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1、(10)申请公布号 CN 102050709 A (43)申请公布日 2011.05.11 CN 102050709 A *CN102050709A* (21)申请号 201010599662.7 (22)申请日 2010.12.22 C07C 43/23(2006.01) C07C 41/03(2006.01) (71)申请人 合肥信风科技开发有限公司 地址 230088 安徽省合肥市高新区天智路 5 号同创科技园 6 号楼 6 层 (72)发明人 查大俊 江东葵 高嵩 (74)专利代理机构 合肥天明专利事务所 34115 代理人 奚华保 (54) 发明名称 2-2-(2， 2， 2- 三氟。
2、乙氧基 ) 苯氧基 乙醇的 制备方法 (57) 摘要 本发明公开了2-2-(2， 2， 2-三氟乙氧基)苯 氧基乙醇的制备方法， 其是将2-(2， 2， 2-三氟乙 氧基 ) 苯酚溶解在有机溶剂中， 加碱搅拌并加热 至 60 140， 然后加环氧乙烷反应 2 48h， 浓 缩或加水洗涤， 萃取剂萃取， 干燥， 过滤浓缩得产 品 2-2-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 苯氧基 乙醇。本 发明的2-2-(2， 2， 2-三氟乙氧基)苯氧基乙醇 的制备方法仅需一步反应即可得到目标化合物， 避免了使用剧毒品如溴乙酸乙酯和极易着火以及 不适合工业化生产的高危险品四氢铝锂， 工艺操 作过程简便， 产品。
3、收率高， 有效降低了生产成本。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 3 页 附图 2 页 CN 102050714 A1/1 页 2 1.2-2-(2， 2， 2-三氟乙氧基)苯氧基乙醇的制备方法， 其特征在于 ： 将2-(2， 2， 2-三 氟乙氧基 ) 苯酚溶解在有机溶剂中， 加碱搅拌并加热至 60 140， 然后加环氧乙烷反应 2 48h， 浓缩或加水洗涤， 萃取剂萃取， 干燥， 过滤浓缩得产品 2-2-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 苯氧基 乙醇。 2. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所。
4、述有机溶剂为甲醇、 乙醇或乙二醇。 3. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述碱的用量与 2-(2， 2， 2- 三氟乙氧 基 ) 苯酚的摩尔比为 0.8 3 ： 1。 4. 如权利要求 3 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述碱的用量与 2-(2， 2， 2- 三氟乙氧 基 ) 苯酚的摩尔比为 1。 5. 如权利要求1所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述2-(2， 2， 2-三氟乙氧基)苯酚与 环氧乙烷的摩尔比为 1 ： 1 4。 6. 如权利要求 5 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述 2-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 苯酚与 环氧乙烷的摩尔比为 1 ： 2。
5、。 7. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述反应温度为 80 120。 8. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述萃取剂为二氯甲烷或氯仿。 9. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述反应时间为 12 36h。 权 利 要 求 书 CN 102050709 A CN 102050714 A1/3 页 3 2-2-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 苯氧基 乙醇的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及原料药西洛多辛 （Silodosin） 合成的中间体 2-2-(2， 2， 2- 三氟乙氧 基 ) 苯氧基 乙醇的制备方法。 0002 背景技。
6、术 0003 西洛多辛 （Silodosin， KMD-3213） 是日本 Kissei 制药公司开发的选择性 1A- 肾 上腺能阻滞剂， 可用于治疗与良性前列腺增生 （BPH） 或肥大相关的症状。临床前研究表明， 西洛多辛对尿道的选择性效应分别较哌唑嗪 (prazosin) 和坦洛辛高 12 和 7.5 倍。西洛辛 能明显抑制去甲肾上腺素引起的人前列腺收缩 ； 对大鼠良性前列腺肥大模型的膀胱活动亢 进有剂量依赖性的抑制作用， 并能提高膀胱收缩的压力阈值。 这些数据提示， 西洛辛除可改 善膀胱功能外， 对缓解良性前列腺肥大相关症状也有效。 0004 结构式化合物命名为 2-2-(2， 2， 2。
7、- 三氟乙氧基 ) 苯氧基 乙醇， 它是合成西洛多辛 （Silodosin） 的主要中间体， 目前结构式化合物是按公知方法合成的 （如 US5387603A 和 EP 0600675） , 其合成路线如下 ： 说 明 书 CN 102050709 A CN 102050714 A2/3 页 4 上述合成方法主要用到剧毒品溴乙酸乙酯和极易着火以及不适合工业化生产的高危 险品四氢铝锂。 0005 发明内容 0006 本发明的目的在于提供一种医药中间体 2-2-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 苯氧基 乙 醇的制备方法， 该方法仅需一步反应即可得到目标化合物， 避免了使用剧毒品如溴乙酸乙 酯和极易。
