《贝利司他的绿色合成方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《贝利司他的绿色合成方法.pdf（7页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201811250113.1 (22)申请日 2018.10.25 (71)申请人 瑞阳制药有限公司 地址 256100 山东省淄博市沂源县城瑞阳 路1号 (72)发明人 苗得足胡清文吴国梁赵磊 曾丽丽 (74)专利代理机构 青岛发思特专利商标代理有 限公司 37212 代理人 马俊荣 (51)Int.Cl. C07C 303/40(2006.01) C07C 311/21(2006.01) (54)发明名称 贝利司他的绿色合成方法 (57)摘要 本发明属于医药化工技术领域， 具。
2、体的涉及 一种贝利司他的绿色合成方法。 以水为溶剂， 羟 胺的盐与碱性化合物反应， 得到游离羟胺溶液； 将化合物I加入至游离羟胺溶液中进行反应， 反 应完成后， 加入酸调节pH至2-9， 析出固体， 过滤、 水洗即得贝利司他。 该合成方法避免了有机溶剂 的大量使用， 操作简便， 反应路线短， 成本低， 以 水为溶剂绿色无污染， 环境友好， 提高了反应收 率和目标产物的纯度， 更加适合工业化放大生产 的需求。 权利要求书1页 说明书4页 附图1页 CN 109265377 A 2019.01.25 CN 109265377 A 1.一种贝利司他的绿色合成方法， 其特征在于： 合成路线如下： 具体。
3、包括以下步骤： (1)以水为溶剂， 羟胺的盐与碱性化合物反应， 得到游离羟胺溶液； (2)将化合物I加入至游离羟胺溶液中进行反应， 反应完成后， 加入酸调节pH至2-9， 析 出固体， 过滤、 水洗即得贝利司他。 2.根据权利要求1所述的贝利司他的绿色合成方法， 其特征在于： 步骤(2)中所述化合 物I中的R基团为烷基或芳香基团中的一种。 3.根据权利要求2所述的贝利司他的绿色合成方法， 其特征在于： 烷基是C1C8的烷 基。 4.根据权利要求1所述的贝利司他的绿色合成方法， 其特征在于： 步骤(1)中所述的羟 胺的盐是羟胺盐酸盐、 羟胺硫酸盐、 羟胺硝酸盐或羟胺磷酸盐中的一种或几种。 5.根。
4、据权利要求1所述的贝利司他的绿色合成方法， 其特征在于： 步骤(1)中所述的碱 性化合物是无机碱金属化合物或叔胺类化合物中的一种或几种。 6.根据权利要求5所述的贝利司他的绿色合成方法， 其特征在于： 无机碱金属化合物是 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂、 碳酸钾或碳酸钠中的一种或几种； 叔胺类化合物是三乙胺、 吡啶、 DMAP或DIPEA中的一种或几种。 7.根据权利要求1所述的贝利司他的绿色合成方法， 其特征在于： 羟胺的盐与化合物 的摩尔比为130:1； 碱性化合物与羟胺的盐的摩尔比为13:1。 8.根据权利要求1所述的贝利司他的绿色合成方法， 其特征在于： 步骤(1)中反应温度 为-1。
5、0至70， 反应时间为0.5h-5.0h； 步骤(2)中反应温度为-10至70， 反应时间为 0.5h-12.0h。 9.根据权利要求1所述的贝利司他的绿色合成方法， 其特征在于： 步骤(2)中所述的酸 为无机酸或有机酸中的一种； 无机酸是盐酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸或碳酸中的一种； 有机酸是醋 酸、 甲酸、 甲磺酸或草酸中的一种。 10.根据权利要求1所述的贝利司他的绿色合成方法， 其特征在于： 步骤(2)中所述的酸 调节pH至2-9， 调节pH时加入有机溶剂， 加入的有机溶剂是醇类、 酮类或酰胺类中的一种； 醇 类是甲醇或乙醇中的一种； 酮类是丙酮或甲乙酮中的一种； 酰胺类是N,N-二甲基。
