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1、(10)授权公告号 CN 102731582 B (45)授权公告日 2014.11.19 CN 102731582 B (21)申请号 201210236637.1 (22)申请日 2012.07.09 C07H 13/06(2006.01) C07H 1/00(2006.01) (73)专利权人 济南圣泉唐和唐生物科技有限公 司 地址 250204 山东省济南市章丘刁镇化工工 业园 (72)发明人 江成真 柴小永 (74)专利代理机构 北京集佳知识产权代理有限 公司 11227 代理人 李玉秋 CN 101875675 A,2010.11.03, (54) 发明名称 一种乙酰基卤代糖的制备。
2、方法 (57) 摘要 本发明提供一种乙酰基卤代糖的制备方法， 包括以下步骤 ： 将单糖、 过量的醋酐和过量的吡 啶混合， 进行第一次反应， 得到第一混合产物 ； 向 第一混合产物中加入水， 进行第二次反应， 得到第 二混合产物 ； 采用有机溶剂萃取第二混合产物， 收集有机相 ； 将有机相依次进行水洗和 2030 蒸馏， 得到乙酰化糖 ； 将乙酰化糖和卤化氢溶液 混合， 进行第三次反应， 得到乙酰基卤代糖。本发 明在制备乙酰基卤代糖的过程中， 采用淬灭的方 法除去过量的醋酐， 再通过水洗将吡啶除去， 并且 在 2030蒸馏出有机溶剂， 得到纯净的乙酰化 糖， 避免了高温和低真空蒸馏过量醋酐和吡啶。
3、的 过程， 减少了对中间产物乙酰化糖的破坏， 从而有 效的提高了产品的纯度和产率。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 冯姝雯 权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书5页 附图1页 (10)授权公告号 CN 102731582 B CN 102731582 B 1/1 页 2 1. 一种乙酰基卤代糖的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤 ： 将过量的醋酐与过量的吡啶置于反应釜， 开启搅拌， 控制反应釜的温度为 10 15， 然后在反应釜中加入单糖， 进行第一次反应， 得到含有乙酰化糖、 未。
4、反应的醋酐和吡啶的第 一混合产物 ； 所述第一次反应的温度为 20 25， 所述第一次反应的时间为 20 24h ； 向所述第一混合产物中加入水， 进行第二次反应， 得到第二混合产物 ； 采用有机溶剂萃取所述第二混合产物， 收集有机相 ； 将所述有机相依次进行水洗和蒸馏， 得到乙酰化糖， 所述蒸馏的温度为 20 30 ； 向所述乙酰化糖中加入卤化氢溶液， 进行第三次反应， 加入混合溶剂， 搅拌， 过滤， 得 到乙酰基卤代糖， 所述第三次反应的时间为 1 2h ； 所述混合溶剂为叔丁基甲基醚和异己 烷 ； 所述单糖、 醋酐、 吡啶、 卤化氢的摩尔比为 1 ： (4 5) ： (0.5 0.7) 。
5、： (1.0 1.5)。 2. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 所述单糖为 L- 阿拉伯糖、 D- 核糖或 D- 葡萄糖。 3. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 所述有机溶剂为二氯甲烷或氯仿。 4. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 所述卤化氢溶液为卤化氢的醋酸溶 液。 5. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 所述叔丁基甲基醚与所述异己烷的 体积比为 1 ： 1 3。 6. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 所述搅拌的时间为 0.5 1.5h。 权 利 要 求 书 CN 102731582 B 2 1/5 页 。
