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1、(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201210358059.9 (22)申请日 2012.09.24 C07D 505/18(2006.01) C07D 505/06(2006.01) (73)专利权人 浙江东邦药业有限公司 地址 317016 浙江省台州市化学原料药基地 临海园区 (72)发明人 黄伟平 池正明 卢峻 李日生 池瀛 虞正烨 (74)专利代理机构 台州市方圆专利事务所 33107 代理人 蔡正保 张智平 CN 101538274 A,2009.09.23, CN 102295655 A,2011.12.28, US 4323567 A,1982.04.06。
2、, US 4201782 A,1980.05.06, US 4604460 A,1986.08.05, 米国瑞， 等 . 拉氧头孢钠的合成 .化学试 剂 .2012, 第 34 卷 ( 第 7 期 ), 第 654-656 页 . 胡志， 等 .（6R， 7R） -7- 苯甲酰胺基 -3- 氯 甲基 -7- 甲氧基 -8- 氧代 -5- 氧杂 -1- 氮杂二环 4.2.0 辛 -2- 烯 -2- 羧酸二苯甲酯的合成 . 中 国医药工业杂志 .2007, 第 38 卷 ( 第 11 期 ), 第 755-757 页 . (54) 发明名称 一种氧头孢类化合物的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及。
3、一种氧头孢类化合物的制备方 法， 属于药物合成技术领域。 为了解决现有技术中 氧头孢类化合物式化合物的合成路线过长及采 用氯气所存在的技术问题， 实现简化工艺， 对环境 友好的目的。提供一种氧头孢类化合物的制备方 法， 在有机溶剂中使将式化合物与甲醇锂、 次氯 酸叔丁酯进行反应得到式化合物 ； 然后， 在敷 酸剂和缩合剂存在的条件下， 使式化合物与式 化合物 1- 甲基 -5- 巯基四氮唑进行缩合反应， 得到相应的最终产物。本发明通过采用氧头孢烯 和1-甲基-5-巯基四氮唑为起始原料， 通过 “一锅 法” 合成产物， 避免了副反应的影响， 简化生产工 艺 ； 且得到的产品收率高， 摩尔收率能够。
4、达到 65% 以上， 纯度能够达到 95% 以上。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 孙静 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书16页 附图1页 (10)授权公告号 CN 102827191 B (45)授权公告日 2015.03.11 CN 102827191 B 1/1 页 2 1. 一种氧头孢类化合物的制备方法， 其特征在于， 该方法包括以下步骤 ： A、 在有机溶剂中将式化合物与甲醇锂、 次氯酸叔丁酯在 -100 -40的条件下进 行反应得到式化合物 ； 所述有机溶剂选自卤代烷烃、 醚溶剂中的一种或几种 ； 所述卤代 烷烃选自二。
5、氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 二氯乙烷中的一种或几种 ； 所述醚溶剂选自四氢呋喃、 乙二醇二甲醚或二氧六环 ； 其中， 式中 R 选自 H、 CH3中的一种 ； B、 在敷酸剂和缩合剂存在的条件下， 使式化合物与式化合物1-甲基-5-巯基四氮 唑在 -10 35的条件下进行缩合反应， 得到式化合物氧头孢类化合物 ； 所述敷酸剂 选自有机碱或无机碱 ； 所述缩合剂选自缩合剂选自磺酰氯、 C1C3的烷基磺酰氯、 芳基磺酰 氯、 NCS 中的一种或几种 ； 2.根据权利要求1所述的氧头孢中间体的制备方法， 其特征在于， 步骤A中所述的有机 溶剂选自二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 四氢呋喃、 二氧六环。
6、、 乙二醇二甲醚中的一种或几种。 3. 根据权利要求 1 所述的氧头孢类化合物的制备方法， 其特征在于， 所述的有机碱选 自吡啶、 哌啶、 二乙胺、 吗啉、 三乙胺中的一种或几种。 4. 根据权利要求 1 所述的氧头孢类化合物的制备方法， 其特征在于， 所述的无机碱为 弱碱性无机碱， 所述的弱碱性无机碱选自碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸钾、 碳酸氢钾中的一种或 几种。 5.根据权利要求1或2任意一项所述的氧头孢类化合物的制备方法， 其特征在于， 步骤 B 中所述的缩合剂选自甲磺酰氯、 苯磺酰氯、 对甲苯磺酰氯、 磺酰氯、 NCS 中的一种或几种。 6.根据权利要求1或2所述的氧头孢类化合物的制备方。
