一种卡泊芬净类似物及其制备方法和用途.pdf

1、(10)授权公告号 CN 102367269 B (45)授权公告日 2013.11.06 CN 102367269 B *CN102367269B* (21)申请号 201010539239.8 (22)申请日 2010.11.10 C07C 39/205(2006.01) (73)专利权人 上海天伟生物制药有限公司 地址 201108 上海市闵行区金都路 4258 号 (72)发明人 何兵明 李明 唐志军 季晓铭 (74)专利代理机构 北京三聚阳光知识产权代理 有限公司 11250 代理人 李红团 CN 101792486 A,2010.08.04, CN 1173875 A,1998.0

2、2.18, CN 1132624 C,2003.12.31, CN 101648994 A,2010.02.17, (54) 发明名称 一种卡泊芬净类似物及其制备方法和用途 (57) 摘要 本发明公开了一种卡泊芬净类似物的制备方 法和用途。所述的卡泊芬净类似物的结构如式 3 所示。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 刘广南 权利要求书 5 页 说明书 22 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书5页 说明书22页 (10)授权公告号 CN 102367269 B CN 102367269 B *CN102367269B* 1/5 页 2 1. 一

3、种如式 3 所示的化合物 : 其中 R1选自羟基 ； R2、 R3、 R4、 R5选自氢、 甲基、 羟基。 2. 如权利要求 1 所述的化合物， 其特征在于， 所述化合物结构式为式 3a、 式 3b、 式 3c、 式 3d 或式 3e 所示的化合物 ： 权 利 要 求 书 CN 102367269 B 2 2/5 页 3 3. 一种如权利要求 1 所述的化合物的制备方法， 其特征在于， 所述的方法包含以下步 骤 ： 将如式 2 所示的化合物和强离去基团化合物 4 混合， 得到如权利要求 1 所述的如式 3 所示的化合物， 权 利 要 求 书 CN 102367269 B 3 3/5 页 4 其

4、中 R1选自羟基 ； R2、 R3、 R4、 R5选自氢、 甲基、 羟基。 4. 如权利要求 3 所述的制备方法， 其特征在于， 所述的巯基取代的芳环化合物 4 选自 4- 羟基苯硫酚。 5. 如权利要求 3 的所述的制备方法， 其特征在于， 所述强离去基团化合物需与酸混合 ； 所述的酸选自三氟乙酸、 三氟甲磺酸、 樟脑磺酸、 甲磺酸或对甲苯磺酸。 6. 如权利要求 3 的所述的制备方法， 其特征在于， 混合温度为 -50到 40。 7. 如权利要求 6 的所述的制备方法， 其特征在于， 混合温度为 -20 到 -15。 8. 一种如式 1 所示的化合物的制备方法， 其特征在于， 所述的方法包

5、括步骤 ： （a） 将如式 3 所示的化合物和乙二胺混合， 得到式 5 化合物 ； 和 （b） 将如式 5 所示的化合物和羟基保护剂混合， 再与硼烷复合物混合， 得到如式 1 所示 的化合物 ； 权 利 要 求 书 CN 102367269 B 4 4/5 页 5 权 利 要 求 书 CN 102367269 B 5 5/5 页 6 权 利 要 求 书 CN 102367269 B 6 1/22 页 7 一种卡泊芬净类似物及其制备方法和用途 技术领域 0001 本发明涉及有机化合物领域， 尤其涉及一种卡泊芬净类似物及其制备方法和用 途。 背景技术 0002 1974年， 人们发现了棘白菌素类化

6、合物具有良好的抗菌活性。 从此以后， 人们研究 了许多半合成的棘白菌素类化合物的药理活性。直至 2001 年， 卡泊芬净正式得到美国 FDA 的批准上市， 人们对抗真菌的药物的研究得到了突破性的进展。卡泊芬净是一个作用位点 独特， 广谱且低毒的药物， 其化学结构如式 1 所示 ： 0003 0004 WO94/21677、 EP620232、 WO96/24613、 US5552521、 WO97/47645、 US5936062、 WO02/083713、J.Org.Chem.， 2007， 72， 2335-2343、CN101792486A、CN101648994A、 WO2010008