6、3 一种乙酰基卤代糖的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及糖化合物领域， 尤其涉及一种乙酰基卤代糖的制备方法。 背景技术 0002 糖类化合物是含有多羟基醛或多羟基酮以及水解后能生成多羟基醛或多羟基酮 的一类化合物的总称。 自然界的生物物质中糖类化合物约占3/4， 从细菌到高等动物都含有 糖类化合物， 因此糖类化合物被称为自然界分布最广泛、 数量最多的有机化合物。 糖类化合 物也是生物体维持生命活动所需能量的主要来源， 人类摄取的能量大约 80% 由糖类提供。 同时糖类化合物作为合成其他化合物的基本原料， 在医药化学领域也得到了广泛的应用。 0003 糖类化合物可分为单糖、 寡糖和多糖， 。
7、单糖是一类结构最简单的糖， 是不能再被水 解的糖单元。 乙酰基保护的单糖广泛应用于有机医药中间体、 表面活性剂和添加剂等领域。 由乙酰基保护的单糖制备的乙酰基卤代糖作为合成糖酯类化合物的重要中间体， 成为生物 医学领域的研究热点。 0004 在制备乙酰基卤代糖的过程中， 一般采用醋酐和吡啶将单糖进行乙酰化保护， 得 到乙酰化糖 ； 然后将乙酰化糖进行卤代反应， 得到乙酰基卤代糖。为了保证单糖的充分利 用， 采用醋酐与吡啶过量的方式制备乙酰基卤代糖， 然而为了保证最终产物乙酰基卤代糖 的纯度， 必须将过量的醋酐和吡啶除去。 现有技术中报道了一种制备乙酰基卤代糖的方法， 具体为 ： 采用过量的醋酐。
8、和过量的吡啶将单糖进行乙酰化保护， 然后在 6070、 低真空的 条件下蒸馏， 将过量的醋酐和过量的吡啶除去， 得到乙酰化糖 ； 最后将乙酰化糖进行卤代反 应， 从而得到乙酰基卤代糖。但是， 上述方法采用在 6070下蒸馏的方法去除过量的醋酐 和吡啶， 由于蒸馏的温度较高， 进而导致乙酰化糖在高温下被破坏， 影响了乙酰基卤代糖的 产率， 得到的乙酰基卤代糖的纯度为 99%99.5%， 产率为 6065%。 发明内容 0005 本发明解决的技术问题在于提供一种具有较高产率和纯度的乙酰基卤代糖的制 备方法。 0006 有鉴于此， 本发明提供了一种乙酰基卤代糖的制备方法， 包括以下步骤 ： 0007。
9、 将单糖、 过量的醋酐和过量的吡啶混合， 进行第一次反应， 得到第一混合产物 ； 0008 向所述第一混合产物中加入水， 进行第二次反应， 得到第二混合产物 ； 0009 采用有机溶剂萃取所述第二混合产物， 收集有机相 ； 0010 将所述有机相依次进行水洗和蒸馏， 得到乙酰化糖， 所述蒸馏的温度为 2030 ； 0011 将所述乙酰化糖和卤化氢溶液混合， 进行第三次反应， 得到乙酰基卤代糖。 0012 优选的， 所述单糖为 L- 阿拉伯糖、 D- 核糖或 D- 葡萄糖。 0013 优选的， 所述第一次反应的温度为 2025， 所述第一次反应的时间为 2024h。 0014 优选的， 所述有机。
10、溶剂为二氯甲烷或氯仿。 0015 优选的， 所述卤化氢溶液为卤化氢的醋酸溶液。 说 明 书 CN 102731582 B 3 2/5 页 4 0016 优 选 的， 所 述 单 糖、 醋 酐、 吡 啶、 卤 化 氢 的 摩 尔 比 为 1 ：（45） ：（0.50.7） ： （1.01.5） 。 0017 优选的， 所述得到乙酰基卤代糖的步骤具体为 ： 0018 向所述乙酰化糖中加入卤化氢溶液， 进行第三次反应， 加入混合溶剂， 搅拌， 过滤， 得到乙酰基卤代糖， 所述第三次反应的时间为 12h。 0019 优选的， 所述混合溶剂为叔丁基甲基醚和异己烷。 0020 优选的， 所述叔丁基甲基醚与。