7、法， 其特征在于， 所述的式化 合物与缩合剂的摩尔比为 1 ： 1 3。 权 利 要 求 书 CN 102827191 B 2 1/16 页 3 一种氧头孢类化合物的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种抗生素类药物化合物， 尤其涉及一种氧头孢类化合物的制备方 法， 属于药物合成技术领域。 背景技术 0002 氧头孢烯类抗生素因为其特殊的结构， 如拉氧头孢、 氟氧头孢等， 在母核 7 位有一 个 甲氧基， 由于甲氧基的空间位阻作用， 能够阻止酶分子与抗生素的 内酰胺环接近， 使抗生素的内酰胺环在阻止细菌细胞壁合成之前不被酶分子破坏， 提高了药物对-内 酰胺酶的稳定性， 并提高了对厌氧菌的。
8、活性， 细菌很少产生耐药性， 如氧头孢烯类抗生素拉 氧头孢化合物。 0003 0004 而对于现有的氧头孢烯类抗生素化合物的制备过程中， 一般先通过以式化合物 为原料合成式化合物， 再进一步合成氧头孢烯类抗生素化合物 ： 0005 0006 式和式化合物中 R 选自氢、 甲基中的一种。而对于合成过程中式化合物的 合成非常重要， 现有技术中通常是先以氧头孢烯化合物为原料， 与氯气进行加成反应， 然 后再在碱性条件下脱去一分子氯化氢得到烯丙基氯中间体， 然后再进行甲氧基化， 最后与 1- 甲基 -5- 巯基四氮唑反应得到目标产物式化合物 ； 该合成方法的反应式如下 ： 0007 说 明 书 CN 。
9、102827191 B 3 2/16 页 4 0008 但该方法存在以下缺点 ： 0009 （1） 反应步骤长， 需要四步反应， 且反应过程副反应多， 不易控制 ； 0010 （2） 工成过程中需要使用液氯， 对环境不友好， 且对生产设备的要求也较高， 不利 于工业化生产。 发明内容 0011 本发明针对以上现有技术中存在的缺陷， 提出一种氧头孢类化合物的制备方法， 解决了现有技术中氧头孢类化合物式化合物的合成路线过长及采用氯气所存在的技术 问题， 实现简化工艺， 对环境友好的目的。 0012 本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的， 一种氧头孢类化合物的制备方 法， 该方法包括以下步骤 ：。
10、 0013 A、 在有机溶剂中使将式化合物与甲醇锂、 次氯酸叔丁酯进行反应得到式化合 物 ； 0014 0015 其中， 式中 R 表示 H、 CH3中的一种 ； 0016 B、 在敷酸剂和缩合剂存在的条件下， 使式化合物与式化合物1-甲基-5-巯基 四氮唑进行缩合反应， 得到式化合物 ； 0017 说 明 书 CN 102827191 B 4 3/16 页 5 0018 在上述的氧头孢类化合物的制备方法中， 步骤 A 中所述的有机溶剂选自卤代烷 烃、 醚溶剂、 酯溶剂中的一种或几种。所述的卤代烷烃选自二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 一氯 甲烷、 二氯乙烷中的一种或几种 ； 所述的酯溶剂选自乙。
11、酸乙酯、 乙酯丙酯等 ； 所述的醚溶剂 选自四氢呋喃、 乙二醇二甲醚、 二氧六环等。作为优选， 步骤 A 中所述的有机溶剂选自二氯 甲烷、 氯仿、 四氢呋喃、 二氧六环、 乙二醇二甲醚中的一种或几种。进一步的优选， 所述的有 机溶剂至少含有卤代烷烃。能够使原料和反应生成的产物更好的溶解， 增加反应效率 ； 另 一方面， 考虑到生产过程中溶剂的价格和可回收性， 以及溶剂对原料和产物的溶解性， 作为 进一步的优选， 所述的有机溶剂选自二氯甲烷、 氯仿中的一种或两种。 有机溶剂的加入量并 没有具体的限定， 作为优选， 所述的有机溶剂的加入量为式化合物 ： 有机溶剂的重量比为 1 ： 8 12。 00。
12、19 在上述的氧头孢类化合物的制备方法中， 步骤 A 中所述的反应的温度 为 -100 -40。能够减少副反应的产生， 减少杂质的产生和提高产品纯度。作为优选， 所述的反应的温度为 -60 -45。步骤 A 中所述的反应的时间为 0.5 3.0 小时。 0020 在上述的氧头孢类化合物的制备方法中， 步骤 A 中所述的式化合物与甲醇锂的 摩尔比为 1 ： 2.0 5.0， 优选为 1 ： 2.5 3.5 ； 所述的式化合物与次氯酸叔丁酯的摩尔比 为 1 ： 1.0 3.0， 优选为 1 ： 1.2 2.5。作为进一步的优选， 将步骤 A 中所述的甲醇锂先溶 于甲醇溶液中， 使甲醇锂的质量浓度为。
