四甲基吡嗪的制备方法 本发明是用2，3-丁二酮一肟为反应物，通过催化加氢制备四甲基吡嗪的方法。
四甲基吡嗪(英文名称为：tetramethylpryazine，简写为TMP)可以用作香料、食品香味剂、光敏剂、医药和农药的中间体。近年来人们又发现，四甲基吡嗪是中药川芎(ligusticum wallichii franch)的有效成分之一，在临床上用于治疗脑血管供血不足、脑血栓及其它缺血性血管疾病(如冠心病、脉管炎等)已取得了明显的疗效，且几乎无毒副作用。
已知的通过2，3-丁二酮一肟(英文名称2，3-Butanedione monoxime或Diacetyl monoxime，简写为：DAM)制备四甲基吡嗪的方法主要有两类。一类是用化学试剂还原2，3-丁二酮一肟；另一类是用氢气还原的方法。化学还原的例子之一是赵建华等报道的用Zn粉为还原剂，在NH4Cl、H2O和乙酸溶液中制备TMP的方法(《中草药》，1980，11(3)：198)。另外一例是Ciurdaru G.等公开的专利方法(Rom.RO 67，281，1980年)，在SnCl2和盐酸存在下，使2，3-丁二酮一肟环化生成二氢四甲基吡嗪，而后再于乙酸溶液中用过氧化氢氧化脱氢制得四甲基吡嗪。这两种方法都需要消耗大量化学试剂(如锌粉、过氧化氢、氢氧化钠等)，还涉及到有较强腐蚀性的乙酸介质，所以不能令人满意。第二类例子是较早期的Winans C.F.等报道的在Raney镍催化剂存在下，用10.0-20.0MPa的氢气压力，使丁二酮肟还原制备四甲基吡嗪的方法(J.Am.Chem.Soc.55，4167(1933))，由于合成压力过高，难以在工业上推广应用。
本发明的目的是研制出一种能够在较低压力下，直接用氢气与2，3-丁二酮一肟反应，不涉及腐蚀性的反应介质，同时又能够获得较高产率的四甲基吡嗪的催化合成方法。
经过实验研究，我们发现在某些VIII族金属地配位催化剂存在下，可以使2，3-丁二酮一肟在很低的氢气压力下还原环化，得到较高产率的四甲基吡嗪。
本发明涉及的主要化学反应为：
本发明的方法包括催化剂的组成与制备方法、在适当的温度和氢气压力下，2，3-丁二酮一肟在有机溶剂中与氢气反应。
催化剂体系包括VIII族金属化合物M和有机配体L两部分。
适合的VIII族金属化合物选自Pd，Co，Fe，Ni，Pt和Ru等的卤化物及其羧酸盐中的一种或两种，优选的金属组分是Pd，Co，Ni和Pt的卤化物。Pd是最优先选择的金属组分。
适合的有机配体是含有N，P原子的电子给予基团的有机化合物，通常为三烷基或三芳基胺NR1R2R3，三烷基或三芳基膦PR1R2R3，R1、R2和R3可以相同或不同，表示具有1～12碳原子的烷基或芳基，和式为的含氮双齿配体。(CH)n和(CH)m表示相同或不相同的碳链，n和m代表碳链中的碳及氢原子个数。最优先选择的配体为三苯基膦和2，2’-联吡啶。
反应物2，3-丁二酮一肟(英文名称为：2，3-Butanedione monoxime，又称二乙酰一肟)，其分子结构式为：由2，3-丁二酮一肟与氢气反应制备的四甲基吡嗪(又称为：2，3，5，6-四甲基吡嗪，或川芎嗪)，其分子结构式为：
本发明中涉及的VIII族金属化合物M与有机配体L的比例M/L＝1∶0.5--1∶5(摩尔比)。反应物2，3-丁二酮一肟DAM与VIII族金属化合物M的比例通常为100--1000(摩尔比)。
本发明的方法需在适当的液体介质中进行反应。适当的液体介质最好是能够溶解催化剂组分和反应物的有机溶剂。通常可以是脂肪烃、芳香烃、醚、醇、酯类等的其中之一或它们的混合物。优选的液体介质为醇类、环烷烃和芳香烃中的一种或它们的混合物。
本发明所涉及的反应温度在30-160℃，氢气压力通常在0.6-5.0MPa。