7、493A2、 US2010168415A1、 EP1785432、 WO2010064219A1、 描述了卡泊芬净类似物和 卡泊芬净的制备方法。 0005 WO94/21677和EP620232以Pneumocandin B0为起始原料， 与烷基硫醇或芳基硫醇 反应， 然后经过氧化得到砜中间体， 再与胺化合物在无水的非质子溶剂中反应， 所得反应产 物再通过色谱方法分离得到。 0006 WO96/24613 和 US5552521 将 Pneumocandin B0的伯酰胺基还原为胺基基团， 收率 为 47， 然后与苯硫酚反应， 再与乙二胺反应得到卡泊芬净。 0007 WO97/47645、 U

8、S5936062 和 J.Org.Chem.， 2007， 72， 2335-2343 报道了以 Pneumocandin B0为起始原料制备卡泊芬净的两种立体选择性方法。第一种方法以苯基硼 酸酯为保护基， 然后将 Pneumocandin B0酰胺基团还原为相应的胺基， 再依次与苯硫酚和乙 二胺反应得到卡泊芬净 ； 第二种方法以Pneumocandin B0为起始原料与苯硫酚反应， 然后经 过苯基硼酸酯保护， 再通过将 PneumocandinB0酰胺基团还原为相应的胺基后与乙二胺反应 得到卡泊芬净。 说 明 书 CN 102367269 B 7 2/22 页 8 0008 CN101792

9、486A 和 CN 101648994A 公开了以 Pneumocandin B0为起始原料， 在苯基 硼酸酯保护的条件下与乙二胺反应， 再将所得的中间体的酰胺基团还原为相应的胺基得到 卡泊芬净 ； 0009 WO02/083713、 US2010168415A1、 EP1785432、 WO2010064219A1、 WO2010064219A1 公 开了制备 Pneumocandin B0氰基化合物的中间体， 再通过氢气还原得到卡泊芬净。 0010 WO2010008493A2以Pneumocandin B0为起始原料与4-甲氧基苯硫酚反应， 然后经 过苯基硼酸酯保护， 并在 3A 分子筛

10、脱水的条件下， 将 Pneumocandin B0酰胺基团还原为相 应的胺基， 再与乙二胺反应得到卡泊芬净。 0011 然而， 就产率、 纯度、 稳定性以及三废而言， 已公开的方法不是用于工业化生产的 最佳方法。制备柱色谱步骤的多次使用， 使得工业化成本大量增加， 产生大量的三废 ； 一些 方法必须在严格的无水条件下(例如采用3A分子筛脱水)操作 ； 多数方法均使用到具有恶 臭的剧毒品苯硫酚， 操作难度系数大， 损害操作人员健康， 严重污染环境 ； 此外， 部分已有的 合成方法中， 制备 Pneumocandin B0类氰基化合物时不可避免的导致异构体生成， 立体选择 性和收率不高， 同时使用

11、到昂贵金属作为催化剂， 导致工业化成本高。因此， 迫切需要进一 步研究适合工业化生产的制备卡泊芬净的方法。 发明内容 0012 本发明旨在提供了一种卡泊芬净类似物。 0013 本发明的另一目的是提供一种卡泊芬净类似物的制备方法。 0014 本发明的再一目的是提供一种卡泊芬净类似物的用途。 0015 在本发明的第一方面， 提供了一种如式 3 所示的化合物或其药学上可接受的盐， 0016 0017 其中所述的 R1 选自羟基、 或苄氧基、 或苯氧基、 或取代苯氧基、 或取代的苄氧基 ； R2、 R3、 R4、 R5 选自氢、 C1-C6 的烷基、 C1-C6 的烷氧基、 羟基、 或苄氧苯基、 取代

12、的苄氧基苯 基、 硝基、 氟、 氯、 溴、 碘。 0018 较佳地， 其中 R1选自羟基、 或苄氧基、 或苯氧基、 或取代苯氧基 ； R2、 R3、 R4、 R5选自 氢、 C1-C4 的烷基、 C1-C4 的烷氧基、 羟基、 溴、 硝基。 说 明 书 CN 102367269 B 8 3/22 页 9 0019 更佳地， 其中 R1选自羟基 ； R2、 R3、 R4、 R5选自氢、 甲基、 羟基。 0020 在另一优选例中， 所述化合物结构式为式 3a、 式 3b、 式 3c、 式 3d、 或式 3e 所示的化 合物 ： 0021 0022 说 明 书 CN 102367269 B 9 4/