13、 8.0% 15%。 0021 在上述的氧头孢类化合物的制备方法中， 步骤 A 中反应结束之后， 还包括后处理 过程。更具体的说， 所述的后处理为将步骤 A 得到的反应液进行洗涤、 干燥处理。通过洗涤 步骤， 能够除去体系中的部分杂质， 提高产品的纯度。 0022 在上述的氧头孢类化合物的制备方法中， 步骤 B 中所述的敷酸剂选自有机碱或无 机碱。 通过加入敷酸剂能够有效的将体系中的酸中和， 使反应更有利于向正方向进行， 提高 反应的效率， 同时， 还能够减少副反应的产生， 提高产品的质量。 作为优选， 所述的有机碱选 自吡啶、 哌啶、 二乙胺、 吗啉、 三乙胺中的一种或几种。所述的无机碱为弱。
14、碱性无机碱， 所述 的弱碱性无机碱选自碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸钾、 碳酸氢钾中的一种或几种。采用弱碱性敷 酸剂既能够使反应往正方向进行， 又能够进一步保证反应体系中产物的稳定性， 使不易分 解， 减少副产物的生产， 提高产品的质量。 作为进一步的优选， 所述的敷酸剂选自吗啉、 三乙 胺中的一种或两种。 0023 在上述的氧头孢类化合物的制备方法中， 步骤 B 中所述的敷酸剂的用量为式化 合物与敷酸剂的摩尔比为 1 ： 2 4， 优选为 1 ： 2.5 3.5。 0024 在上述的氧头孢类化合物的制备方法中， 步骤B中所述的缩合剂选自磺酰氯、 C1 C3的烷基磺酰氯、 芳基磺酰氯、 NCS 中。
15、的一种或几种。所述的 NCS 也称为 N- 氯代丁二酰亚 说 明 书 CN 102827191 B 5 4/16 页 6 胺。作为优选， 所述的缩合剂选自甲磺酰氯、 苯磺酰氯、 对甲苯磺酰氯、 磺酰氯、 NCS 中的一 种或几种。 0025 在上述的氧头孢类化合物的制备方法中， 所述的式化合物与缩合剂的摩尔比为 1 ： 1.0 3.0， 优选为 1 ： 1.2 2.0。 0026 在上述的氧头孢类化合物的制备方法中， 所述的式化合物与式化合物 1- 甲 基 -5- 巯基四氮唑的摩尔比为 1 ： 1.0 2.0。 0027 在上述的氧头孢类化合物的制备方法中， 步骤 B 中所述的缩合反应的温度 。
16、为 -10 35。作为优选， 所述的缩合反应的温度为 -5 5。 0028 在上述的氧头孢类化合物的制备方法中， 步骤 B 中所述的缩合反应的时间为 0.5 10 小时。 0029 在上述的氧头孢类化合物的制备方法中， 步骤 B 中所述的缩合反应结束之后， 还 包括后处理过程。更具体的说， 所述的后处理为将步骤 B 缩合反应结束后得到的反应液进 行洗涤、 干燥、 蒸馏处理。 通过洗涤步骤， 能够进一步除去体系中的部分杂质， 提高产品的纯 度。 0030 在上述的氧头孢类化合物的制备方法中， 步骤 B 之后还包括结晶步骤。作为优选， 将步骤 B 中得到的式化合物加入醇溶剂中进行结晶。能够进一步提。
17、高产品的纯度。更具 体的说， 室温条件下， 将式化合物加入醇溶剂中， 搅拌， 然后， 再降温结晶， 得结晶后相应 的产物化合物。作为优选， 所述的醇溶剂选自 C1 C4的醇溶剂， 如甲醇、 乙醇、 异丙醇等。 0031 本发明的氧头孢类化合物的制备方法的反应方程式如下 ： 0032 0033 综上所述， 本发明与现有技术相比， 具有以下优点 ： 0034 1.本发明的氧头孢类化合物的制备方法， 通过采用氧头孢和1-甲基-5-巯基四氮 唑为起始原料， 通过 “一锅法” 合成产物， 避免了其它副反应的影响， 能够有效的利用原料的 反应活性， 大大提高了收率， 减少的反应路线， 简化生产工艺， 更有。
18、利于工业化生产。 0035 2. 本发明的氧头孢类化合物的制备方法， 通过对方法的改进， 避免了采用氯气， 既 保证的安全生产的要求， 又能够实现采用一般的设备就能够符合要求， 不需要现有的采用 氯气时对设备的高要求， 降低了生产成本。 说 明 书 CN 102827191 B 6 5/16 页 7 0036 3. 本发明的氧头孢类化合物的制备方法， 具有反应路线短， 有利于生产操作的优 点， 且最终得到的产品收率高， 产品摩尔收率能够达到 65% 以上， HPLC 纯度能够达到 95% 以 上。 附图说明 0037 图 1 是本发明的方法得到的 7-(4- 甲基 - 苯甲酰 ) 氨基 )-7。