6、甲酰胺或 N,N-二甲基乙酰胺中的一种。 权利要求书 1/1 页 2 CN 109265377 A 2 贝利司他的绿色合成方法 技术领域 0001 本发明属于医药化工技术领域， 具体的涉及一种贝利司他的绿色合成方法。 背景技术 0002 贝利司他(Belinostat)是由Spectrum生物医药公司开发的一种用于治疗外周T细 胞淋巴瘤(PTCL)的新药。 该药为静脉注射剂， 商品名Beleodaq。 中文化学名称： N-羟基-3- (3 - 苯 基 氨 基 磺 酰 基 苯 基) 丙 烯 酰 胺 ； 英 文 化 学 名 称 ： N - H y d r o x y - 3 - (3 - phen。
7、ylsulfamoylphenyl)acrylamide； 分子式： C15H14N2O4S； 分子量： 318.35； CAS登记号： 414864-00-9。 其结构式如下： 0003 0004 FDA于2009年9月指定Belinostat为孤儿药， 用于治疗复发或难治性外周T细胞淋 巴瘤(R/R PTCL)。 EU于2012年10月也指定本品为孤儿药用于PTCL。 2014年7月3日获FDA批准 在美国上市。 此外， 本品目前在进行15项临床试验， 用于包括淋巴瘤， 胸腺瘤， 急性髓性白血 病等血液肿瘤， 以及软组织肉瘤， 肝癌， 肺癌， 卵巢癌， 转移性多发性骨髓瘤等实体肿瘤。 00。
8、05 贝利司他目前主要的合成方法有以下几种： 0006 0007 路线1和路线2中化合物I结构都是先经过碱解， 酰氯化后与羟胺缩合而得到贝利 司他产物， 缺点是路线较长、 反应时间过长、 收率低， 还需要大量用到SOCl2， 该试剂具有强 说明书 1/4 页 3 CN 109265377 A 3 刺激性， 对生产人员的身体健康以及环境带来了严重的损害； 路线3中化合物I在无水乙醇 中胺解得到贝利司他产物， 避免了路线1和路线2中的缺点， 但大量用到无水乙醇为溶剂， 且 不方便回收， 而且因为溶解度的问题， 极大地限制了工业化生产的产能问题， 不符合工业化 放大生产的需求。 因此， 如何针对现有。
9、工艺进行优化与改进， 从而简化操作， 提高收率， 提供 一条经济、 绿色、 高效且适合工业化大规模生产的工艺路线是亟待解决的问题。 发明内容 0008 本发明的目的是克服现有技术的不同， 提供一种贝利司他的绿色合成方法。 该合 成方法反应路线短， 耗时短， 以水为溶剂绿色无污染， 环境友好， 提高了反应收率和目标产 物的纯度， 更加适合工业化放大生产的需求。 0009 本发明所述的贝利司他的绿色合成方法， 合成路线如下： 0010 0011 具体包括以下步骤： 0012 (1)以水为溶剂， 羟胺的盐与碱性化合物反应， 得到游离羟胺溶液； 0013 (2)将化合物I加入至游离羟胺溶液中进行反应，。
10、 反应完成后， 加入酸调节pH至2- 9， 析出固体， 过滤、 水洗即得贝利司他。 0014 其中： 0015 步骤(2)中所述化合物I中的R基团为烷基或芳香基团中的一种。 0016 烷基是C1C8的烷基。 0017 步骤(1)中所述的羟胺的盐是羟胺盐酸盐、 羟胺硫酸盐、 羟胺硝酸盐或羟胺磷酸盐 中的一种或几种， 优选羟胺盐酸盐。 0018 步骤(1)中所述的碱性化合物是无机碱金属化合物或叔胺类化合物中的一种或几 种。 0019 无机碱金属化合物是氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂、 碳酸钾或碳酸钠中的一种或 几种； 叔胺类化合物是三乙胺、 吡啶、 DMAP(4-二甲氨基吡啶)或DIPEA(N-。
11、乙基二异丙胺)中 的一种或几种。 0020 碱性化合物优选氢氧化钠。 0021 步骤(1)中加入碱性化合物的作用是将羟胺游离出来。 0022 羟胺的盐与化合物 的摩尔比为130:1， 优选315:1； 碱性化合物与羟胺的盐的 摩尔比为13:1， 优选1.52.5:1。 0023 步骤(1)中反应温度为-10至70， 优选-5至25； 反应时间为0.5h-5h， 优选 0.5h-2.0h。 0024 步骤(2)中反应温度为-10至70， 优选-5至25； 反应时间为0.5h-12h， 优选 1h-6h。 0025 步骤(2)中所述的加入酸调节pH至2-9， 优选调节pH至3-5。 0026 步骤。