11、所述异己烷的体积比为 1 ： 13。 0021 优选的， 所述搅拌的时间为 0.51.5h。 0022 本发明提供了一种乙酰基卤代糖的制备方法， 首先选用过量的醋酐和过量的吡啶 将单糖进行乙酰化， 得到含有醋酐和吡啶的乙酰化糖 ； 随后加入水与未反应的醋酐反应， 得 到醋酸 ； 采用有机溶剂将乙酰化糖、 过量的吡啶、 生成的醋酸和水萃取分相， 将分离出来的 乙酰化糖、 吡啶和醋酸进行水洗， 以除去醋酸和吡啶 ； 然后将有机溶剂和乙酰化糖在低温 2030下蒸馏， 从而得到高纯度的乙酰化糖 ； 最后将乙酰化糖与卤化氢溶液反应， 即得到 乙酰基卤代糖。本发明在制备乙酰基卤代糖的过程中， 通过加入水与。
12、未反应的醋酐反应， 形成了可溶于有机溶剂的醋酸， 将醋酐去除 ； 然后利用有机溶剂萃取乙酰化糖、 未反应的吡 啶和生成的醋酸 ； 由于乙酰化糖不溶于水， 将分离出来的乙酰化糖、 吡啶和醋酸进行水洗， 从而将醋酸和吡啶去除， 最终得到高纯度的乙酰基卤代糖。在整个过程中， 避免了采用高 温蒸馏的方法去除过量的醋酐和吡啶， 对中间产物乙酰化糖的破坏， 从而提高了乙酰基卤 代糖的产率。实验结果表明， 本发明制备的乙酰基卤代糖的纯度为 99.5%99.8%， 产率为 70%80%。 附图说明 0023 图 1 为本发明实施例 3 制备的乙酰溴代葡萄糖的核磁氢谱图。 具体实施方式 0024 为了进一步理解。
13、本发明， 下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述， 但是 应当理解， 这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点， 而不是对本发明权利要求的 限制。 0025 本发明实施例公开了一种制备乙酰基溴代糖的制备方法， 包括以下步骤 ： 0026 将单糖、 过量的醋酐和过量的吡啶混合， 进行第一次反应， 得到第一混合产物 ； 0027 向所述第一混合产物中加入水， 进行第二次反应， 得到第二混合产物 ； 0028 采用有机溶剂萃取所述第二混合产物， 收集有机相 ； 0029 将所述有机相依次进行水洗和蒸馏， 得到乙酰化糖， 所述蒸馏的温度为 2030 ； 0030 将所述乙酰化糖和卤化氢溶液混合，。
14、 进行第三次反应， 得到乙酰基卤代糖。 0031 在制备乙酰基卤代糖的过程中， 首先将单糖进行乙酰化保护， 该步骤为制备乙酰 基卤代糖的关键步骤。 作为优选方案， 本发明首先将过量的醋酐与过量的吡啶置于反应釜， 开启搅拌， 控制反应釜的温度为 1015， 然后在反应釜中加入单糖， 进行反应， 得到含有乙 酰化糖、 未反应的醋酐和吡啶的第一混合产物。所述反应的温度优选为 2025， 更优选为 2124， 反应的时间优选为 2024h， 更优选为 2123h。为了保证反应充分， 上述反应的环 说 明 书 CN 102731582 B 4 3/5 页 5 境优选为无水环境， 水含量小于 0.1%。为。
15、了使单糖得到充分反应， 作为优选方案， 通过点板 检测反应终点。 0032 为了保证乙酰基卤代糖的纯度和产率， 必须将过量的吡啶和醋酐除去。本发明采 用水将过量的醋酐淬灭， 所述淬灭的原理是指用另一种与过量化合物反应的化合物与之反 应， 从而将过量化合物从体系中除去。本发明通过加入水与过量的醋酐反应， 生成醋酸， 从 而将醋酐除去。在淬灭过量醋酐的同时， 吡啶也溶解于水中。所述水优选为去离子水。淬 灭醋酐的过程具体为 ： 向反应釜中加入去离子水， 搅拌 12h， 去离子水与醋酐进行反应， 得 到含有醋酸、 吡啶、 乙酰化糖和水的第二混合产物。 0033 随后采用有机溶剂萃取第二混合产物， 使有。