19、- 甲氧基 -(3-(1- 甲 基 -1H- 四唑 -5- 基 ) 硫 ) 甲基 )-8- 氧代 -5- 氧杂 -1- 氮杂双环 4.2.0 辛 -2- 烯 -2- 甲 酸二苯基甲酯的 IR 谱图 ； 具体实施方式 0038 下面通过具体实施例， 对本发明的技术方案作进一步具体的说明， 但是本发明并 不限于这些实施例。 0039 实施例 1 0040 式化合物 7-( 苯甲酰 ) 氨基 )-7- 甲氧基 -(3-(1- 甲基 -1H- 四唑 -5- 基 ) 硫 ) 甲基 )-8- 氧代 -5- 氧杂 -1- 氮杂双环 4.2.0 辛 -2- 烯 -2- 甲酸二苯基甲酯的制备方法 ： 0041 。
20、0042 在2000mL的四口瓶中加入500mL二氯甲烷， 然后加入47g （0.1mol） 式化合物， 其 中式化合物中 R 为氢， 搅拌至溶解澄清， 用液氮降温至 -45， 再缓慢加入 15g （0.14mol） 次氯酸叔丁酯 , 开始滴加甲醇锂的甲醇溶液， 其中甲醇锂为 15g（0.4mol） ， 甲醇为 150mL， 滴加过程中控制温度为-45， 滴加完毕后， 继续控制温度为-45的条件下反应2.0小时， 反应结束后， 采用 TLC 检测， 流动相为石油醚 ： 乙酸乙酯为 2 ： 1， 检测结果为反应完全， 然后 加入 20mL 乙酸， 搅拌 20 分钟， 再加入质量浓度为 5% 的硫。
21、代硫酸钠水溶液 500mL， 再搅拌洗 涤10分钟， 静置、 分层， 收集有机相， 去除水相， 然后再向有机相中加入100mL饱和氯化钠水 溶液， 搅拌洗涤30分钟， 静置、 分层， 收集有机相， 去除水相， 然后， 再向有机相中加入20g无 水硫酸钠进行干燥， 搅拌 30 分钟， 过滤， 得到式化合物的二氯甲烷溶液 ； 0043 向上述得到的式化合物的二氯甲烷溶液中加入 14g （0.12mol） 式化合物 1- 甲 基-5-巯基四氮唑， 搅拌条件下， 采用冷冻盐水降温至-10， 然后， 同时滴加13g （0.11mol） 甲磺酰氯和 32g（0.32mol） 三乙胺， 滴加过程中控制温度在。
22、 -10， 滴加完毕后， 缓慢升温 至 25， 继续进行缩合反应 5 小时， 反应结束后， 采用 TLC 检测， 流动相为石油醚与乙酸乙 酯为 2 ： 1， 结果显示反应完全， 然后， 缓慢加入 300mL 水， 搅拌 15 分钟， 静置， 分层， 收集有机 相， 去除水相， 再向收集的有机相中加入300mL质量浓度为2%的盐酸水溶液进行洗涤， 搅拌 洗涤15分钟， 静置， 分层， 收集有机相， 去除水相， 再向收集的有机相中加入200mL质量浓度 说 明 书 CN 102827191 B 7 6/16 页 8 为 5% 的小苏打水溶液进行洗涤， 搅拌洗涤 15 分钟， 静置， 分层， 收集有。
23、机相， 去除水相， 然 后， 再向收集的有机相中加入 200mL 饱和食盐水溶液进行洗涤， 搅拌洗涤 15 分钟， 静置， 分 层， 收集有机相， 去除水相， 最后向收集的有机相中加入 10g 无水硫酸钠进行干燥， 搅拌 30 分钟， 过滤， 收集滤液， 将得到的滤液进行减压蒸馏回收二氯甲烷， 控制减压蒸馏的温度不 高于 40， 蒸馏至干， 得到相应的产物式化合物， 为了进一步提高产品的纯度， 将得到的 相应的产物式化合物加入150mL甲醇溶剂中， 室温下， 搅拌1小时， 然后， 缓慢降温至5， 控制温度， 再搅拌析晶 1 小时， 过滤， 滤饼用甲醇洗涤 3 次， 每次用 30mL 甲醇洗涤，。
24、 烘干， 得 相应的产物式化合物 40.2g， HPLC 纯度为 97.5%。 0044 实施例 2 0045 式化合物 7-( 苯甲酰 ) 氨基 )-7- 甲氧基 -(3-(1- 甲基 -1H- 四唑 -5- 基 ) 硫 ) 甲基 )-8- 氧代 -5- 氧杂 -1- 氮杂双环 4.2.0 辛 -2- 烯 -2- 甲酸二苯基甲酯的制备方法 0046 0047 在 2000mL 的四口瓶中加入 550mL 氯仿， 然后加入 47g（0.1mol）式化合物， 其中式化合物中 R 为氢， 搅拌至溶解澄清， 用液氮降温至 -50， 再缓慢加入 10.8g （0.1mol） 次氯酸叔丁酯 , 开始滴加。