本发明的具体制备方法是：将VIII族金属化合物、有机配体溶解于有机溶剂中预先配制成催化剂，再与DAM分别加入反应器；或者将VIII族金属化合物、有机配体和反应物DAM一起加入反应器原位生成催化剂；然后充入氢气达到适当的压力，加热到一定温度下进行反应，直到观察氢气压力不再降低为止。一般反应时间在1--30小时。反应结束后，冷却至室温，取出液体进行分析。同时可以用蒸馏分离或通常的提纯方法分离出
本发明提供的TMP制备方法具有所需氢气压力较低、介质腐蚀性小、催化剂制备方便和四甲基吡嗪的产率高等优点。
实施例
下面通过一些实施例详细说明本发明的具体实施步骤，不应将这些实施例当作本发明范围的限制。
实施例1
将2.91mg的二氯化钯(PdCl2)，6.30mg的三苯基膦(PPh3)分别溶解在1ml乙醇中，然后在室温下搅拌0.5小时制成催化剂溶液。
将上述催化剂溶液、0.5g的2，3-丁二酮一肟(以下均简写为DAM)加入盛有4ml乙醇的容积为20ml的不锈钢高压釜中，搅拌至混合均匀；充入氢气使压力达到2.4MPa，升温至150℃，开始反应，至5--6小时后，反应体系的压力不再下降，冷却至室温，取出反应液体进行分析，结果表明：DAM的转化率为94.61％，TMP的产率为85.53％。
实施例2--7
重复实施例1的操作步骤，只改变金属化合物的种类及用量，分别用氯化钴(CoCl2)、氯铂酸H2PtCl4、溴化镍NiBr2、三氯化钌RuCl3、乙酸钴CoOAc、三氯化铁FeCl3代替PdCl2；三苯基膦用量均12.6mg。有关用量及反应结果列入表1。
实施例8
将2.12mg的氯化钴(CoCl2)，2.91mg的二氯化钯和三苯基膦(PPh3)12.6mg分别溶解于少量乙醇后，混合起来加入盛有4ml乙醇的容积为20ml的不锈钢高压釜中，搅拌至混合均匀；充入氢气使压力达到0.5MPa，升温至100℃，搅拌1小时制成催化剂溶液，然后冷却至室温。
将0.5gDAM和4ml乙醇加入到盛有上述催化剂溶液的不锈钢高压釜中，充氢气至压力达到4.0MPa，升温至120℃，反应约6小时至反应体系的压力不再下降，冷却至室温，取出反应液体进行分析，结果表明：DAM的转化率为96.52％，TMP的产率为94.44％。
实施例9--11
重复实施例8的操作步骤，只是改变三苯基膦的用量，反应结果及三苯基膦的用量列入表2。
实施例12--16
重复实施例1的操作步骤，只是改变钯化合物组分及其与有机配体的比例，反应结果列入表2。
实施例19
将2.12mg的二氯化钴(CoCl2)，12.6mg的三苯基膦(PPh3)加入2ml乙醇中，在室温下搅拌0.5小时，制成催化剂溶液。
将上述催化剂溶液、0.5gDAM和4ml乙醇加入到不锈钢高压釜中，充氢气至压力达到4.0MPa，升温至100℃，反应至反应体系的压力不再下降，冷却至室温，取出反应液体进行分析，结果表明：DAM的转化率为67.06％，TMP的产率为56.65％。
实施例17，18，20
重复实施例19的操作步骤，只是改变反应体系中三苯基膦的用量，反应结果列入表2。
实施例21
将2.13mg的二氯化镍(NiCl2)，12.6mg的三苯基膦(PPh3)分别到加入1ml乙醇中溶解，在室温下搅拌混合0.5小时，制成催化剂溶液。
将上述催化剂溶液、0.5gDAM和加入到盛有4ml乙醇容积为20ml的不锈钢高压釜中，搅拌混合均匀，充氢气至压力达到4.0MPa，然后在150℃下，反应至反应体系的压力不再下降，冷却至室温，取出反应液体进行分析，结果列入表2。
实施例22--24
重复实施例21的操作过程，只是改变反应体系中三苯基膦的用量，反应结果列入表2。
实施例25--27
按照实施例1的步骤制备PdCl2--PPh3催化剂，合成四甲基吡嗪的方法基本上与实施例1相同，只是改变反应的温度，结果列入表3。
