技术领域
本发明涉及有机化合物领域，尤其涉及一种卡泊芬净类似物及其制备方法 和用途。
背景技术
1974年，人们发现了棘白菌素类化合物具有良好的抗菌活性。从此以后， 人们研究了许多半合成的棘白菌素类化合物的药理活性。直至2001年，卡泊 芬净正式得到美国FDA的批准上市，人们对抗真菌的药物的研究得到了突破性 的进展。卡泊芬净是一个作用位点独特，广谱且低毒的药物，其化学结构如式 1所示：
WO94/21677、EP620232、WO96/24613、US5552521、WO97/47645、US5936062、 WO02/083713、J.Org.Chem.，2007，72，2335-2343、CN101792486A、CN 101648994A、WO2010008493A2、US2010168415A1、EP1785432、WO2010064219A1、 描述了卡泊芬净类似物和卡泊芬净的制备方法。
WO94/21677和EP620232以Pneumocandin B0为起始原料，与烷基硫醇或芳 基硫醇反应，然后经过氧化得到砜中间体，再与胺化合物在无水的非质子溶剂 中反应，所得反应产物再通过色谱方法分离得到。
WO96/24613和US5552521将Pneumocandin B0的伯酰胺基还原为胺基基团， 收率为47％，然后与苯硫酚反应，再与乙二胺反应得到卡泊芬净。
WO97/47645、US5936062和J.Org.Chem.，2007，72，2335-2343报道了以 Pneumocandin B0为起始原料制备卡泊芬净的两种立体选择性方法。第一种方法 以苯基硼酸酯为保护基，然后将Pneumocandin B0酰胺基团还原为相应的胺基， 再依次与苯硫酚和乙二胺反应得到卡泊芬净；第二种方法以Pneumocandin B0为起始原料与苯硫酚反应，然后经过苯基硼酸酯保护，再通过将Pneumocandin B0酰胺基团还原为相应的胺基后与乙二胺反应得到卡泊芬净。
CN101792486A和CN 101648994A公开了以Pneumocandin B0为起始原料， 在苯基硼酸酯保护的条件下与乙二胺反应，再将所得的中间体的酰胺基团还原 为相应的胺基得到卡泊芬净；
WO02/083713、US2010168415A1、EP1785432、WO2010064219A1、 WO2010064219A1公开了制备Pneumocandin B0氰基化合物的中间体，再通过氢 气还原得到卡泊芬净。
WO2010008493A2以Pneumocandin B0为起始原料与4-甲氧基苯硫酚反应， 然后经过苯基硼酸酯保护，并在3A分子筛脱水的条件下，将Pneumocandin B0酰胺基团还原为相应的胺基，再与乙二胺反应得到卡泊芬净。
然而，就产率、纯度、稳定性以及三废而言，已公开的方法不是用于工业 化生产的最佳方法。制备柱色谱步骤的多次使用，使得工业化成本大量增加， 产生大量的三废；一些方法必须在严格的无水条件下(例如采用3A分子筛脱 水)操作；多数方法均使用到具有恶臭的剧毒品苯硫酚，操作难度系数大，损 害操作人员健康，严重污染环境；此外，部分已有的合成方法中，制备 Pneumocandin B0类氰基化合物时不可避免的导致异构体生成，立体选择性和收 率不高，同时使用到昂贵金属作为催化剂，导致工业化成本高。因此，迫切需 要进一步研究适合工业化生产的制备卡泊芬净的方法。
发明内容
本发明旨在提供了一种卡泊芬净类似物。
本发明的另一目的是提供一种卡泊芬净类似物的制备方法。
本发明的再一目的是提供一种卡泊芬净类似物的用途。
在本发明的第一方面，提供了一种如式3所示的化合物或其药学上可接受 的盐，
其中所述的R1选自羟基、或苄氧基、或苯氧基、或取代苯氧基、或取代 的苄氧基；R2、R3、R4、R5选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、羟基、 或苄氧苯基、取代的苄氧基苯基、硝基、氟、氯、溴、碘。
较佳地，其中R1选自羟基、或苄氧基、或苯氧基、或取代苯氧基；R2、 R3、R4、R5选自氢、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、羟基、溴、硝基。
更佳地，其中R1选自羟基；R2、R3、R4、R5选自氢、甲基、羟基。
在另一优选例中，所述化合物结构式为式3a、式3b、式3c、式3d、或式 3e所示的化合物：
在另一优选例中，所述化合物结构式为式3a所示的化合物。
在本发明的第二方面，提供了一种如式3所示的化合物或其药学上可接受 的盐的制备方法，所述的方法包含以下步骤：
将如式2所示的化合物和强离去基团化合物混合，得到如式3所示的化合 物，
在上述方法中，所述的强离去基团为巯基取代的芳环化合物4，其中所述 的R1选自羟基、或苄氧基、或苯氧基、或取代苯氧基、或取代的苄氧基；R2、 R3、R4、R5选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、羟基、或苄氧苯基、 取代的苄氧基苯基、硝基、氟、氯、溴、碘；
在一优选例中，所述巯基取代的芳环化合物4，其中R1选自羟基、或苄氧 基、或苯氧基、或取代苯氧基；R2、R3、R4、R5选自氢、C1-C4的烷基、C1-C4 的烷氧基、羟基、溴、硝基。较佳地，所述巯基取代的芳环化合物4，其中R1选自羟基；R2、R3、R4、R5选自氢、甲基、羟基。更佳地，所述的巯基取代 的芳环化合物4选自4-羟基苯硫酚。