13、22 页 10 0023 在另一优选例中， 所述化合物结构式为式 3a 所示的化合物。 0024 在本发明的第二方面， 提供了一种如式 3 所示的化合物或其药学上可接受的盐的 制备方法， 所述的方法包含以下步骤 ： 0025 将如式 2 所示的化合物和强离去基团化合物混合， 得到如式 3 所示的化合物， 0026 说 明 书 CN 102367269 B 10 5/22 页 11 0027 在上述方法中， 所述的强离去基团为巯基取代的芳环化合物 4， 其中所述的 R1 选 自羟基、 或苄氧基、 或苯氧基、 或取代苯氧基、 或取代的苄氧基 ； R2、 R3、 R4、 R5 选自氢、 C1-C6

14、的烷基、 C1-C6 的烷氧基、 羟基、 或苄氧苯基、 取代的苄氧基苯基、 硝基、 氟、 氯、 溴、 碘 ； 0028 0029 在一优选例中， 所述巯基取代的芳环化合物4， 其中R1选自羟基、 或苄氧基、 或苯氧 基、 或取代苯氧基 ； R2、 R3、 R4、 R5选自氢、 C1-C4 的烷基、 C1-C4 的烷氧基、 羟基、 溴、 硝基。较 佳地， 所述巯基取代的芳环化合物 4， 其中 R1选自羟基 ； R2、 R3、 R4、 R5选自氢、 甲基、 羟基。更 佳地， 所述的巯基取代的芳环化合物 4 选自 4- 羟基苯硫酚。 0030 在上述方法中， 所述强离去基团化合物需与酸混合 ； 所述

15、的酸选自三氟乙酸、 三 氟甲磺酸、 樟脑磺酸、 甲磺酸或对甲苯磺酸 ； 混合温度为 -50到 40， 优选温度为 -20 到 -15。 0031 在本发明的第三方面， 提供了一种如式 3 所示的化合物或其药学上可接受的盐的 用途， 用于制备如式 1 所示化合物 ； 0032 说 明 书 CN 102367269 B 11 6/22 页 12 0033 在本发明的第四方面， 提供了一种如式 1 所示的化合物的制备方法， 所述的方法 包括步骤 ： 0034 (a) 将如式 3 所示的化合物和乙二胺混合， 得到式 5 化合物 ； 和 0035 (b) 将如式 5 所示的化合物和羟基保护剂混合， 再与

16、硼烷复合物混合， 得到如式 1 所示的化合物 ； 0036 0037 在本发明的第五方面， 提供了一种如式 3 所示的化合物或其药学上可接受的盐的 用途， 用于制备预防或治疗真菌感染引起的疾病的药物。 0038 在本发明的第六方面， 提供了一种药物组合物， 它含有如式 3 所示的化合物或其 药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。 说 明 书 CN 102367269 B 12 7/22 页 13 0039 据此， 本发明提供了一种适合工业化生产的制备卡泊芬净的方法。 具体实施方式 0040 发明人首次发现了一种新的化合物， 为结构如式 3 所示的化合物， 并且发现了一 种简易制备得到式 3 化

17、合物的方法。发明人经过深入研究， 发现式 3 化合物经过乙二胺氨 解和还原反应即可简便的得到结构如式 1 所示的化合物， 即卡泊芬净。 0041 如本文所用， 化学式或名称应当包括所有的光学和立体异构体， 以及存在这些异 构体和混合物的消旋混合物。 0042 化合物 0043 本发明提供了一种结构如式 3 所示的化合物。 0044 0045 所述的 R1选自羟基、 或苄氧基、 或苯氧基、 或取代苯氧基、 或取代的苄氧基 ； R2、 R3、 R4、 R5选自氢、 C1-C6 的烷基、 C1-C6 的烷氧基、 羟基、 或苄氧苯基、 取代的苄氧基苯基、 硝基、 氟、 氯、 溴、 碘。 0046 本发

18、明提供的化合物通常是立体异构形式的混合物， 其中一种形式常占优势。本 领域技术人员可用常规的技术调整条件以便主要获得所需的异构体。 具有本文称做 “正常” 形式的优选立体异构体形式的化合物， 是其中 “C-5-鸟” 位置的基团在所说位置的平面下方 的化合物， 用符号 “上 (epi)” 来表示 “C-5- 鸟” 位置的基团在平面上方的化合物。 “C-5- 鸟” 的位置确定为 4- 羟基鸟氨酸部分的第 5 位碳。 0047 制备方法 0048 本发明提供一种如式 3 所示的化合物的制备方法， 所述的方法如下所示 ： 0049 将如式 2 所示的化合物和强离去基团化合物混合， 得到如式 3 的化合