8、着火以及不适合工业化生产的高危险品四氢铝锂， 同时降低了成本。 0007 本发明的2-2-(2， 2， 2-三氟乙氧基)苯氧基乙醇的制备方法是将2-(2， 2， 2-三 氟乙氧基 ) 苯酚溶解在有机溶剂中， 加碱搅拌并加热至 60 140， 然后加环氧乙烷反应 2 48h， 浓缩或加水洗涤， 萃取剂萃取， 干燥， 过滤浓缩得产品 2-2-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 苯氧基 乙醇。 0008 所述有机溶剂可以为低分子醇如甲醇、 乙醇或乙二醇等， 也可以为 DMF、 DMSO 等沸 点较高的对2-(2， 2， 2-三氟乙氧基)苯酚溶解性强的溶剂， 其中， 本发明优选低分子醇如甲 醇、 乙醇。
9、或乙二醇等。 0009 本发明所述的碱可以为无机碱如氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾等， 也可以 为三乙胺等有机碱， 其用量与 2-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 苯酚的摩尔比为 0.8 3 ： 1， 其中， 优选碱的用量与 2-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 苯酚的摩尔比为 1。 0010 所述 2-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 苯酚与环氧乙烷的摩尔比为 1 ： 1 4， 优选 2-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 苯酚与环氧乙烷的摩尔比为 1 ： 2。 0011 所述反应温度优选为 70 120。 0012 所述反应时间优选为 12 36h。 0013 所述萃取剂可。
10、以为二氯甲烷或氯仿等对产品2-2-(2， 2， 2-三氟乙氧基)苯氧基 乙醇溶解性较好的溶剂。 0014 本发明的 2-2-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 苯氧基 乙醇的制备方法仅需一步反应即 可得到目标化合物， 避免了使用剧毒品如溴乙酸乙酯和极易着火以及不适合工业化生产的 高危险品四氢铝锂， 工艺操作过程简便， 产品收率高， 有效降低了生产成本。 0015 附图说明 0016 图 1 为 2-2-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 苯氧基 乙醇核磁共振氢谱图 ； 图 2 为图 1 局部放大图 ； 说 明 书 CN 102050709 A CN 102050714 A3/3 页 5 图 3。
11、 为图 1 局部放大图。 具体实施方式 0017 下面的实施例用于对本发明内容的进一步描述， 并未构成对本发明实质精神的 限制。 0018 实施例 1 将 2-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 苯酚 （5g， 0.03mol）加入到乙醇 （40ml）中， 在室温条件 下搅拌使完全溶解， 加氢氧化钾 （1.8g， 0.032mol） ， 加热使回流， 缓慢通入环氧乙烷 （2.4g， 0.05mol） ， 在回流条件下搅拌反应 24 小时后， 浓缩至干， 加二氯甲烷溶解， 洗涤， 饱和氯化 钠洗涤， 干燥。滤去干燥剂， 滤液减压浓缩至干， 得产品 3.75g， 收率 61%。1HNMR(CDCl。
12、3为溶 剂)6.907.10ppm （m， 4H） ， 4.39ppm(q， 2H)， 4.12ppm(m， 2H)， 3.94ppm(t， 2H)。 性状 ： 淡黄色 油状物， 薄层检测 ： 硅胶 GF254 板， 展开剂 ： 乙酸乙酯 : 石油醚 =1:3， 显色 ： 荧光 Rf=0.55 0.65。 0019 实施例 2 将 2-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 苯酚 （25g， 0.13mol） 加入到乙二醇 （200ml） 中， 在室温条件 下搅拌使完全溶解， 加氢氧化钾 （9.5g， 0.17mol） ， 在 110 120条件下缓慢通入环氧乙烷 （13g， 0.30mol） ，。
13、 并维持搅拌反应 24 小时后， 冷却， 加水， 用二氯甲烷萃取三次， 洗涤， 饱和 氯化钠洗涤， 干燥。 滤去干燥剂， 滤液减压浓缩至干， 得产品20g， 收率65%。 1HNMR ： 与实施例 1 一致。性状 ： 淡黄色油状物， 薄层检测 ： 硅胶 GF254 板， 展开剂 ： 乙酸乙酯 : 石油醚 =1:3， 显色 ： 荧光 Rf=0.55 0.65。 0020 实施例 3 将 2-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 苯酚 （5g， 0.03mol）加入到甲醇 （50ml）中， 在室温条件 下搅拌使完全溶解， 加三乙胺 （3.04g， 0.03mol） ， 加热使回流， 缓慢通入环氧乙烷。
14、 （2.64g， 0.06mol） ， 在回流条件下搅拌反应 36 小时后， 浓缩至干， 加二氯甲烷溶解， 洗涤， 饱和氯化 钠洗涤， 干燥。滤去干燥剂， 滤液减压浓缩至干， 得产品 3.87g， 收率 63%。 1HNMR ： 与实施例 1 一致。性状 ： 淡黄色油状物， 薄层检测 ： 硅胶 GF254 板， 展开剂 ： 乙酸乙酯 : 石油醚 =1:3， 显 色 ： 荧光 Rf=0.55 0.65。 0021 实施例 4 将 2-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 苯酚 （25g， 0.13mol） 加入到 DMSO（200ml） 中， 在室温条件 下搅拌使完全溶解， 加氢氧化钾 （16.8。
15、g， 0.30mol） ， 在 80 100条件下缓慢通入环氧乙烷 （22g， 0.50mol） ， 并维持温度搅拌反应 10 小时后， 冷却， 加水， 用氯仿萃取三次， 洗涤， 饱和 氯化钠洗涤， 干燥。 滤去干燥剂， 滤液减压浓缩至干， 得产品19g， 收率62%。 1HNMR ： 与实施例 1 一致。性状 ： 淡黄色油状物， 薄层检测 ： 硅胶 GF254 板， 展开剂 ： 乙酸乙酯 : 石油醚 =1:3， 显色 ： 荧光 Rf=0.55 0.65。 说 明 书 CN 102050709 A CN 102050714 A1/2 页 6 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 102050709 A CN 102050714 A2/2 页 7 图 3 说 明 书 附 图 CN 102050709 A 。