在上述方法中，所述强离去基团化合物需与酸混合；所述的酸选自三氟乙 酸、三氟甲磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸或对甲苯磺酸；混合温度为-50℃到40℃， 优选温度为-20到-15℃。
在本发明的第三方面，提供了一种如式3所示的化合物或其药学上可接受 的盐的用途，用于制备如式1所示化合物；
在本发明的第四方面，提供了一种如式1所示的化合物的制备方法，所述 的方法包括步骤：
(a)将如式3所示的化合物和乙二胺混合，得到式5化合物；和
(b)将如式5所示的化合物和羟基保护剂混合，再与硼烷复合物混合， 得到如式1所示的化合物；
在本发明的第五方面，提供了一种如式3所示的化合物或其药学上可接受的盐的 用途，用于制备预防或治疗真菌感染引起的疾病的药物。
在本发明的第六方面，提供了一种药物组合物，它含有如式3所示的化合 物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
据此，本发明提供了一种适合工业化生产的制备卡泊芬净的方法。
具体实施方式
发明人首次发现了一种新的化合物，为结构如式3所示的化合物，并且 发现了一种简易制备得到式3化合物的方法。发明人经过深入研究，发现式 3化合物经过乙二胺氨解和还原反应即可简便的得到结构如式1所示的化合 物，即卡泊芬净。
如本文所用，化学式或名称应当包括所有的光学和立体异构体，以及存 在这些异构体和混合物的消旋混合物。
化合物
本发明提供了一种结构如式3所示的化合物。
所述的R1选自羟基、或苄氧基、或苯氧基、或取代苯氧基、或取代的苄氧 基；R2、R3、R4、R5选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、羟基、或苄氧 苯基、取代的苄氧基苯基、硝基、氟、氯、溴、碘。
本发明提供的化合物通常是立体异构形式的混合物，其中一种形式常占优 势。本领域技术人员可用常规的技术调整条件以便主要获得所需的异构体。具 有本文称做“正常”形式的优选立体异构体形式的化合物，是其中“C-5-鸟” 位置的基团在所说位置的平面下方的化合物，用符号“上(epi)”来表示 “C-5-鸟”位置的基团在平面上方的化合物。“C-5-鸟”的位置确定为4-羟基 鸟氨酸部分的第5位碳。
制备方法
本发明提供一种如式3所示的化合物的制备方法，所述的方法如下所示：
将如式2所示的化合物和强离去基团化合物混合，得到如式3的化合物。
本发明提供的制备方法中的起始物式2化合物可以通过本领域熟知的方法 制备得到，例如但不限于，1991年6月4日出版的美国专利5,021,341号中描 述的：在富含作为主要碳源的甘露醇的营养培养基中培养Zalerion arboricola ATCC 20868。
本发明中的强离去基团为巯基取代的芳环化合物4，所述的R1选自羟基、 或苄氧基、或苯氧基、或取代苯氧基、或取代的苄氧基；R2、R3、R4、R5选 自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、羟基、或苄氧苯基、取代的苄氧基苯 基、硝基、氟、氯、溴、碘。较佳地，R1选自羟基、或苄氧基、或苯氧基、或 取代苯氧基；R2、R3、R4、R5选自氢、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、羟基、 溴、硝基。更佳地，R1选自羟基；R2、R3、R4、R5选自氢、甲基、羟基。最 佳地，芳环化合物4选自4-羟基苯硫酚。
所述的酸可以是任何中等强度的酸，例如但不限于，三氟乙酸、三氟甲磺 酸、樟脑磺酸、甲磺酸或对甲苯磺酸，优选三氟甲磺酸。
在本发明的一个是实施例中，第一步反应可以将式2化合物与溶于乙腈和 三氟乙酸中的4-羟基苯硫酚反应，生成含有羟基取代的苯硫醚中间产物，即式 3化合物。反应液用醋酸钠水溶液中和后得到稳定的固体中间体。
用途
本发明提供的式3化合物的一个重要用途就是可以作为中间体得到卡泊芬 净，即式1化合物。即将上述式3化合物乙二胺氨解，得到式5化合物，然后 将式5化合物的酰胺基还原成胺基得到卡泊芬净。
同时，式3化合物本身也可以用来有效治疗真菌感染，并且可治疗和预防 有念珠菌和曲霉菌所引起的感染，或制造用于治疗或预防感染性疾病的药物。
鉴于此，本发明还可以提供一种药物组合物，它包括式3化合物和药学上 可接受的载体。
如本文所用，术语“有效量”是指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形 剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分， 且施用没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在 Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，N.J.1991)中可找到 关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在组合物中药学上可接受的载体可包 括液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物 质，如崩解剂、润湿剂、乳化剂、pH缓冲物质等。