19、物。 0050 本发明提供的制备方法中的起始物式 2 化合物可以通过本领域熟知的方法制备 得到， 例如但不限于， 1991 年 6 月 4 日出版的美国专利 5,021,341 号中描述的 ： 在富含作为 主要碳源的甘露醇的营养培养基中培养 Zalerion arboricolaATCC 20868。 0051 本发明中的强离去基团为巯基取代的芳环化合物 4， 所述的 R1选自羟基、 或苄氧 基、 或苯氧基、 或取代苯氧基、 或取代的苄氧基 ； R2、 R3、 R4、 R5选自氢、 C1-C6 的烷基、 C1-C6 的 烷氧基、 羟基、 或苄氧苯基、 取代的苄氧基苯基、 硝基、 氟、 氯、 溴

20、、 碘。较佳地， R1选自羟基、 说 明 书 CN 102367269 B 13 8/22 页 14 或苄氧基、 或苯氧基、 或取代苯氧基 ； R2、 R3、 R4、 R5选自氢、 C1-C4 的烷基、 C1-C4 的烷氧基、 羟 基、 溴、 硝基。更佳地， R1选自羟基 ； R2、 R3、 R4、 R5选自氢、 甲基、 羟基。最佳地， 芳环化合物 4 选自 4- 羟基苯硫酚。 0052 0053 所述的酸可以是任何中等强度的酸， 例如但不限于， 三氟乙酸、 三氟甲磺酸、 樟脑 磺酸、 甲磺酸或对甲苯磺酸， 优选三氟甲磺酸。 0054 在本发明的一个是实施例中， 第一步反应可以将式 2 化合物

21、与溶于乙腈和三氟乙 酸中的 4- 羟基苯硫酚反应， 生成含有羟基取代的苯硫醚中间产物， 即式 3 化合物。反应液 用醋酸钠水溶液中和后得到稳定的固体中间体。 0055 用途 0056 本发明提供的式 3 化合物的一个重要用途就是可以作为中间体得到卡泊芬净， 即 式 1 化合物。即将上述式 3 化合物乙二胺氨解， 得到式 5 化合物， 然后将式 5 化合物的酰胺 基还原成胺基得到卡泊芬净。 0057 0058 同时， 式 3 化合物本身也可以用来有效治疗真菌感染， 并且可治疗和预防有念珠 菌和曲霉菌所引起的感染， 或制造用于治疗或预防感染性疾病的药物。 0059 鉴于此， 本发明还可以提供一种药

22、物组合物， 它包括式 3 化合物和药学上可接受 的载体。 0060 如本文所用， 术语 “有效量” 是指用于治疗剂给药的载体， 包括各种赋形剂和稀 说 明 书 CN 102367269 B 14 9/22 页 15 释剂。该术语指这样一些药剂载体 ： 它们本身并不是必要的活性成分， 且施用没有过分的 毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在 Remington s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.， N.J.1991) 中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在 组合物中药学上可接受的载体可包括液体， 如水、 盐水、 甘油和乙醇。 另外， 这

23、些载体中还可 能存在辅助性的物质， 如崩解剂、 润湿剂、 乳化剂、 pH 缓冲物质等。 0061 所述药物组合物可以根据不同给药途径儿制备成各种剂型。这些剂型以下面方 式施用 ： 口服、 喷雾吸入、 直肠用药、 鼻腔用药、 颊部用药、 局部用药、 非肠道用药， 如皮下、 静 脉、 肌肉、 腹膜内、 鞘内、 心室内、 胸骨内和颅内注射或输入， 或借助一种外植储器用药。 0062 本发明提到的上述特征， 或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示 的所有特征可与任何组合物形式并用， 说明书中所揭示的各个特征， 可以任何可提供相同、 均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明， 所揭示的

24、特征仅为均等或相似特 征的一般性例子。 0063 本发明的主要优点在于 ： 0064 1、 本发明提供了一种新的卡泊芬净类似物。 0065 2、 具有路线短、 反应条件温和、 处理简单、 未使用具有恶臭的剧毒试剂苯硫酚、 避 免了环境污染和操作人员伤害等特点， 在很大程度上减轻了工艺操作难度系数， 减少了对 设备的特殊要求， 降低了生产成本。 0066 3、 本发明提供的上述新的卡泊芬净类似物的制备方法采用发酵得到的式 2 化合 物为起始原料， 所经过的合成步骤能得到稳定的中间体， 有利于产品的质量控制， 有利于工 业化生产。 0067 4、 本发明提供的上述新的卡泊芬净类似物的制备方法仅 1