实施例28
将0.58mg的二氯化钯(PdCl2)，0.5mg的2，2’-联吡啶(DPY)分别加入1ml乙醇中溶解，在室温下搅拌混合0.5小时，制成催化剂溶液。
将上述催化剂溶液、0.1gDAM和加入到盛有4ml乙醇容积为20ml的不锈钢高压釜中，搅拌混合均匀，充氢气至压力达到0.6MPa，然后在150℃下，反应6小时后，冷却至室温，取出反应液体进行分析，结果列入表4。
实施例29-34
重复实施例28的操作过程，只是改变氢气的压力，反应结果列入表4。
表1、不同金属组分的催化剂的反应结果实施例号金属金属化合物用量 (mg)DAM转化率 (％) TMP产率 (％) 1 2 3 4 5 6 7 比较例 PdCl2 CoCl2 H2PtCl4 NiBr2 RuCl3 CoOAc FeCl3空白 2.91 2.13 5.56 3.58 3.40 2.90 2.31 0.00 94.61 76.47 76.64 96.25 43.69 31.04 25.04 ＜1 85.53 72.10 49.20 56.18 41.66 31.04 13.24 ＜1表2、三苯基膦PPh3/金属M比例对反应结果的影响实施例 号金属组分PPh3/M反应温度 (℃)氢气压力 (MPa)DAM转化率 (％)TMP产率 (％) 8 9 10 11比较例 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 CoCl2，PdCl2 CoCl2，PdCl2 CoCl2，PdCl2 CoCl2，PdCl2 PdCl2 PdCl2 PdCl2 PdOAc PdOAc PdCl2 CoCl2 CoCl2 CoCl2 CoCl2 NiCl2 NiCl2 NiCl2 NiCl2 1.5 2.0 3.0 5.0 0 0.5 1.5 2.0 3.0 5.0 1.5 2.0 3.0 5.0 1.5 2.0 3.0 5.0 120 120 120 120 150 150 150 150 150 150 100 100 100 100 150 150 150 150 4.0 4.0 4.0 4.0 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 96.52 90.29 100.0 100.0 1.93 78.65 94.61 75.94 79.08 69.03 14.42 49.83 67.06 44.09 38.21 26.23 96.25 73.98 94.44 73.54 79.29 88.0 0.08 43.63 85.53 52.98 73.98 59.61 10.56 40.16 56.65 35.16 16.25 12.74 56.18 25.57表3、温度对PdCl2-PPh3催化剂反应结果的影响 实施例号 反应温度(℃)DAM转化率(％)TMP产率(％) 25 26 27 1 30 60 120 150 5.96 14.17 80.14 94.61 3.24 14.17 51.42 85.53(其他反应条件为：氢气压力：2.4MPa，PdCl2/PPh3＝1∶1.5，DAM＝0.5g)
表4、氢气压力对PdCl2-联吡啶(DPY)催化剂体系的反应结果的影响 实施例号氢气压力(MPa)DAM转化率(％)TMP产率(％) 比较例 28 29 30 31 32 33 34 0 0.6 1.1 1.3 2.0 3.0 4.0 4.6 ＜1.0 40.78 97.46 97.22 58.21 100.0 87.28 95.64 ＜1.0 39.47 76.98 89.90 54.74 63.89 52.69 49.28