所述药物组合物可以根据不同给药途径儿制备成各种剂型。这些剂型以下 面方式施用：口服、喷雾吸入、直肠用药、鼻腔用药、颊部用药、局部用药、 非肠道用药，如皮下、静脉、肌肉、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注 射或输入，或借助一种外植储器用药。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所 揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何 可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特 征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、本发明提供了一种新的卡泊芬净类似物。
2、具有路线短、反应条件温和、处理简单、未使用具有恶臭的剧毒试剂 苯硫酚、避免了环境污染和操作人员伤害等特点，在很大程度上减轻了工艺操 作难度系数，减少了对设备的特殊要求，降低了生产成本。
3、本发明提供的上述新的卡泊芬净类似物的制备方法采用发酵得到的式2 化合物为起始原料，所经过的合成步骤能得到稳定的中间体，有利于产品的质 量控制，有利于工业化生产。
4、本发明提供的上述新的卡泊芬净类似物的制备方法仅1个步骤组成， 且稳定，产量较高，能较容易的合成该化合物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说 明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方 法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所 有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是 指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟 悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于 本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
式2化合物制备式3a化合物
氮气保护下，将乙腈(30ml)、式2化合物(1.0g)、苯硼酸(0.12g) 和4-羟基苯硫酚(0.361g)，搅拌均匀，降温至-20～-15℃，滴加三氟甲磺酸 (0.25ml)，滴毕，于-20～-15℃反应2.5h左右，TLC显示反应完全，淬灭反 应，缓慢加入NaOAc水溶液(0.23g NaOAc溶于5ml水中)，加毕，将温度升 至20℃搅拌2h。有大量固体析出，再降温至0℃以下，过滤，滤饼用乙腈/水 ＝9∶1(V/V)12.5ml洗涤，洗涤三次，真空干燥5h，得到样品式3a化合物重 量为0.93g。
MS(ESI)1173.6(M+H+)，1181.6(M+Na+)；
1H-NMR(500.13MHz，CD3OD)δ7.45-7.35(m，2H)，7.15-7.05(m，2H)， 6.8-6.7(m，4H)，5.38(s，1H)，5.05(d，1H)，4.94(d，1H)，4.57 (dd，1H)，4.42-4.27(m，9H)，3.89(m，3H)，3.72(m，2H)，2.76(dd， 1H)，2.45(dd，1H)，2.40(m，1H)，2.15-2.05(m，6H)，1.99(m，1H)， 1.54(m，2H)，1.30-1.20(m，15H)，1.10(d，3H)，1.10-1.08(m，2H)，0.91 (t，1H)，0.87-0.85(t，3H)，0.84，(d，3H)，0.83(d，3H)；
13C-NMR(125MHz，CD3OD)177.2，175.7，174.5，173.7，172.5，172.0， 169.2，158.7，154.9，131.0，128.0，123.0，123.1，116.1，77.0，76.2，74.3， 71.6，70.9，70.5，69.7，68.2，62.8，61.5，58.5，57.3，56.2，55.5，51.3， 49.8，49.6，49.4，49.3，49.1，48.8，48.7，47.5，47.0，46.5，40.0，38.8， 38.3，37.1，36.0，34.7，33.1，31.49，31.45，30.97，30.94，30.730.5， 28.2，27.4，21.0，20.3，19.6.
实施例2
式3a化合物制备式5化合物
氮气保护下，将式3a化合物(2.0g)溶于甲醇(8.5ml)中，冷却至-20～ -15℃，滴加乙二胺(8.5ml)，滴毕后升温至室温反应48h，HPLC监测反应 转化率为99％。将其滴入冰乙酸(16.6ml)的水(36.3ml)溶液，然后并将其 用水稀释一倍，将其上样于制备柱上，用22％的乙腈/水(0.15％的乙酸)洗 脱，合并富含产物的收集液，将其用水稀释一倍，仍旧上样于制备柱中，用90 ％的乙腈/水(0.15％的乙酸)洗脱，收集产品馏分，将其减压浓缩到干，得 到样品式5化合物(1.70g)，HPLC纯度为95.0％，为白色固体，加入甲醇(8ml)， 搅拌溶清，室温滴加乙酸乙酯(24ml)，然后于室温搅拌2h，降温并过滤，干 燥得到样品1.84g。
MS(ESI)：1107.6(M+H+)；
