乙酸， 二甲氨基乙醇 盐酸甲氯芬酯 0032 实施例 2 ： 0033 230g（1.23mol） 对氯苯氧乙酸和 31.8g（0.25mol） N,N- 二异丙基乙胺投入 600ml 甲苯中， 室温搅拌下加入 163g（1.37mol） 氯化亚砜， 随后升温至 75保温。
16、 30 分钟， 继续升 温至 100， 温度保持在 70100之间， 加入二甲氨基乙醇 113g（1.27mol） ， 滴加完毕后保 温2小时， 回收溶剂至干， 加入无水乙醇250g加热溶解， 加适量活性炭脱色， 过滤， 冷却搅拌 白色结晶体析出 290.1g， 收率 ： 82.3%， 熔点 137140。 0034 实施例 3 实施例 14 ： 0035 实施例 3 实施例 14 的工艺参数除表 1 所列之外， 其余同实施例 1。 0036 表 1 实施例 3 实施例 12 的工艺参数、 产品纯度和收率 0037 0038 注 ： 以上各组分用量是相对于对氯苯氧乙酸的摩尔量 0039 从表 。
17、1 中可见， 实施例 4， 5， 6， 10， 11 和 12 所采用的工艺参数落在了根据本发 明的范围内， 即 ： 对氯苯氧乙酸、 含氮有机碱， 氯化亚砜与二甲基乙醇胺以摩尔比为 1 ： 说 明 书 CN 102875397 B 5 4/4 页 6 0.150.25 ： 1.11.25 ： 1.001.10 这些实施例均取得了良好的收率， 产品收率皆在 80% 以 上， 熔点在 137141都符合中国药典 2010 版要求。 0040 而实施例 3、 7、 8， 9， 13， 14 由于没有采用本发明的工艺参数， 它们在熔点和收率方 面不如实施例 4， 5， 6， 10， 11 和 12。 0041 以上显示和描述了本发明的基本原理、 主要特征和本发明的优点。本行业的技术 人员应该了解， 本发明不受上述实施例的限制， 上述实施例和说明书中描述的只是说明本 发明的原理， 在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进， 这些变 化和改进都落入要求保护的本发明范围内。 本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其 等同物界定。 说 明 书 CN 102875397 B 6 。