16、机相与水相分离。作为优选方案， 萃取第二混合产物的过程具体为 ： 向第二混合产物中加入有机溶剂， 搅拌 1020min， 静置 1030min， 使水相与有机相分离， 收集有机相。 所述有机相中含有醋酐、 吡啶和乙酰化糖， 由 于乙酰化糖不溶于水， 因此将有机相水洗， 以除去醋酸和吡啶。优选采用去离子水清洗有 机相两遍， 并加入无水硫酸钠干燥， 以除去醋酸和吡啶。在去除醋酸和吡啶后， 有机溶剂与 乙酰化糖混合在一起， 将有机溶剂和乙酰化糖在 2030下蒸馏， 从而得到高纯度的乙酰化 糖。上述单糖优选为 L- 阿拉伯糖、 D- 核糖或 D- 葡萄糖。上述有机溶剂优选为二氯甲烷、 氯仿等水溶性很差。
17、的有机溶剂。 综上可知， 本发明在除去过量和吡啶的过程中， 利用水与未 反应的醋酐反应， 形成了可溶于有机溶剂的醋酸， 将醋酐去除 ； 然后利用有机溶剂萃取乙酰 化糖、 未反应的吡啶和生成的醋酸， 由于乙酰化糖不溶于水， 将分离出来的乙酰化糖、 吡啶 和醋酸进行水洗， 从而将醋酸和吡啶去除， 最终得到高纯度的乙酰化糖。 0034 在得到乙酰化糖后， 将乙酰化糖与卤化氢溶液反应， 得到乙酰基卤代糖。上述卤 化氢溶液优选为卤化氢的醋酸溶液， 所述醋酸溶液提供了卤化氢与乙酰化糖反应的酸性环 境， 促进了卤化氢与乙酰化糖的充分反应。作为优选方案， 得到乙酰基卤代糖的步骤具体 为 ： 向乙酰化糖中加入卤。
18、化氢的醋酸溶液， 在 2025反应 12h 后降温至 07， 加入叔丁 基甲基醚和异己烷的混合溶剂， 07下搅拌0.51.5h， 过滤， 得到乙酰基卤代糖。 上述甲基 叔丁基醚和异己烷的混合溶剂的作用是将乙酰基卤代糖析出， 上述甲基叔丁基醚与异己烷 的体积比优选为 1 ： 13。在制备乙酰基卤代烷的过程中， 所述单糖、 所述醋酐、 所述吡啶、 所 述卤化氢的摩尔比优选为 1 ：（45） ：（0.50.7） ：（1.01.5） 。 0035 本发明在制备乙酰基卤代糖的过程中， 采用淬灭的方法除去过量的醋酐， 再通过 水洗将过量的吡啶除去， 并且在 2030蒸馏出有机溶剂， 得到纯净的乙酰化糖， 。
19、避免了高 温和低真空蒸馏过量醋酐和吡啶的过程， 减少了对中间产物乙酰化糖的破坏， 从而有效的 提高了产品的纯度和产率。 0036 为了进一步理解本发明， 下面结合实施例对本发明提供的乙酰基卤代糖的制备方 法进行详细说明， 本发明的保护范围不受以下实施例的限制。 0037 实施例 1 0038 向反应釜内加入 4mol 醋酐和 0.5mol 吡啶开启搅拌， 控制釜内温度为 15， 向反 应釜内加入 1mol L- 阿拉伯糖， 控制反应温度为 20， 搅拌反应 20 小时， 通过点板检测反 应终点。向反应釜内加入 5mol 无离子水搅拌 1 小时， 加入 10mol 二氯甲烷搅拌 10 分钟后， 。
20、静置20分钟分相 ； 采用5mol无离子水清洗有机相两遍， 向有机相中加入无水硫酸钠干燥过 滤。 将有机相转移至另一只干燥的反应釜内， 在30以下真空蒸馏， 将有机相蒸馏至LOD为 说 明 书 CN 102731582 B 5 4/5 页 6 19%。向反应釜内加入浓度为 30% 的溴化氢醋酸溶液， 溴化氢醋酸溶液中的溴化氢为 1mol， 控温25反应1.5小时后降温至0。 向反应釜内加入5mol叔丁基甲基醚和异己烷的混合 液， 0搅拌 1 小时， 过滤得到固体产品 0.7251mol， 通过溴离子滴定检测产品纯度 99.72%， 产品得率为 72.51%。 0039 实施例 2 0040 向。
21、反应釜内加入 5mol 醋酐、 0.7mol 吡啶开启搅拌， 控制釜内温度为 20。向反应 釜内加入1mol L-阿拉伯糖， 控制反应温度为20， 搅拌反应24小时， 通过点板检测反应终 点。 向反应釜内加入5mol无离子水搅拌1小时， 加入10mol二氯甲烷搅拌10分钟后， 静置20 分钟分相。采用 5mol 无离子水清洗有机相两遍， 向有机相中加入无水硫酸钠干燥过滤。将 有机相转移至另一只干燥的反应釜内， 在 30以下真空蒸馏， 将有机相蒸馏至 LOD 为 15%。 向反应釜内加入浓度为 30% 的溴化氢醋酸溶液， 溴化氢醋酸溶液中的溴化氢为 1.16mol， 控 温 25反应 1.5 小。