1H-NMR(500.13MHz，CD3OD)δ7.45-7.35(m，2H)，7.15-7.05(m，2H)， 6.8-6.7(m，4H)，5.38(s，1H)，5.05(d，1H)，4.94(d，1H)，4.57 (dd，1H)，4.42-4.27(m，9H)，3.89(m，3H)，3.72(m，2H)，2.65(m，2H)； 2.45(dd，1H)，2.40(m，2H)，2.15-2.05(m，6H)，1.99(m，1H)，1.54(m， 2H)，1.30-1.20(m，15H)，1.10(d，3H)，1.10-1.08(m，2H)，0.91(t，1H)， 0.85-0.87(t，3H)，0.84，(d，3H)，0.83(d，3H)；
实施例3
式5化合物制备式1化合物
氮气保护下，将式5化合物(1.0g)，苯硼酸(0.14g)，无水四氢呋喃(40ml)， 加热回流30mi n后，冷却至室温，加入BSTFA(1.06ml)，于室温搅拌1h， 冷却到-10～-5℃，滴加硼烷二甲硫醚络合物(0.4ml，0.94％)，滴毕，升温 10～15℃反应3.5h。用HPLC监测，转化率为82％。然后滴加2N盐酸(2.4ml)， 并加入水(80ml)，减压浓缩除去溶剂，然后室温搅拌24h，将其上样于制备 柱上，用22％的乙腈/水(0.15％的乙酸)洗脱，合并富含产物的收集液，将 其用水稀释一倍，仍旧上样于制备柱中，用90％的乙腈/水(0.15％的乙酸) 洗脱，收集产品馏分，将其冷冻冻干，得到卡泊芬净二乙酸盐(0.75g)(式1 化合物)，HPLC纯度为98.0％，为白色固体。
MS(ESI)：1093.6(M+H+)；
1H-NMR(500.13MHz，CD3OD)δ7.12(m，2H)，6.75(m，2H)，4.97(d， 1H)，4.91(d，1H)，4.66(d，1H)，4.60(dd，3.2，1H)，4.56-4.51(m，2H)， 4.48(dd，1H)，4.32-4.28(m，3H)4.22(dd，1H)，4.18(d，1H)， 4.08-3.96(m，3H)，3.83(m，1H)，3.76(d，1H)，3.05(t，2H)，3.02-2.76 (m，4H)，2.41(dd，1H)，2.29-2.17(m，3H)2.11-1.78(m，5H)，1.90(s， 6H)，1.58(m，2H)，1.53-1.19(m，15H)，1.16(d，3H)，1.13-1.00(m，2H)， 0.91(m，1H)，0.87(t，3H)，0.85(degenerate d，6H)；
13C-NMR(125MHz，CD3OD)180.7，176.7，174.6，171.1，174.0，173.3， 173.2，169.4，159.1，116.7，77.8，76.1，75.5，72.5，71.8，70.6，69.8， 64.8，63.3，58.9，58.8，57.6，56.7，56.5，51.6，47.5，46.4，44.5，40.9， 39.5，38.8，38.5，37.4，36.2，35.1，33.4，31.7，31.6，31.4，31.3，31.1， 30.84，30.81，28.5，27.5，24.8。
实施例4
式2化合物制备式3b化合物
氮气保护下，将乙腈(20ml)、式2化合物(1.0g)、苯硼酸(0.12g) 和3-羟基苯硫酚(0.40g)，搅拌均匀，降温至-50～-45℃，滴加三氟乙酸 (0.21g)，滴毕，于-50～-45℃反应2.5h左右，TLC显示反应完全，淬灭反 应，缓慢加入NaOAc水溶液(0.23g NaOAc溶于5ml水中)，加毕，将温度升 至20℃搅拌2h。有大量固体析出，再降温至0℃以下，过滤，滤饼用乙腈/水 ＝9∶1(V/V)12.5ml洗涤，洗涤三次，真空干燥5h，得到样品式3b化合物重 量为0.72g。
MS(ESI)1173.6(M+H+)，1195.6(M+Na+)；
1H-NMR(500.13MHz，CD3OD)δ7.2-7.10(m，3H)，6.9-6.7(m，5H)， 5.38(s，1H)，5.05(d，1H)，4.94(d，1H)，4.57(dd，1H)，4.42-4.28 (m，9H)，3.89(m，3H)，3.72(m，2H)，2.76(dd，1H)，2.45(dd，1H)， 2.40(m，1H)，2.15-2.05(m，6H)，1.98(m，1H)，1.54(m，2H)，1.30-1.20 (m，15H)，1.10(d，3H)，1.10-1.08(m，2H)，0.91(t，1H)，0.87-0.85 (t，3H)，0.84，(d，3H)，0.83(d，3H)；
13C-NMR(125MHz，CD3OD)177.2，175.7，174.5，173.7，172.5，172.0， 169.2，158.7，158.5，137.0，133.0，130.0，129.6，121.0，116.2，113.1， 112.1，77.0，76.2，74.3，71.6，70.9，70.5，69.7，68.2，62.8，61.5，58.5， 57.3，56.2，55.5，51.3，49.8，49.6，49.4，49.3，49.1，48.8，48.7，47.5， 47.0，46.5，40.0，38.8，38.3，37.1，36.0，34.7，33.1，31.49，31.45，30.97， 30.94，30.730.5，28.2，27.4，21.0，20.3，19.6.