25、甲醇锂的甲醇溶液， 其中， 甲醇锂的甲醇溶液中甲醇锂 为 19g（0.5mol） ， 甲醇为 200mL， 滴加过程中控制温度为 -50， 滴加完毕后， 继续控制温度 为 -50的条件下反应 2.5 小时， 反应结束后， 采用 TLC 检测， 流动相为石油醚 ： 乙酸乙酯为 2 ： 1， 检测结果为反应完全， 然后加入20mL乙酸， 搅拌20分钟， 再加入质量浓度为5%的硫代 硫酸钠水溶液 500mL， 再搅拌 10 分钟， 静置、 分层， 收集有机相， 去除水相， 然后再向有机相 中加入 100mL 饱和氯化钠水溶液， 搅拌洗涤 30 分钟， 静置、 分层， 收集有机相， 去除水相， 最 后。
26、， 再向有机相中加入 20g 无水硫酸钠进行干燥， 搅拌 30 分钟， 过滤， 得到式化合物的氯 仿溶液 ； 0048 向上述得到的式化合物的氯仿溶液中加入 11.6g（0.1mol） 式化合物 1- 甲 基 -5- 巯基四氮唑， 搅拌条件下， 采用冷冻盐水降温至 -5， 然后， 同时滴加 21g （0.12mol） 苯磺酰氯和 25g （0.25mo l） 三乙胺， 滴加过程中控制温度在 -5， 滴加完毕后， 缓慢升温至 35， 控制温度继续进行缩合反应3.0小时， 反应结束后， 采用TLC检测， 流动相为石油醚与 乙酸乙酯为 2 ： 1， 结果显示反应完全， 缓慢加入 300mL 水， 搅。
27、拌 15 分钟， 静置， 分层， 收集有 机相， 去除水相， 再向收集的有机相中加入300mL质量浓度为3.0%的盐酸水溶液进行洗涤， 搅拌洗涤 20 分钟， 静置， 分层， 收集有机相， 去除水相， 再向收集的有机相中加入 200mL 质 量浓度为 5% 的小苏打水溶液进行洗涤， 搅拌洗涤 15 分钟， 静置， 分层， 收集有机相， 去除水 相， 然后， 再向收集的有机相中加入 200mL 饱和食盐水溶液进行洗涤， 搅拌洗涤 15 分钟， 静 置， 分层， 收集有机相， 去除水相， 最后向收集的有机相中加入 15g 无水硫酸钠进行干燥， 搅 说 明 书 CN 102827191 B 8 7/。
28、16 页 9 拌 30 分钟， 过滤， 收集滤液， 将得到的滤液进行减压蒸馏回收氯仿， 控制减压蒸馏的温度不 高于 35， 蒸馏至干， 得到相应的产物式化合物， 为了进一步提高产品的纯度， 将得到的 相应的产物式化合物加入150mL无水乙醇溶剂中， 室温下， 搅拌1小时， 然后， 缓慢降温至 0， 控制温度， 再搅拌析晶 1.5 小时， 过滤， 滤饼用无水乙醇洗涤 3 次， 每次用 30mL 无水乙 醇洗涤， 将得到的固体物质烘干， 得相应的产物式化合物 40.2g， 产物的摩尔收率为 66%， HPLC 纯度为 98.0%。 0049 实施例 3 0050 式化合物 7-( 苯甲酰 ) 氨基。
29、 )-7- 甲氧基 -(3-(1- 甲基 -1H- 四唑 -5- 基 ) 硫 ) 甲基 )-8- 氧代 -5- 氧杂 -1- 氮杂双环 4.2.0 辛 -2- 烯 -2- 甲酸二苯基甲酯的制备方法 0051 0052 在2000mL的四口瓶中加入550mL二氯甲烷和50ml二氧六环， 然后加入47g （0.1mo l） 式化合物， 其中式化合物中 R 为氢， 搅拌至溶解澄清， 用液氮降温至 -60， 再缓慢加 入 21.7g（0.2mol） 次氯酸叔丁酯 , 开始滴加甲醇锂的甲醇溶液， 其中， 甲醇锂的甲醇溶液 中甲醇锂为 13.3g （0.35mol） ， 甲醇为 180mL， 滴加过程中控。
30、制温度为 -60， 滴加完毕后， 继 续控制温度为 -60的条件下反应 3.0 小时， 反应结束后， 采用 TLC 检测， 流动相为石油醚 ： 乙酸乙酯为 2 ： 1， 检测结果为反应完全， 然后加入 20mL 乙酸， 搅拌 20 分钟， 再加入质量浓度 为 5% 的硫代硫酸钠水溶液 500mL， 再搅拌 10 分钟， 静置、 分层， 收集有机相， 去除水相， 然后 再向有机相中加入100mL饱和氯化钠水溶液， 搅拌洗涤30分钟， 静置、 分层， 收集有机相， 去 除水相， 最后， 再向有机相中加入20g无水硫酸钠进行干燥， 搅拌30分钟， 过滤， 得到相应的 式化合物的二氯甲烷溶液 ； 00。
31、53 向上述得到的式化合物的二氯甲烷溶液中加入 17.4g（0.15mo l） 式化合物 1- 甲基 -5- 巯基四氮唑， 搅拌条件下， 采用冰水降温至 0， 然后， 同时滴加 38g（0.2mol） 缩合剂对甲苯磺酰氯和 30.5g（0.35mol） 敷酸剂吗啉， 滴加过程中控制温度在 0， 滴加完 毕后， 缓慢升温至 20， 控制温度继续进行缩合反应 8.0 小时， 反应结束后， 采用 TLC 检测， 流动相为石油醚与乙酸乙酯为 2 ： 1， 结果显示反应完全， 缓慢加入 300mL 水， 搅拌 15 分钟， 静置， 分层， 收集有机相， 去除水相， 再向收集的有机相中加入 300mL 质。