22、时后降温至 7。向反应釜内加入 5mol 叔丁基甲基醚和异己烷的混合 液， 0搅拌 1 小时， 过滤得到固体产品 0.75mol， 通过溴离子滴定检测产品纯度 99.53%， 产 品得率为 75%。 0041 实施例 3 0042 向反应釜内加入 5mol 醋酐、 0.7mol 吡啶开启搅拌， 控制釜内温度为 20。向反应 釜内加入 1mol D- 葡萄糖， 控制反应温度为 20， 搅拌反应 24 小时， 通过点板检测反应终 点。 向反应釜内加入5mol无离子水搅拌1小时， 加入10mol二氯甲烷搅拌10分钟后， 静置20 分钟分相。采用 5mol 无离子水清洗有机相两遍， 向有机相中加入无水。
23、硫酸钠干燥过滤。将 有机相转移至另一只干燥的反应釜内， 在 30以下真空蒸馏， 将有机相蒸馏至 LOD 为 15%。 向反应釜内加入浓度为 30% 的溴化氢醋酸溶液， 溴化氢醋酸溶液中的溴化氢为 1.5mol， 控 温 25反应 1.5 小时后降温至 7。向反应釜内加入 5mol 叔丁基甲基醚和异己烷的混合 液， 0搅拌 1 小时， 过滤得到固体产品 0.78mol， 通过溴离子滴定检测产品纯度 99.53%， 产 品得率为 78%。图 1 为乙酰溴代葡萄糖的核磁氢谱图， 由此可知， 乙酰溴代葡萄糖是可以制 备的。 0043 实施例 4 0044 向反应釜内加入 4mol 醋酐、 0.5mol。
24、 吡啶开启搅拌， 控制釜内温度为 20。向反应 釜内加入 1mol D- 核糖， 控制反应温度为 20， 搅拌反应 24 小时， 通过点板检测反应终点。 向反应釜内加入 5mol 无离子水搅拌 1 小时， 加入 10mol 二氯甲烷搅拌 10 分钟后， 静置 20 分钟分相。采用 5mol 无离子水清洗有机相两遍， 向有机相中加入无水硫酸钠干燥过滤。将 有机相转移至另一只干燥的反应釜内， 30以下真空蒸馏， 将有机相蒸馏至 LOD 为 15%。向 反应釜内加入浓度为 30% 的溴化氢醋酸溶液， 溴化氢醋酸溶液中的溴化氢为 1.5mol， 控温 25反应 1.5 小时后降温至 7。向反应釜内加入。
25、 5mol 叔丁基甲基醚和异己烷的混合液， 0搅拌1小时， 过滤得到固体产品0.76mol， 通过溴离子滴定检测产品纯度99.53%， 产品得 率为 76%。 0045 以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出， 对 于本技术领域的普通技术人员来说， 在不脱离本发明原理的前提下， 还可以对本发明进行 若干改进和修饰， 这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。 0046 对所公开的实施例的上述说明， 使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。 说 明 书 CN 102731582 B 6 5/5 页 7 对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的， 本文中所定义的 一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下， 在其它实施例中实现。 因此， 本发明 将不会被限制于本文所示的这些实施例， 而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一 致的最宽的范围。 说 明 书 CN 102731582 B 7 1/1 页 8 图 1 说 明 书 附 图 CN 102731582 B 8 。