25、 个步骤组成， 且稳定， 产量较高， 能较容易的合成该化合物。 0068 下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照常规条 件或按照制造厂商所建议的条件。 除非另外说明， 否则所有的百分数、 比率、 比例、 或份数按 重量计。 0069 本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的， 例如是指在 100 毫升的溶液中溶质的重量。 0070 除非另行定义， 文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意 义相同。此外， 任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应

26、用于本发明方法中。文 中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。 0071 实施例 1 0072 式 2 化合物制备式 3a 化合物 0073 说 明 书 CN 102367269 B 15 10/22 页 16 0074 氮气保护下， 将乙腈(30ml)、 式2化合物(1.0g)、 苯硼酸(0.12g)和4-羟基苯硫酚 (0.361g)， 搅拌均匀， 降温至-20-15， 滴加三氟甲磺酸(0.25ml)， 滴毕， 于-20-15 反应 2.5h 左右， TLC 显示反应完全， 淬灭反应， 缓慢加入 NaOAc 水溶液 (0.23g NaOAc 溶于 5ml水中)， 加毕， 将温度升至20搅拌2

27、h。 有大量固体析出， 再降温至0以下， 过滤， 滤饼 用乙腈 / 水 9 1(V/V)12.5ml 洗涤， 洗涤三次， 真空干燥 5h， 得到样品式 3a 化合物重量 为 0.93g。 0075 MS(ESI)1173.6(M+H+)， 1181.6(M+Na+) ； 0076 1H-NMR(500.13MHz， CD 3OD)7.45-7.35(m， 2H)， 7.15-7.05(m， 2H)， 6.8-6.7(m， 4H)， 5.38(s， 1H)， 5.05(d， 1H)， 4.94(d， 1H)， 4.57(dd， 1H)， 4.42-4.27(m， 9H)， 3.89(m， 3H)

28、， 3.72(m， 2H)， 2.76(dd， 1H)， 2.45(dd， 1H)， 2.40(m， 1H)， 2.15-2.05(m， 6H)， 1.99(m， 1H)， 1.54(m， 2H)， 1.30-1.20(m， 15H)， 1.10(d， 3H)， 1.10-1.08(m， 2H)， 0.91(t， 1H)， 0.87-0.85(t， 3H)， 0.84， (d， 3H)， 0.83(d， 3H) ； 0077 13C-NMR(125MHz， CD 3OD)177.2， 175.7， 174.5， 173.7， 172.5， 172.0， 169.2， 158.7， 154.9，

29、 131.0， 128.0， 123.0， 123.1， 116.1， 77.0， 76.2， 74.3， 71.6， 70.9， 70.5， 69.7， 68.2， 62.8， 61.5， 58.5， 57.3， 56.2， 55.5， 51.3， 49.8， 49.6， 49.4， 49.3， 49.1， 48.8， 48.7， 47.5， 47.0， 46.5， 40.0， 38.8， 38.3， 37.1， 36.0， 34.7， 33.1， 31.49， 31.45， 30.97， 30.94， 30.730.5， 28.2， 27.4， 21.0， 20.3， 19.6. 0078

30、 实施例 2 0079 式 3a 化合物制备式 5 化合物 0080 说 明 书 CN 102367269 B 16 11/22 页 17 0081 氮气保护下， 将式 3a 化合物 (2.0g) 溶于甲醇 (8.5ml) 中， 冷却至 -20 -15， 滴加乙二胺 (8.5ml)， 滴毕后升温至室温反应 48h， HPLC 监测反应转化率为 99。将其滴入 冰乙酸 (16.6ml) 的水 (36.3ml) 溶液， 然后并将其用水稀释一倍， 将其上样于制备柱上， 用 22的乙腈/水(0.15的乙酸)洗脱， 合并富含产物的收集液， 将其用水稀释一倍， 仍旧上 样于制备柱中， 用 90的乙腈 /

31、水 (0.15的乙酸 ) 洗脱， 收集产品馏分， 将其减压浓缩到 干， 得到样品式 5 化合物 (1.70g)， HPLC 纯度为 95.0， 为白色固体， 加入甲醇 (8ml)， 搅拌 溶清， 室温滴加乙酸乙酯 (24ml)， 然后于室温搅拌 2h， 降温并过滤， 干燥得到样品 1.84g。 0082 MS(ESI) ： 1107.6(M+H+) ； 0083 1H-NMR(500.13MHz， CD 3OD)7.45-7.35(m， 2H)， 7.15-7.05(m， 2H)， 6.8-6.7(m， 4H)， 5.38(s， 1H)， 5.05(d， 1H)， 4.94(d， 1H)， 4

