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1、(10)授权公告号 CN 102329329 B (45)授权公告日 2012.09.05 CN 102329329 B *CN102329329B* (21)申请号 201110197613.5 (22)申请日 2011.07.15 C07D 501/36(2006.01) C07D 501/12(2006.01) (73)专利权人 海南灵康制药有限公司 地址 570216 海南省海口市保税区 8 号厂房 (72)发明人 陶灵刚 (74)专利代理机构 北京远大卓悦知识产权代理 事务所 ( 普通合伙 ) 11369 代理人 刘冬梅 CN 101569628 A,2009.11.04, CN 1。
2、01798314 A,2010.08.11, 汪东海 等 . 盐酸头孢甲肟合成工艺的改 进. 山东化工 .2007,第36卷(第12期),19-21. (54) 发明名称 盐酸头孢甲肟化合物的制法 (57) 摘要 本发明涉及一种包括如下处理步骤的盐酸 头孢甲肟化合物的新制法 ： 步骤 1)， 向原料盐酸 头孢甲肟中加入盐酸头孢甲肟不溶性溶剂， 控制 温度不超过 30， 剧烈搅拌， 然后进行过滤， 滤饼 用温度不超过 20的盐酸头孢甲肟不溶性溶剂 进行洗涤， 真空干燥或空气晾干 ； 步骤 2)， 将滤 饼放入氨水中， 温和搅拌， 控制 pH 值不超过 9， 获 得头孢甲肟酸的氨水溶液， 然后将析。
3、出的沉淀物 过滤掉 ； 步骤 3)， 向头孢甲肟酸的氨水溶液中缓 慢加入浓度为 0.5-4mol/L 的盐酸， 温度控制在 30-60， 最终 pH 控制在 0.5-3.0， 保持 30 分钟到 5 小时， 慢慢有晶体析出， 然后逐步将温度降低至 最低 10， 静置结晶， 抽滤， 真空干燥， 得盐酸头 孢甲肟精品 ； 步骤 4)， 任选将析出结晶后的结晶 母液返回步骤 3)。本发明方法大大提高了盐酸头 孢甲肟的纯度， 并显著降低了有关物质含量， 提高 了制剂产品的质量， 减少了毒副作用。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 孙文倩 权利要求书 2 页 说明书 8 页 (19)中华。
4、人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 2 页 说明书 8 页 1/2 页 2 1. 一种纯化如下所示的盐酸头孢甲肟化合物的方法， 其特征在于该方法包括以下步 骤 ： 步骤 1） ， 向原料盐酸头孢甲肟中加入盐酸头孢甲肟不溶性溶剂， 控制温度不超过 30， 剧烈搅拌， 然后进行过滤， 滤饼用温度不超过 20的盐酸头孢甲肟不溶性溶剂进行洗 涤， 真空干燥或空气晾干， 所述不溶性溶剂为乙醇、 丙酮或乙酸乙酯 ； 步骤 2） ， 将滤饼放入氨水中， 温和搅拌， 控制 pH 值不超过 9， 获得头孢甲肟酸的氨水溶 液， 然后将析出的沉淀物过滤掉， 在过滤沉淀后， 将水溶液加热至 30-。
5、60 ； 步骤 3） ， 向头孢甲肟酸的氨水溶液中缓慢加入浓度为 0.5-4mol/L 的盐酸， 温度控制在 30-60， 最终pH控制在0.5-3.0， 保持30分钟到5小时， 慢慢有晶体析出， 然后逐步将温度 降低至最低 10， 静置结晶， 抽滤， 真空干燥， 得盐酸头孢甲肟精品 ； 步骤 4） ， 将析出结晶后的结晶母液返回步骤 3） 。 2.根据权利要求1的纯化盐酸头孢甲肟的方法， 其特征在于， 步骤1） 中， 所述盐酸头孢 甲肟不溶性溶剂为乙醇或乙酸乙酯 ； 控制温度不超过 30， 在此过程中剧 烈搅拌。 3.根据权利要求1的纯化盐酸头孢甲肟的方法， 其特征在于， 步骤1） 中， 将。
6、获得的滤饼 用温度不超过 20的盐酸头孢甲肟不溶性溶剂进行洗涤， 洗涤用的溶剂与溶解原料盐酸头 孢甲肟所用的溶剂相同 ； 在干燥过程中， 采用空气晾干或常温真空干燥方式进行干燥。 4. 根据权利要求 1 的纯化盐酸头孢甲肟的方法， 其特征在于， 在步骤 2） 中， 向步骤 1） 获得的滤饼中加入浓度为 15-25% 的氨水， 处理时间为 30 分钟 -6 小时， 直至水溶液 pH 值不 超过 9， 在处理过程中进行搅拌。 5. 根据权利要求 4 的纯化盐酸头孢甲肟的方法， 其特征在于， 所述 pH 值不超过 8.5。 6. 根据权利要求 5 的纯化盐酸头孢甲肟的方法， 其特征在于， 所述 pH。