实施例5
式2化合物制备式3c化合物
氮气保护下，将乙腈(20ml)、式2化合物(1.0g)、苯硼酸(0.14g) 和2-羟基苯硫酚(0.35g)，搅拌均匀，升温至35～40℃，缓慢加入甲磺酸 (0.27g)，加毕，于35～40℃反应1.5h左右，TLC显示反应完全，淬灭反应， 缓慢加入NaOAc水溶液(0.23g NaOAc溶于5ml水中)，加毕，将温度升至20℃ 搅拌2h。有大量固体析出，再降温至0℃以下，过滤，滤饼用乙腈/水＝9∶1(V/V) 12.5ml洗涤，洗涤三次，真空干燥4h，得到样品式3c化合物重量为0.75g。
MS(ESI)1173.6(M+H+)，1195.6(M+Na+)；
1H-NMR(500.13MHz，CD3OD)δ7.20-7.10(m，3H)，7.0-6.9(m，2H)， 6.9-6.65(m，3H)，5.38(s，1H)，5.05(d，1H)，4.94(d，1H)，4.57 (dd，1H)，4.42-4.28(m，9H)，3.89(m，3H)，3.72(m，2H)，2.75(dd， 1H)，2.45(dd，1H)，2.40(m，1H)，2.15-2.06(m，6H)，1.98(m，1H)， 1.54(m，2H)，1.30-1.20(m，15H)，1.10(d，3H)，1.10-1.08(m，2H)，0.91 (t，1H)，0.87-0.85(t，3H)，0.84，(d，3H)，0.83(d，3H)；
13C-NMR(125MHz，CD3OD)177.2，175.7，174.5，173.7，172.5，172.0， 169.2，158.7，157.9，133.0，130.9，129.6，126.2，116.2，121.5，120.7， 115.1，77.0，76.2，74.3，71.6，70.9，70.5，69.7，68.2，62.8，61.5，58.5， 57.3，56.2，55.5，51.3，49.7，49.6，49.4，49.3，49.1，48.8，48.7，47.5， 47.0，46.5，40.0，38.8，38.2，37.1，36.0，34.7，33.1，31.49，31.45，30.96， 30.94，30.730.5，28.2，27.4，21.0，20.3，19.6.
实施例6
式2化合物制备式3d化合物
氮气保护下，将乙腈(30ml)、式2化合物(1.0g)、苯硼酸(0.23g) 和4-羟-3-甲基苯硫酚(0.41g)，搅拌均匀，降温至-50～-45℃，滴加三氟甲 磺酸(0.25ml)，滴毕，于-50～-45℃反应1h左右，TLC显示反应完全，淬灭 反应，缓慢加入NaOAc水溶液(0.23g NaOAc溶于3.5ml水中)，加毕，将温 度升至20℃搅拌2h。有大量固体析出，再降温至0℃以下，过滤，滤饼用乙腈 /水＝9∶1(V/V)12.5ml洗涤，洗涤三次，真空干燥5h，得到样品式3d化合 物重量为0.75g。
MS(ESI)1187.6(M+H+)；
1H-NMR(500.13MHz，CD3OD)δ7.20-7.15(m，3H)，7.0-6.9(m，1H)， 6.7-6.6(m，3H)，5.38(s，1H)，5.05(d，1H)，4.94(d，1H)，4.57(dd， 1H)，4.42-4.28(m，9H)，3.89(m，3H)，3.72(m，2H)，2.75(dd，1H)， 2.45(dd，1H)，2.40(m，1H)，2.20(s，3H)，2.15-2.06(m，6H)，1.97(m， 1H)，1.54(m，2H)，1.30-1.20(m，15H)，1.10(d，3H)，1.10-1.08(m，2H)， 0.91(t，1H)，0.88-0.85(t，3H)，0.84，(d，3H)，0.83(d，3H)；
13C-NMR(125MHz，CD3OD)177.2，175.7，174.5，173.7，172.5，172.0， 169.2，158.7，150.9，133.0，129.6，128.9，128.0，126.3，125.1，116.0， 77.0，76.2，74.3，71.6，70.9，70.5，69.7，68.2，62.7，61.5，58.5，57.3， 56.2，55.5，51.3，49.8，49.6，49.4，49.3，49.1，48.8，48.7，47.5，47.0， 46.5，40.0，38.8，38.4，37.1，36.0，34.7，33.1，31.48，31.45，30.97， 30.94，30.630.5，28.2，27.4，21.0，20.3，19.6.14.8.