32、.57(dd， 1H)， 4.42-4.27(m， 9H)， 3.89(m， 3H)， 3.72(m， 2H)， 2.65(m， 2H) ； 2.45(dd， 1H)， 2.40(m， 2H)， 2.15-2.05(m， 6H)， 1.99(m， 1H)， 1.54(m， 2H)， 1.30-1.20(m， 15H)， 1.10(d， 3H)， 1.10-1.08(m， 2H)， 0.91(t， 1H)， 0.85-0.87(t， 3H)， 0.84， (d， 3H)， 0.83(d， 3H) ； 0084 实施例 3 0085 式 5 化合物制备式 1 化合物 0086 说 明 书 CN 1

33、02367269 B 17 12/22 页 18 0087 氮气保护下， 将式5化合物(1.0g)， 苯硼酸(0.14g)， 无水四氢呋喃(40ml)， 加热回 流30mi n后， 冷却至室温， 加入BSTFA(1.06ml)， 于室温搅拌1h， 冷却到-10-5， 滴加硼 烷二甲硫醚络合物 (0.4ml， 0.94 )， 滴毕， 升温 10 15反应 3.5h。用 HPLC 监测， 转化 率为 82。然后滴加 2N 盐酸 (2.4ml)， 并加入水 (80ml)， 减压浓缩除去溶剂， 然后室温搅 拌 24h， 将其上样于制备柱上， 用 22的乙腈 / 水 (0.15的乙酸 ) 洗脱， 合并富

34、含产物的 收集液， 将其用水稀释一倍， 仍旧上样于制备柱中， 用 90的乙腈 / 水 (0.15的乙酸 ) 洗 脱， 收集产品馏分， 将其冷冻冻干， 得到卡泊芬净二乙酸盐 (0.75g)( 式 1 化合物 )， HPLC 纯 度为 98.0， 为白色固体。 0088 MS(ESI) ： 1093.6(M+H+) ； 0089 1H-NMR(500.13MHz， CD 3OD)7.12(m， 2H)， 6.75(m， 2H)， 4.97(d， 1H)， 4.91(d， 1H)， 4.66(d， 1H)， 4.60(dd， 3.2， 1H)， 4.56-4.51(m， 2H)， 4.48(dd，

35、1H)， 4.32-4.28(m， 3H)4.22(dd， 1H)， 4.18(d， 1H)， 4.08-3.96(m， 3H)， 3.83(m， 1H)， 3.76(d， 1H)， 3.05(t， 2H)， 3.02-2.76(m， 4H)， 2.41(dd， 1H)， 2.29-2.17(m， 3H)2.11-1.78(m， 5H)， 1.90(s， 6H)， 1.58(m， 2H)， 1.53-1.19(m， 15H)， 1.16(d， 3H)， 1.13-1.00(m， 2H)， 0.91(m， 1H)， 0.87(t， 3H)， 0.85(degenerate d， 6H) ； 00

36、90 13C-NMR(125MHz， CD 3OD)180.7， 176.7， 174.6， 171.1， 174.0， 173.3， 173.2， 169.4， 159.1， 116.7， 77.8， 76.1， 75.5， 72.5， 71.8， 70.6， 69.8， 64.8， 63.3， 58.9， 58.8， 57.6， 56.7， 56.5， 51.6， 47.5， 46.4， 44.5， 40.9， 39.5， 38.8， 38.5， 37.4， 36.2， 35.1， 33.4， 31.7， 31.6， 31.4， 31.3， 31.1， 30.84， 30.81， 28.5

37、， 27.5， 24.8。 0091 实施例 4 0092 式 2 化合物制备式 3b 化合物 0093 0094 氮气保护下， 将乙腈 (20ml)、 式 2 化合物 (1.0g)、 苯硼酸 (0.12g) 和 3- 羟基苯硫 酚 (0.40g)， 搅拌均匀， 降温至 -50 -45， 滴加三氟乙酸 (0.21g)， 滴毕， 于 -50 -45 反应 2.5h 左右， TLC 显示反应完全， 淬灭反应， 缓慢加入 NaOAc 水溶液 (0.23g NaOAc 溶于 5ml水中)， 加毕， 将温度升至20搅拌2h。 有大量固体析出， 再降温至0以下， 过滤， 滤饼 用乙腈 / 水 9 1(V/