7、 值不超过 8。 7. 根据权利要求 1 至 6 之一的纯化盐酸头孢甲肟的方法， 其特征在于， 步骤 2） 中， 在过 滤沉淀后， 将水溶液加热至 35-55。 8. 根据权利要求 7 的纯化盐酸头孢甲肟的方法， 其特征在于， 步骤 2） 中， 在过滤沉淀 后， 将水溶液加热至 40-50。 9. 根据权利要求 1 至 6 之一的纯化盐酸头孢甲肟的方法， 其特征在于， 在步骤 3） 中， 向 步骤 2） 获得的氨水溶液中缓慢加入浓度为 0.8-3mol/L 的盐酸， 温度控制在 40-55， 最终 pH 控制在 0.8-2.5， 保持 30 分钟到 5 小时 ； 然后逐步将温度降低至最低 15。
8、， 静置结晶， 抽 滤， 真空干燥， 得盐酸头孢甲肟。 权 利 要 求 书 CN 102329329 B 2 2/2 页 3 10. 根据权利要求 1 至 6 之一的纯化盐酸头孢甲肟的方法， 其特征在于， 步骤 3） 中， 在 降温过程中任选投入盐酸头孢甲肟晶种。 11. 根据权利要求 1 至 6 之一的纯化盐酸头孢甲肟的方法， 其特征在于， 步骤 3） 中， 在 结晶过程中添加甲醇、 乙醇、 异丙醇、 丙酮或乙酸乙酯， 这些溶剂的添加量占结晶母液体积 的 10 20。 12. 根据权利要求 1 至 6 之一的纯化盐酸头孢甲肟的方法， 其特征在于， 在步骤 4） 中， 将在步骤 3） 中降温直。
9、至最低 15时析出晶体后获得的母液返回步骤 3） 。 权 利 要 求 书 CN 102329329 B 3 1/8 页 4 盐酸头孢甲肟化合物的制法 技术领域 0001 本发明涉及一种纯化盐酸头孢甲肟的新制法， 属于医药技术领域。 背景技术 0002 盐 酸 头 孢 甲 肟 (cefmenoxime hydrochloride) 化 学 名 称 为 (6R， 7R)-7-(Z)-2-(2- 氨基 -4- 噻唑基 )-2- 甲氧亚氨基乙酰氨基 -3-(1- 甲基 -1H- 四 唑 -5- 基 )- 硫 甲基 -8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮杂双环 4.2.0 辛 -2- 烯 -2- 甲酸盐。
10、酸盐 (2 1)， 中文别名众多， 诸如倍司特克 ； 噻肟唑头孢菌素 ； 头孢甲肟 ； 盐酸氨噻肟唑头孢菌 素和头孢氨噻肟唑等。分子式为 (C16H17N9O5S3)2HCl， 分子量为 1059.58， 结构式为 ： 0003 0004 头孢菌素类抗生素属于 - 内酰胺抗生素， 是近年来国内外发展最迅速、 新品种 最多的一类抗生素， 是一种高效低毒的抗生素。盐酸头孢甲肟为第三代半合成的头孢菌素 类广谱抗生素， 由日本武田药品工业株式会社首先研制而成， 于 1983 年在日本上市， 并进 入欧美等国家最新版本药典， 2000 年在我国上市。 0005 盐酸头孢甲肟化学结构特点主要在 C7 位氨。
11、基侧链进行酰化， 并在 7a 位引入甲 氧基， 使盐酸头孢甲肟具有广泛抗菌性。通过抑制细胞壁的生物合成而达到杀菌作用， 对 - 内酰胺酶稳定， 对细菌感染而引起的各种炎症的治疗， 有显著的疗效 ( 参见 ： 刘妹晶， 陈 耀祖 . 头孢菌素 C3 位功能化及合成中间体的研究进展 J. 国外医药抗生素分册， 1999， 20(6) ： 241 起 ； 以及 Nishimura T， Tabuki K， Hiromatsu K 等人， Laboratory andclinical studies of cefmenoxime in the pediatric fieldJ.Jpn JAntibio。
12、t， 1982， 35(11) ： 2535 2544)。 0006 目前国内合成盐酸头孢甲肟的工艺路线主要有两条 ： 一、 先修饰 7-ACA 的 C3 位上 的侧链， 然后修饰 C 7 位氨基侧链 ； 二、 先修饰 7-ACA 的 C7 位氨基上的侧链， 再修饰 C3 位上 的侧链。这两种合成路线都是制备好头孢甲肟后先分离出来， 真空干燥后得到头孢甲肟酸 干燥品， 然后重新溶解， 再成盐， 最后得到盐酸头孢甲肟成品。 0007 郑一美在中国抗生素杂志5月33卷5期(2008年)报道了盐酸头孢甲肟一锅法合 说 明 书 CN 102329329 B 4 2/8 页 5 成技术， 以国内很多厂家。