32、量浓度为 5% 的盐酸 水溶液进行洗涤， 搅拌洗涤 20 分钟， 静置， 分层， 收集有机相， 去除水相 ； 再向收集的有机相 中加入 200mL 质量浓度为 5% 的小苏打水溶液进行洗涤， 搅拌洗涤 15 分钟， 静置， 分层， 收集 有机相， 去除水相， 然后， 再向收集的有机相中加入 200mL 饱和食盐水溶液进行洗涤， 搅拌 洗涤15分钟， 静置， 分层， 收集有机相， 去除水相， 最后向收集的有机相中加入15g无水硫酸 钠进行干燥， 搅拌 30 分钟， 过滤， 收集滤液， 将得到的滤液进行减压蒸馏回收二氯甲烷， 控 制减压蒸馏的温度不高于 35， 蒸馏至干， 得到相应的产物式化合物，。
33、 为了进一步提高产 说 明 书 CN 102827191 B 9 8/16 页 10 品的纯度， 将得到相应的产物式化合物加入150mL异丙醇溶剂中， 室温下， 搅拌1小时， 然 后， 缓慢降温至 -5， 控制温度， 再搅拌析晶 1.0 小时， 过滤， 滤饼用异丙醇洗涤 3 次， 每次 用 30mL 异丙醇洗涤， 将所得固体烘干， 得相应的产物式化合物 40.9g， 产物的摩尔收率为 67%， HPLC 纯度为 98.2%。 0054 实施例 4 0055 式化合物 7-( 苯甲酰 ) 氨基 )-7- 甲氧基 -(3-(1- 甲基 -1H- 四唑 -5- 基 ) 硫 ) 甲基 )-8- 氧代 。
34、-5- 氧杂 -1- 氮杂双环 4.2.0 辛 -2- 烯 -2- 甲酸二苯基甲酯的制备方法 0056 0057 在 2000mL 的四口瓶中加入 550mL 氯仿和 50ml 四氢呋喃， 然后加入 47g（0.1mol） 式化合物， 其中式化合物中 R 为氢， 搅拌至溶解澄清， 用液氮降温至 -40， 再缓慢加入 16.3g（0.15mol） 次氯酸叔丁酯 , 开始滴加甲醇锂的甲醇溶液， 其中， 甲醇锂的甲醇溶液中 甲醇锂为 7.8g（0.2mol） ， 甲醇为 110mL， 滴加过程中控制温度为 -40， 滴加完毕后， 继续 控制温度为 -40的条件下反应 0.5 小时， 反应结束后， 采。
35、用 TLC 检测， 流动相为石油醚 ： 乙 酸乙酯为 2 ： 1， 检测结果为反应完全， 然后加入 20mL 乙酸， 搅拌 20 分钟， 再加入质量浓度为 5% 的硫代硫酸钠水溶液 500mL， 再搅拌 10 分钟， 静置、 分层， 收集有机相， 去除水相， 然后再 向有机相中加入100mL饱和氯化钠水溶液， 搅拌洗涤30分钟， 静置、 分层， 收集有机相， 去除 水相， 最后， 再向有机相中加入20g无水硫酸钠进行干燥， 搅拌30分钟， 过滤， 得到式化合 物的氯仿溶液 ； 0058 向上述得到的式化合物的氯仿溶液中加入 23.2g（0.2mol） 式化合物 1- 甲 基 -5- 巯基四氮唑。
36、， 搅拌条件下， 采用冷冻盐水降温至 -10， 然后， 同时滴加 12g （0.1mol） 缩合剂甲磺酰氯和 0.2mo l 敷酸剂哌啶， 滴加过程中控制温度在 -10， 滴加完毕后， 缓慢 升温至 10， 控制温度继续进行缩合反应 10 小时， 反应结束后， 采用 TLC 检测， 流动相为 石油醚与乙酸乙酯为 2 ： 1， 结果显示反应完全， 缓慢加入 300mL 水， 搅拌 15 分钟， 静置， 分 层， 收集有机相， 去除水相， 再向收集的有机相中加入 300mL 质量浓度为 5% 的盐酸水溶液 进行洗涤， 搅拌洗涤 20 分钟， 静置， 分层， 收集有机相， 去除水相 ； 再向收集的有。
37、机相中加入 200mL质量浓度为5%的小苏打水溶液进行洗涤， 搅拌洗涤15分钟， 静置， 分层， 收集有机相， 去除水相， 然后， 再向收集的有机相中加入200mL饱和食盐水溶液进行洗涤， 搅拌洗涤15分 钟， 静置， 分层， 收集有机相， 去除水相， 最后向收集的有机相中加入 15g 无水硫酸钠进行干 燥， 搅拌 30 分钟， 过滤， 收集滤液， 将得到的滤液进行减压蒸馏回收氯仿， 控制减压蒸馏的 温度不高于 35， 蒸馏至干， 得到产物式化合物， 为了进一步提高产品的纯度， 将得到的 产物式化合物加入 150mL 甲醇溶剂中， 室温下， 搅拌 1 小时， 然后， 缓慢降温至 -5， 控制 。