实施例7
式2化合物制备式3e化合物
氮气保护下，将乙腈(30ml)、式2化合物(1.0g)、苯硼酸(0.23g) 和3，4-二羟基苯硫酚(0.42g)，搅拌均匀，降温至-20～-15℃以下，滴加三 氟甲磺酸(0.25ml)，滴毕，于-20～-15℃反应2.5h左右，TLC显示反应完全， 淬灭反应，缓慢加入NaOAc水溶液(0.23g NaOAc溶于3.5ml水中)，加毕， 将温度升至20℃搅拌2h。有大量固体析出，再降温至0℃以下，过滤，滤饼用 乙腈/水＝9∶1(V/V)12.5ml洗涤，洗涤三次，真空干燥5h，得到样品式3e 化合物重量为0.70g。
MS(ESI)1189.6(M+H+)；，1211.6(M+Na+)；
1H-NMR(500.13MHz，CD3OD)δ7.20-7.15(m，2H)，6.75-6.6(m，4H)， 6.45(m，1H)，5.38(s，1H)，5.06(d，1H)，4.94(d，1H)，4.57(dd，1H)， 4.42-4.28(m，9H)，3.89(m，3H)，3.72(m，2H)，2.75(dd，1H)，2.45 (dd，1H)，2.40(m，1H)，2.15-2.06(m，6H)，1.98(m，1H)，1.54(m，2H)， 1.30-1.20(m，15H)，1.10(d，3H)，1.10-1.08(m，2H)，0.91(t，1H)， 0.88-0.85(t，3H)，0.84，(d，3H)，0.83(d，3H)；
13C-NMR(125MHz，CD3OD)177.2，175.7，174.5，173.7，172.5，172.0， 169.2，158.7，147.5，143.7，133.0，130.4，129.6，123.6，117.5，116.2， 114.5，77.0，76.2，74.3，71.6，70.9，70.5，69.7，68.2，62.8，61.5，58.5， 57.3，56.2，55.5，51.3，49.8，49.6，49.4，49.3，49.1，48.8，48.7，47.5， 47.0，46.5，40.0，38.8，38.3，37.1，36.0，34.7，33.1，31.49，31.45，30.97， 30.94，30.730.5，28.2，27.4，21.0，20.3，19.6。
实施例8
式2化合物制备式3f化合物
氮气保护下，将乙腈(30ml)、式2化合物(1.0g)、苯硼酸(0.23g) 和3-溴-4-羟基苯硫酚(0.59g)，搅拌均匀，降温至-10～-5℃，滴加三氟甲 磺酸(0.25ml)，滴毕，于-10～-5℃反应2.5h左右，TLC显示反应完全，淬 灭反应，缓慢加入NaOAc水溶液(0.23g NaOAc溶于3.5ml水中)，加毕，将 温度升至20℃搅拌2h。有大量固体析出，再降温至0℃以下，过滤，滤饼用乙 腈/水＝9∶1(V/V)12.5ml洗涤，洗涤三次，真空干燥5h，得到样品式3f化 合物重量为0.97g。
MS(ESI)1273.5(M+Na+)；
1H-NMR(500.13MHz，CD3OD)δ7.45-7.35(m，2H)，7.15-7.05(m，2H)， 6.8-6.7(m，3H)，5.37(s，1H)，5.04(d，1H)，4.94(d，1H)，4.57 (dd，1H)，4.42-4.27(m，9H)，3.89(m，3H)，3.72(m，2H)，2.76(dd， 1H)，2.46(dd，1H)，2.40(m，1H)，2.15-2.06(m，6H)，1.99(m，1H)， 1.54(m，2H)，1.30-1.21(m，15H)，1.10(d，3H)，1.10-1.08(m，2H)，0.91 (t，1H)，0.87-0.85(t，3H)，0.85，(d，3H)，0.83(d，3H)；
13C-NMR(125MHz，CD3OD)177.2，175.7，174.5，173.7，172.5，172.0， 169.2，156.7，154.9，133.4，131.0，130.0，126.3，118.3，，114.1，77.0， 76.2，74.3，71.6，70.9，70.6，69.7，68.2，62.8，61.5，58.5，57.3，56.2， 55.5，51.3，49.8，49.6，49.4，49.3，49.1，48.8，48.7，47.5，47.0，46.5， 40.0，38.8，38.3，37.1，36.0，34.8，33.1，31.49，31.45，30.97，30.94， 30.730.5，28.2，27.4，21.0，20.4，19.6.
实施例9
式2化合物制备式3g化合物
氮气保护下，将乙腈(30ml)、式2化合物(1.0g)、苯硼酸(0.23g) 和4-羟基-2-甲氧基苯硫酚(0.45g)，搅拌均匀，降温至-20～-15℃以下，滴 加三氟甲磺酸(0.25ml)，滴毕，于-20～-15℃反应2.5h左右，TLC显示反应 完全，淬灭反应，缓慢加入NaOAc水溶液(0.23g NaOAc溶于3.5ml水中)， 加毕，将温度升至20℃搅拌2h。有大量固体析出，再降温至0℃以下，过滤， 滤饼用乙腈/水＝9∶1(V/V)12.5ml洗涤，洗涤三次，真空干燥5h，得到样品 式3g化合物重量为0.98g。
MS(ESI)1203.6(M+H+)，1225.6(M+Na+)；
1H-NMR(500.13MHz，CD3OD)δ7.45-7.35(m，2H)，7.19-7.08(m，1H)， 6.8-6.7(m，4H)，5.38(s，1H)，5.05(d，1H)，4.94(d，1H)，4.57 (dd，1H)，4.43-4.27(m，9H)，3.90(m，3H)，3.80(s，3H)，3.72(m，2H)， 2.76(dd，1H)，2.45(dd，1H)，2.40(m，1H)，2.15-2.05(m，6H)，1.99 (m，1H)，1.56(m，2H)，1.30-1.20(m，15H)，1.10(d，3H)，1.10-1.09(m， 2H)，0.91(t，1H)，0.88-0.85(t，3H)，0.84，(d，3H)，0.83(d，3H)；
13C-NMR(125MHz，CD3OD)177.2，175.7，174.5，173.7，172.5，172.0， 159.2，158.7，157.2，131.0，128.0，117.7，129.2，116.1，102.2，77.0， 76.2，74.3，71.5，70.9，70.5，69.7，68.2，62.8，61.5，58.5，57.3，56.2， 55.5，55.3，51.3，49.8，49.6，49.4，49.4，49.1，48.8，48.7，47.5，47.0， 46.5，40.0，38.9，38.3，37.1，36.0，34.7，33.1，31.49，31.45，30.97， 30.94，30.730.4，28.2，27.5，21.0，20.3，19.6.