38、V)12.5ml 洗涤， 洗涤三次， 真空干燥 5h， 得到样品式 3b 化合物重量 为 0.72g。 说 明 书 CN 102367269 B 18 13/22 页 19 0095 MS(ESI)1173.6(M+H+)， 1195.6(M+Na+) ； 0096 1H-NMR(500.13MHz， CD 3OD)7.2-7.10(m， 3H)， 6.9-6.7(m， 5H)， 5.38(s， 1H)， 5.05(d， 1H)， 4.94(d， 1H)， 4.57(dd， 1H)， 4.42-4.28(m， 9H)， 3.89(m， 3H)， 3.72(m， 2H)， 2.76(dd， 1H

39、)， 2.45(dd， 1H)， 2.40(m， 1H)， 2.15-2.05(m， 6H)， 1.98(m， 1H)， 1.54(m， 2H)， 1.30-1.20(m， 15H)， 1.10(d， 3H)， 1.10-1.08(m， 2H)， 0.91(t， 1H)， 0.87-0.85(t， 3H)， 0.84， (d， 3H)， 0.83(d， 3H) ； 0097 13C-NMR(125MHz， CD 3OD)177.2， 175.7， 174.5， 173.7， 172.5， 172.0， 169.2， 158.7， 158.5， 137.0， 133.0， 130.0， 129.

40、6， 121.0， 116.2， 113.1， 112.1， 77.0， 76.2， 74.3， 71.6， 70.9， 70.5， 69.7， 68.2， 62.8， 61.5， 58.5， 57.3， 56.2， 55.5， 51.3， 49.8， 49.6， 49.4， 49.3， 49.1， 48.8， 48.7， 47.5， 47.0， 46.5， 40.0， 38.8， 38.3， 37.1， 36.0， 34.7， 33.1， 31.49， 31.45， 30.97， 30.94， 30.730.5， 28.2， 27.4， 21.0， 20.3， 19.6. 0098 实施例

41、5 0099 式 2 化合物制备式 3c 化合物 0100 0101 氮气保护下， 将乙腈 (20ml)、 式 2 化合物 (1.0g)、 苯硼酸 (0.14g) 和 2- 羟基苯硫 酚 (0.35g)， 搅拌均匀， 升温至 35 40， 缓慢加入甲磺酸 (0.27g)， 加毕， 于 35 40反 应 1.5h 左右， TLC 显示反应完全， 淬灭反应， 缓慢加入 NaOAc 水溶液 (0.23g NaOAc 溶于 5ml 水中 )， 加毕， 将温度升至 20搅拌 2h。有大量固体析出， 再降温至 0以下， 过滤， 滤饼用 乙腈 / 水 9 1(V/V)12.5ml 洗涤， 洗涤三次， 真空干

42、燥 4h， 得到样品式 3c 化合物重量为 0.75g。 0102 MS(ESI)1173.6(M+H+)， 1195.6(M+Na+) ； 0103 1H-NMR(500.13MHz， CD 3OD)7.20-7.10(m， 3H)， 7.0-6.9(m， 2H)， 6.9-6.65(m， 3H)， 5.38(s， 1H)， 5.05(d， 1H)， 4.94(d， 1H)， 4.57(dd， 1H)， 4.42-4.28(m， 9H)， 3.89(m， 3H)， 3.72(m， 2H)， 2.75(dd， 1H)， 2.45(dd， 1H)， 2.40(m， 1H)， 2.15-2.06(

43、m， 6H)， 1.98(m， 1H)， 1.54(m， 2H)， 1.30-1.20(m， 15H)， 1.10(d， 3H)， 1.10-1.08(m， 2H)， 0.91(t， 1H)， 0.87-0.85(t， 3H)， 0.84， (d， 3H)， 0.83(d， 3H) ； 0104 13C-NMR(125MHz， CD 3OD)177.2， 175.7， 174.5， 173.7， 172.5， 172.0， 169.2， 158.7， 说 明 书 CN 102367269 B 19 14/22 页 20 157.9， 133.0， 130.9， 129.6， 126.2， 11