38、温度， 再搅拌析晶 1.0 小时， 过滤， 滤饼用甲醇洗涤 3 次， 每次用 30mL 甲醇洗涤， 将所得固体 说 明 书 CN 102827191 B 10 9/16 页 11 烘干， 得相应的产物式化合物 40g， 产物的摩尔收率为 65.8%， HPLC 纯度为 98.1%。 0059 实施例 5 0060 式化合物 7-( 苯甲酰 ) 氨基 )-7- 甲氧基 -(3-(1- 甲基 -1H- 四唑 -5- 基 ) 硫 ) 甲基 )-8- 氧代 -5- 氧杂 -1- 氮杂双环 4.2.0 辛 -2- 烯 -2- 甲酸二苯基甲酯的制备方法 ： 0061 0062 在 2000mL 的四口瓶中。
39、加入 500mL 二氯甲烷， 然后加入 47g（0.1mol） 式化合物， 其中式化合物中 R 为氢， 搅拌至溶解澄清， 用液氮降温至 -55， 再缓慢加入 14g （0.13mo l） 次氯酸叔丁酯 , 开始滴加甲醇锂的甲醇溶液， 其中甲醇锂的甲醇溶液中甲醇锂为 9.5g （0.25mo l） ， 甲醇锂的质量浓度为 15%， 滴加过程中控制温度为 -55， 滴加完毕后， 继续控 制温度为 -55的条件下反应 1.5 小时， 反应结束后， 采用 TLC 检测， 流动相为石油醚 ： 乙酸 乙酯为2 ： 1， 检测结果为反应完全， 然后加入20mL乙酸， 搅拌20分钟， 再加入质量浓度为5% 的。
40、硫代硫酸钠水溶液 500mL， 再搅拌 10 分钟， 静置、 分层， 收集有机相， 去除水相， 然后再向 有机相中加入100mL饱和氯化钠水溶液， 搅拌洗涤30分钟， 静置、 分层， 收集有机相， 去除水 相， 然后， 再向有机相中加入20g无水硫酸钠进行干燥， 搅拌30分钟， 过滤， 得到式化合物 的二氯甲烷溶液 ； 0063 向上述得到的式化合物的二氯甲烷溶液中加入 16.3g（0.14mo l） 式化合物 1- 甲基 -5- 巯基四氮唑， 搅拌条件下， 采用冷冻盐水降温至 -5， 然后， 同时滴加 0.3mo l 缩合剂 NCS 和 29.4g（0.35mo l） 碳酸氢钠， 滴加过程中。
41、控制温度在 -5， 滴加完毕后， 缓 慢升温至 15， 继续进行缩合反应 7 小时， 反应结束后， 采用 TLC 检测， 流动相为石油醚与 乙酸乙酯为 2 ： 1， 结果显示反应完全， 然后， 缓慢加入 300mL 水， 搅拌 15 分钟， 静置， 分层， 收 集有机相， 去除水相， 再向收集的有机相中加入 300mL 质量浓度为 2% 的盐酸水溶液进行洗 涤， 搅拌洗涤 15 分钟， 静置， 分层， 收集有机相， 去除水相， 再向收集的有机相中加入 200mL 质量浓度为 5% 的小苏打水溶液进行洗涤， 搅拌洗涤 15 分钟， 静置， 分层， 收集有机相， 去除 水相， 然后， 再向收集的有。
42、机相中加入 200mL 饱和食盐水溶液进行洗涤， 搅拌洗涤 15 分钟， 静置， 分层， 收集有机相， 去除水相， 最后向收集的有机相中加入 10g 无水硫酸钠进行干燥， 搅拌 30 分钟， 过滤， 收集滤液， 将得到的滤液进行减压蒸馏回收二氯甲烷， 控制减压蒸馏的 温度不高于 40， 蒸馏至干， 得到产物式化合物， 为了进一步提高产品的纯度， 将得到的 产物式化合物加入 150mL 甲醇溶剂中， 室温下， 搅拌 1 小时， 然后， 缓慢降温至 5， 控制 温度， 再搅拌析晶 1 小时， 过滤， 滤饼用甲醇洗涤 3 次， 每次用 30mL 甲醇洗涤， 将所得固体烘 干， 得产物式化合物 41g。
43、， 产物的摩尔收率为 67.2%， HPLC 纯度为 97.5%。 0064 实施例 6 0065 式化合物 7-( 苯甲酰 ) 氨基 )-7- 甲氧基 -(3-(1- 甲基 -1H- 四唑 -5- 基 ) 硫 ) 说 明 书 CN 102827191 B 11 10/16 页 12 甲基 )-8- 氧代 -5- 氧杂 -1- 氮杂双环 4.2.0 辛 -2- 烯 -2- 甲酸二苯基甲酯的制备方法 ： 0066 0067 具体的制备方法同实施例 5 中所述的制备方法一致， 区别在于， 本实施例中所用 的敷酸剂为碳酸钠、 碳酸钾中的一种， 本实施例中所述的缩合剂为苯磺酰氯、 磺酰氯中的一 种， 。