实施例10
式2化合物制备式3h化合物
氮气保护下，将乙腈(30ml)、式2化合物(1.0g)、苯硼酸(0.23g) 和4-羟基-2-硝基苯硫酚(0.49g)，搅拌均匀，降温至0～5℃，滴加三氟甲 磺酸(0.25ml)，滴毕，于0～5℃反应2.5h左右，TLC显示反应完全，淬灭 反应，缓慢加入NaOAc水溶液(0.23g NaOAc溶于3.5ml水中)，加毕，将温 度升至20℃搅拌2h。有大量固体析出，再降温至0℃以下，过滤，滤饼用乙腈 /水＝9∶1(V/V)12.5ml洗涤，洗涤三次，真空干燥5h，得到样品式3h化合 物重量为0.94g。
MS(ESI)1218.6(M+H+)；
1H-NMR(500.13MHz，CD3OD)δ7.68-7.48(m，2H)，7.19-7.15(m，2H)， 6.8-6.7(m，3H)，5.38(s，1H)，5.05(d，1H)，4.94(d，1H)，4.57 (dd，1H)，4.42-4.27(m，9H)，3.89(m，3H)，3.72(m，2H)，2.76(dd， 1H)，2.45(dd，1H)，2.41(m，1H)，2.15-2.05(m，6H)，1.99(m，1H)， 1.56(m，2H)，1.30-1.20(m，15H)，1.10(d，3H)，1.10-1.08(m，2H)，0.93 (t，1H)，0.87-0.85(t，3H)，0.84，(d，3H)，0.83(d，3H)；
13C-NMR(125MHz，CD3OD)177.2，175.7，174.5，173.7，172.5，172.0， 159.2，157.2，148.7，131.0，129.3，128.0，127.2，117.7，116.1，111.7 77.0，76.2，74.3，71.6，70.9，70.5，69.8，68.2，62.8，61.5，58.5，57.3， 56.2，55.6，51.3，49.8，49.6，49.4，49.3，49.1，48.8，48.7，47.5，47.1， 46.5，40.0，38.8，38.3，37.2，36.0，34.7，33.1，31.49，31.46，30.97， 30.94，30.730.5，28.3，27.4，21.0，20.3，19.6.
实施例11
式2化合物制备式3i化合物
氮气保护下，将乙腈(30ml)、式2化合物(1.0g)、苯硼酸(0.23g) 和4-苯氧基苯硫酚(0.58g)，搅拌均匀，降温至35～40℃以下，滴加三氟甲 磺酸(0.25ml)，滴毕，于35～40℃反应2.5h左右，TLC显示反应完全，淬 灭反应，缓慢加入NaOAc水溶液(0.23g NaOAc溶于3.5ml水中)，加毕，将 温度升至20℃搅拌2h。有大量固体析出，再降温至0℃以下，过滤，滤饼用乙 腈/水＝9∶1(V/V)12.5ml洗涤，洗涤三次，真空干燥5h，得到样品式3i化 合物重量为1.05g。
MS(ESI)1249.6(M+H+)，1271.6(M+Na+)；
1H-NMR(500.13MHz，CD3OD)δ7.45-7.35(m，4H)，7.30-7.25(m，2H)， 7.15-7.05(m，5H)，6.8-6.7(m，2H)，5.38(s，1H)，5.05(d，1H)，4.96 (d，1H)，4.57(dd，1H)，4.42-4.28(m，9H)，3.89(m，3H)，3.72(m， 2H)，2.76(dd，1H)，2.47(dd，1H)，2.40(m，1H)，2.15-2.06(m，6H)， 1.99(m，1H)，1.54(m，2H)，1.30-1.21(m，15H)，1.10(d，3H)，1.10-1.08 (m，2H)，0.91(t，1H)，0.88-0.86(t，3H)，0.84，(d，3H)，0.83(d，3H)；
13C-NMR(125MHz，CD3OD)177.2，175.7，174.5，173.7，172.5，172.0， 169.2，157.7，153.9，133.4，129.3，128.0，121.8，118.9，116.7，77.0， 76.2，74.3，71.6，70.9，70.6，69.7，68.2，62.8，61.5，58.5，57.3，56.2， 55.5，51.3，49.8，49.6，49.4，49.3，49.1，48.9，48.7，47.5，47.0，46.5， 40.0，38.8，38.4，37.1，36.0，34.7，33.1，31.49，31.45，30.97，30.94， 30.730.5，28.2，27.4，21.0，20.3，19.7.