44、6.2， 121.5， 120.7， 115.1， 77.0， 76.2， 74.3， 71.6， 70.9， 70.5， 69.7， 68.2， 62.8， 61.5， 58.5， 57.3， 56.2， 55.5， 51.3， 49.7， 49.6， 49.4， 49.3， 49.1， 48.8， 48.7， 47.5， 47.0， 46.5， 40.0， 38.8， 38.2， 37.1， 36.0， 34.7， 33.1， 31.49， 31.45， 30.96， 30.94， 30.730.5， 28.2， 27.4， 21.0， 20.3， 19.6. 0105 实施例 6 010

45、6 式 2 化合物制备式 3d 化合物 0107 0108 氮气保护下， 将乙腈 (30ml)、 式 2 化合物 (1.0g)、 苯硼酸 (0.23g) 和 4- 羟 -3- 甲 基苯硫酚 (0.41g)， 搅拌均匀， 降温至 -50 -45， 滴加三氟甲磺酸 (0.25ml)， 滴毕， 于 -50 -45反应 1h 左右， TLC 显示反应完全， 淬灭反应， 缓慢加入 NaOAc 水溶液 (0.23g NaOAc 溶于 3.5ml 水中 )， 加毕， 将温度升至 20搅拌 2h。有大量固体析出， 再降温至 0以 下， 过滤， 滤饼用乙腈 / 水 9 1(V/V)12.5ml 洗涤， 洗涤三次

46、， 真空干燥 5h， 得到样品式 3d 化合物重量为 0.75g。 0109 MS(ESI)1187.6(M+H+) ； 0110 1H-NMR(500.13MHz， CD 3OD)7.20-7.15(m， 3H)， 7.0-6.9(m， 1H)， 6.7-6.6(m， 3H)， 5.38(s， 1H)， 5.05(d， 1H)， 4.94(d， 1H)， 4.57(dd， 1H)， 4.42-4.28(m， 9H)， 3.89(m， 3H)， 3.72(m， 2H)， 2.75(dd， 1H)， 2.45(dd， 1H)， 2.40(m， 1H)， 2.20(s， 3H)， 2.15-2.0

47、6(m， 6H)， 1.97(m， 1H)， 1.54(m， 2H)， 1.30-1.20(m， 15H)， 1.10(d， 3H)， 1.10-1.08(m， 2H)， 0.91(t， 1H)， 0.88-0.85(t， 3H)， 0.84， (d， 3H)， 0.83(d， 3H) ； 0111 13C-NMR(125MHz， CD 3OD)177.2， 175.7， 174.5， 173.7， 172.5， 172.0， 169.2， 158.7， 150.9， 133.0， 129.6， 128.9， 128.0， 126.3， 125.1， 116.0， 77.0， 76.2， 74

48、.3， 71.6， 70.9， 70.5， 69.7， 68.2， 62.7， 61.5， 58.5， 57.3， 56.2， 55.5， 51.3， 49.8， 49.6， 49.4， 49.3， 49.1， 48.8， 48.7， 47.5， 47.0， 46.5， 40.0， 38.8， 38.4， 37.1， 36.0， 34.7， 33.1， 31.48， 31.45， 30.97， 30.94， 30.630.5， 28.2， 27.4， 21.0， 20.3， 19.6.14.8. 0112 实施例 7 0113 式 2 化合物制备式 3e 化合物 0114 说 明 书 CN 1

49、02367269 B 20 15/22 页 21 0115 氮气保护下， 将乙腈 (30ml)、 式 2 化合物 (1.0g)、 苯硼酸 (0.23g) 和 3， 4- 二羟 基苯硫酚 (0.42g)， 搅拌均匀， 降温至 -20 -15以下， 滴加三氟甲磺酸 (0.25ml)， 滴毕， 于-20-15反应2.5h左右， TLC显示反应完全， 淬灭反应， 缓慢加入NaOAc水溶液(0.23g NaOAc 溶于 3.5ml 水中 )， 加毕， 将温度升至 20搅拌 2h。有大量固体析出， 再降温至 0以 下， 过滤， 滤饼用乙腈 / 水 9 1(V/V)12.5ml 洗涤， 洗涤三次， 真空干燥 5h， 得到样品式 3e 化合物重量为 0.70g。 0116 MS(ESI)1189.6(M+H+) ； ， 1211.6(M+Na+) ； 0117 1H-NMR(500.13MHz，CD 3OD)7.20-7.15(m， 2H)， 6.75-6.6(m， 4H)， 6.45(m， 1H)， 5.38(s， 1H)， 5.06(d， 1H)， 4.94(d， 1H)， 4.57(dd， 1H)， 4.42-4.28(m， 9H)， 3.89(m， 3H)， 3.