12、(2)中所述的酸为无机酸或有机酸中的一种； 无机酸是盐酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸 说明书 2/4 页 4 CN 109265377 A 4 或碳酸中的一种； 有机酸是醋酸、 甲酸、 甲磺酸或草酸中的一种。 0027 步骤(2)中所述的酸优选为盐酸。 0028 步骤(2)中所述的酸调节pH至2-9， 调节pH时加入有机溶剂， 加入的有机溶剂是醇 类、 酮类或酰胺类中的一种； 醇类是甲醇或乙醇等醇类中的一种； 酮类是丙酮或甲乙酮等酮 类中的一种； 酰胺类是N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类中的一种。 0029 步骤(2)中调节pH时加入少量有机溶剂的作用是有利于固体分散； 加入的有。
13、机溶 剂优选为乙醇。 0030 本发明与现有技术相比， 具有以下有益效果： 0031 (1)本发明采用水为溶剂进行胺解， 避免了草酰氯或亚硫酰氯等有毒物质对人体 有害化学试剂的使用， 保护了操作人员的安全。 0032 (2)本发明采用水为溶剂进行胺解， 大大缩短了反应路线及反应时长， 对于工业化 放大生产节约了极大地时间成本。 0033 (3)本发明采用水为溶剂进行胺解， 未用有机溶剂， 更加的绿色， 无污染， 且降低了 生产成本。 0034 (4)本发明采用水为溶剂进行胺解， 因贝利司他盐在水中溶解度高而极大地减少 了溶剂用量， 对于工业化放大生产而言， 同体积反应釜可以得到更多的产品， 即。
14、提高了产 能。 0035 (5)采用本发明所述的合成方法进行合成， 操作简便， 反应温和， 环境友好， 提高了 反应收率和目标产物的纯度， 更加适合工业化放大生产的需求。 附图说明 0036 图1为实施例1合成的贝利司他的液相色谱图。 具体实施方式 0037 以下结合实施例对本发明作进一步描述。 0038 实施例1 0039 (1)以化合物I中RCH2CH3为例， 将51.0g盐酸羟胺、 61.0gNaOH、 300mL纯化水加入 到1000mL反应瓶中， 25反应0.5h， 得无色透明溶液； 0040 (2)25下， 将33.1g化合物I缓慢加入至上述反应液中， 溶液由无色变为白色浊液 又迅。
15、速变为亮黄色澄清溶液， 继续反应1h， 反应完毕后， 加入60mL乙醇， 以2mol/L盐酸水溶 液采用滴加方式调节pH至4.0， 析出大量白色固体， 过滤， 纯化水洗涤， 经干燥得到类白色固 体29.2g， 收率为91.8。 0041 HPLC纯度： 99.96。 0042 HPLC条件： 流动相为水和甲醇， 梯度洗脱， 洗脱程序见表1。 0043 表1 HPLC洗脱程序 0044 T(min)水()乙腈() 07030 602080 说明书 3/4 页 5 CN 109265377 A 5 702080 717030 857030 0045 柱子： Inertsil ODS-SP(4.6n。
16、m150nm， 3um)； 流速1.0ml/min； 波长220nm； 柱温35 。 0046 实施例2 0047 (1)以化合物I中RCH3为例， 将51.0g盐酸羟胺、 60.0gNaOH、 400mL纯化水加入到 1000mL反应瓶中， 10反应0.5h， 得无色透明溶液； 0048 (2)10下， 将63.5g化合物I缓慢加入至上述反应液中， 溶液由无色变为白色浊液 又迅速变为亮黄色澄清溶液， 继续反应2h， 反应完毕后， 以4mol/L盐酸水溶液采用滴加方式 调节pH至5.0， 析出大量白色固体， 过滤， 纯化水洗涤， 经干燥得到类白色固体58.9g， 收率为 92.5。 0049 。
17、实施例3 0050 (1)以化合物I中RCH2CH3为例， 将255.2g盐酸羟胺、 400.0gNaOH、 1500mL纯化水加 入到3000mL反应瓶中， -5反应2h， 得无色透明溶液； 0051 (2)-5下， 将331.4g化合物I缓慢加入至上述反应液中， 溶液由无色变为白色浊 液又迅速变为亮黄色澄清溶液， 继续反应6h， 反应完毕后， 以浓盐酸采用滴加方式调节pH至 3.5， 析出大量白色固体， 过滤， 纯化水洗涤， 经干燥得到类白色固体297.8g， 收率为93.6。 说明书 4/4 页 6 CN 109265377 A 6 图1 说明书附图 1/1 页 7 CN 109265377 A 7 。