实施例12
式2化合物制备式3j化合物
氮气保护下，将乙腈(30ml)、式2化合物(1.0g)、苯硼酸(0.23g) 和4-对甲苯氧基苯硫酚(0.62g)，搅拌均匀，升温至25～30℃，滴加三氟甲 磺酸(0.25ml)，滴毕，于25～30℃反应2.5h左右，TLC显示反应完全，淬 灭反应，缓慢加入NaOAc水溶液(0.23g NaOAc溶于3.5ml水中)，加毕，将 温度升至20℃搅拌2h。有大量固体析出，再降温至0℃以下，过滤，滤饼用乙 腈/水＝9∶1(V/V)12.5ml洗涤，洗涤三次，真空干燥5h，得到样品式3j化 合物重量为1.05g。
MS(ESI)1263.6(M+H+)；
1H-NMR(500.13MHz，CD3OD)δ7.35-7.25(m，4H)，7.20-7.05(m，4H)， 6.8-6.7(m，4H)，5.38(s，1H)，5.05(d，1H)，4.96(d，1H)，4.57(dd， 1H)，4.42-4.28(m，9H)，3.89(m，3H)，3.72(m，2H)，2.76(dd，1H)， 2.47(dd，1H)，2.40(m，1H)，2.34(d，3H)，2.15-2.06(m，6H)，1.99(m， 1H)，1.54(m，2H)，1.30-1.21(m，15H)，1.10(d，3H)，1.10-1.08(m，2H)， 0.91(t，1H)，0.88-0.86(t，3H)，0.84，(d，3H)，0.83(d，3H)；
13C-NMR(125MHz，CD3OD)177.2，175.7，174.5，173.7，172.5，172.0， 169.2，153.9，153.5，133.4，131.5，129.3，128.0，117.7，116.0，77.0， 76.2，74.3，71.6，70.9，70.6，69.7，68.2，62.8，61.5，58.5，57.3，56.2， 55.5，51.3，49.9，49.6，49.4，49.3，49.1，48.9，48.7，47.6，47.0，46.5， 40.0，38.8，38.3，37.1，36.0，34.7，33.1，31.47，31.45，30.97，30.94， 30.730.5，28.3，27.4，21.3，21.0，20.3，19.7.
实施例13
3a化合物组合物的制备
成分 数量 式3a化合物 42mg/ml 蔗糖 30mg/ml 甘露醇 20mg/ml 醋酸 1.5mg/ml 氢氧化钠 1N氢氧化钠溶液
于25ml烧瓶中，加入0.75g蔗糖、0.5g甘露醇、17.5ml水、0.5ml 75mg/ml醋酸溶液，然后加入42mg/ml当量的3a化合物。搅匀该混合溶液， 然后用1N的氢氧化钠溶液调节pH值到6，用水调节混合溶液的体积。然后采 用无菌过滤器过滤，滤液转移到10ml的玻璃管中，每支玻璃管装量为1.75ml， 再将其转移到冻干机中，将其冻干成白色粉末。
实施例14
3b化合物组合物的制备
成分 数量 式3b化合物 42mg/ml 蔗糖 30mg/ml 甘露醇 20mg/ml 醋酸 1.5mg/ml 氢氧化钠 1N氢氧化钠溶液
于25ml烧瓶中，加入0.75g蔗糖、0.5g甘露醇、17.5ml水、0.5ml 75mg/ml醋酸溶液，然后加入42mg/ml当量的3b化合物。搅匀该混合溶液， 然后用1N的氢氧化钠溶液调节pH值到6，用水调节混合溶液的体积。然后采 用无菌过滤器过滤，滤液转移到10ml的玻璃管中，每支玻璃管装量为1.75ml， 再将其转移到冻干机中，将其冻干成白色粉末。
实施例15
3c化合物组合物的制备
成分 数量 式3c化合物 42mg/ml 蔗糖 30mg/ml 甘露醇 20mg/ml 醋酸 1.5mg/ml 氢氧化钠 1N氢氧化钠溶液
于25ml烧瓶中，加入0.75g蔗糖、0.5g甘露醇、17.5ml水、0.5ml 75mg/ml醋酸溶液，然后加入42mg/ml当量的3c化合物。搅匀该混合溶液， 然后用1N的氢氧化钠溶液调节pH值到6，用水调节混合溶液的体积。然后采 用无菌过滤器过滤，滤液转移到10ml的玻璃管中，每支玻璃管装量为1.75ml， 再将其转移到冻干机中，将其冻干成白色粉末。
实施例16
3d化合物组合物的制备
成分 数量 式3d化合物 42mg/ml 蔗糖 30mg/ml 甘露醇 20mg/ml 醋酸 1.5mg/ml 氢氧化钠 1N氢氧化钠溶液
于25ml烧瓶中，加入0.75g蔗糖、0.5g甘露醇、17.5ml水、0.5ml 75mg/ml醋酸溶液，然后加入42mg/ml当量的3d化合物。搅匀该混合溶液， 然后用1N的氢氧化钠溶液调节pH值到6，用水调节混合溶液的体积。然后采 用无菌过滤器过滤，滤液转移到10ml的玻璃管中，每支玻璃管装量为1.75ml， 再将其转移到冻干机中，将其冻干成白色粉末。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术 内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任 何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相 同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。