44、其中， 所述的式化合物与敷酸剂的摩尔比为 1 ： 3.0， 所述的化合物与缩合剂的摩尔 比为 1 ： 1.3。最终所得相应产品的摩尔收率达到 65% 以上， HPLC 纯度达到 95% 以上。 0068 实施例 7 0069 式化合物 7-( 苯甲酰 ) 氨基 )-7- 甲氧基 -(3-(1- 甲基 -1H- 四唑 -5- 基 ) 硫 ) 甲基 )-8- 氧代 -5- 氧杂 -1- 氮杂双环 4.2.0 辛 -2- 烯 -2- 甲酸二苯基甲酯的制备方法 ： 0070 0071 具体的制备方法同实施例 1 中所述的方法一致， 区别在于， 本实施例中所用的敷 酸剂为吡啶、 哌啶、 吗啉、 三乙胺中。
45、的两种或两种以上， 本实施例中所述的缩合剂为甲磺酰 氯， 其中， 所述的式化合物与敷酸剂的摩尔比为 1 ： 2.5， 所述的化合物与缩合剂甲磺酰 氯的摩尔比为 1 ： 1.2。最终所得相应的产品的摩尔收率达到 65% 以上， HPLC 纯度达到 95% 以上。 0072 实施例 8 0073 式化合物 7-( 苯甲酰 ) 氨基 )-7- 甲氧基 -(3-(1- 甲基 -1H- 四唑 -5- 基 ) 硫 ) 甲基 )-8- 氧代 -5- 氧杂 -1- 氮杂双环 4.2.0 辛 -2- 烯 -2- 甲酸二苯基甲酯的制备方法 ： 0074 说 明 书 CN 102827191 B 12 11/16 。
46、页 13 0075 具体的制备方法同实施例 1 中所述的方法一致， 区别在于， 本实施例中所用的敷 酸剂为碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠中的两种或两种以上， 本实施例中所述的缩合剂为甲磺酰 氯， 其中， 所述的式化合物与敷酸剂的摩尔比为 1 ： 3.0， 所述的化合物与缩合剂甲磺酰 氯的摩尔比为 1 ： 1.3。最终所得相应的产品的摩尔收率达到 65% 以上， HPLC 纯度达到 95% 以上。 0076 实施例 9 0077 式化合物 7-(4- 甲基 - 苯甲酰 ) 氨基 )-7- 甲氧基 -(3-(1- 甲基 -1H- 四 唑 -5- 基 ) 硫 ) 甲基 )-8- 氧代 -5- 氧杂 -。
47、1- 氮杂双环 4.2.0 辛 -2- 烯 -2- 甲酸二苯基 甲酯的制备方法 ： 0078 0079 在 2000mL 的四口瓶中加入 500mL 二氯甲烷， 然后加入 48g（0.1mol） 式化合物， 其中式化合物中 R 为甲基， 搅拌至溶解澄清， 用液氮降温至 -50以下， 再缓慢加入 15g （0.14mol） 次氯酸叔丁酯 , 开始滴加甲醇锂的甲醇溶液， 其中甲醇锂的甲醇溶液中甲醇锂 为 19g（0.5mol） ， 且甲醇锂的质量浓度 10%， 滴加过程中控制温度为 -50， 滴加完毕后， 继 续控制温度为 -50的条件下反应 3.0 小时， 反应结束后， 采用 TLC 检测， 流。
48、动相为石油醚 ： 乙酸乙酯为 2 ： 1， 检测结果为反应完全， 然后加入 20mL 乙酸， 搅拌 20 分钟， 再加入质量浓度 为 5% 的硫代硫酸钠水溶液 500mL， 再搅拌 10 分钟， 静置、 分层， 收集有机相， 去除水相， 然后 再向有机相中加入100mL饱和氯化钠水溶液， 搅拌洗涤30分钟， 静置、 分层， 收集有机相， 去 除水相， 然后， 再向有机相中加入20g无水硫酸钠进行干燥， 搅拌30分钟， 过滤， 得到式化 合物的二氯甲烷溶液 ； 0080 向上述得到的式化合物的二氯甲烷溶液中加入 14g（0.12mo l） 式化合物 1- 甲基 -5- 巯基四氮唑， 搅拌条件下，。
49、 采用冷冻盐水降温至 -5， 然后， 同时滴加 11.8g （0.10mol） 缩合剂甲磺酰氯和 30.5g（0.35mol） 敷酸剂吗啉， 滴加过程中控制温度在 -5， 滴加完毕后， 缓慢升温至10， 继续进行缩合反应10小时， 反应结束后， 采用TLC检测， 流动 相为石油醚与乙酸乙酯为 2 ： 1， 结果显示反应完全， 然后， 缓慢加入 300mL 水， 搅拌 15 分钟， 静置， 分层， 收集有机相， 去除水相， 再向收集的有机相中加入 300mL 质量浓度为 2% 的盐酸 水溶液进行洗涤， 搅拌洗涤 15 分钟， 静置， 分层， 收集有机相， 去除水相， 再向收集的有机相 中加入 200mL 质量浓度为 5% 的小苏打水溶液进行洗涤， 搅拌洗涤 15 分钟， 静置， 分层， 收集 有机相， 去除水相， 然后， 再向收集的有机相中加入 200mL 饱和食盐水溶液进行洗涤， 搅拌 洗涤15分钟， 静置， 分层， 收集有机相， 去除水相， 最后向收集的有机相中加入10g无水硫酸 钠进行干燥， 搅拌 30 分钟， 过滤， 收集滤液， 将得到的滤液进。