13、大量生产的 3-(1- 甲基 -1H- 四唑 -5- 基 ) 甲基 -7- 氨基 - 头孢烷 酸盐酸盐 ( 即 7-ATCA HCl) 为起始原料， 以之为中间体， 与 2-(2- 氨基 -4- 噻唑基 )-2- 甲 氧亚胺 - 乙酰 - 苯并噻唑硫酯 ( 即 AE 活性酯 ) 缩合反应得头孢甲肟酸， 然后不经分离直接 在反应液中进行一锅法成盐、 得到盐酸头孢甲肟。 虽然简化了处理过程， 但反应中间产物和 反应试剂容易带入最终产品中。 0008 海南天煌制药有限公司在 CN101555251A 中公开了一种盐酸头孢甲肟的制备 方法， 是以 7-ATCA 为起始原料， 与活性酯 (AE) 进行缩。
14、合反应， 生成 7-(2- 氨基噻 唑 -4- 基 )-Z-2- 甲氧亚氨基乙酰胺基 -3-(1- 甲基 -1H-5- 四唑基 - 硫甲基 )-3- 头孢烯 -4-羧酸钠盐(即头孢甲肟钠盐)， 最后与10盐酸作用生成盐酸头孢甲肟。 但该方法制备 的盐酸头孢甲肟的收率和纯度并不高， 而且制备过程中使用三乙胺以及二氯乙烷等， 其残 留量对人体不利。 0009 中国专利 CN101348494 报道了一种精制盐酸头孢甲肟的提纯方法， 采用大孔树脂 吸附分离， 然后用凝胶柱进行纯化， 不过存在吸附洗脱不完全， 收率和纯度不理想， 也难以 分离原料药中的固有杂质。 0010 目前， 盐酸头孢甲肟国内各制。
15、剂生产厂家主要是依靠进口原料药进行分装制得， 中国也有厂家生产本品， 但收率和产品纯度都不是很高。 因此， 如何提高盐酸头孢甲肟的纯 度是目前亟待解决的问题， 具有重大的社会效益和经济效益。 发明内容 0011 为了克服上述现有技术的缺陷， 特别是克服现有技术制备的盐酸头孢甲肟纯度低 的缺陷， 本发明提供了一种精制盐酸头孢甲肟化合物的方法。 0012 本发明提供的精制方法所针对的盐酸头孢甲肟是目前已知的合成方法所制得的 盐酸头孢甲肟粗品或者市售的或者进口的盐酸头孢甲肟原料药， 以下统称为本发明采用的 原料盐酸头孢甲肟。 0013 本发明人经过锐意研究发现， 通过包括如下处理步骤的精制方法， 能。
16、够大幅度提 高原料盐酸头孢甲肟的纯度 ： 0014 步骤 1)， 向原料盐酸头孢甲肟中加入盐酸头孢甲肟不溶性溶剂， 控制温度不超过 30， 剧烈搅拌， 然后进行过滤， 滤饼用温度不超过 20的盐酸头孢甲肟不溶性溶剂进行洗 涤， 真空干燥或空气晾干 ； 0015 步骤 2)， 将滤饼放入氨水中， 温和搅拌， 控制 pH 值不超过 9， 获得头孢甲肟酸的氨 水溶液， 然后将析出的沉淀物过滤掉 ； 0016 步骤 3)， 向头孢甲肟酸的氨水溶液中缓慢加入浓度为 0.5-4mol/L 的盐酸， 温度控 制在 30-60， 最终 pH 控制在 0.5-3.0， 保持 30 分钟到 5 小时， 慢慢有晶体。
17、析出， 然后逐步 将温度降低至最低 10， 静置结晶， 抽滤， 真空干燥， 得盐酸头孢甲肟精品。 具体实施方式 0017 以下按精制步骤具体描述根据本发明的纯化盐酸头孢甲肟的方法。 0018 步骤 1)， 向原料盐酸头孢甲肟中加入盐酸头孢甲肟不溶性溶剂， 控制温度不超过 30， 剧烈搅拌， 然后进行过滤， 滤饼用温度不超过 20的盐酸头孢甲肟不溶性溶剂进行洗 说 明 书 CN 102329329 B 5 3/8 页 6 涤， 真空干燥或空气晾干。 0019 一般情况下， 本发明要精制纯化的原料盐酸头孢甲肟中还含有制备过程中引入 的有机溶剂、 各种原料和中间产物， 如现有技术中使用的二氯甲烷溶剂。
18、， 7-ATCAHCl 或 7-ATCA 和 AE 活性酯的起始原料， 制备过程中获得的头孢甲肟酸或头孢甲肟钠盐等， 以及在 后处理或存放期间生成的聚合物类物质， 这些聚合物类物质在较高温度下处理或存放时更 容易生成。 0020 本发明人注意到， 这些杂质性物质是导致原料盐酸头孢甲肟纯度不高的主要原 因， 不但降低药物活性成分含量， 而且导致产品的色泽加深。由于未采取针对性纯化处理， 这些杂质一般仍与原料盐酸头孢甲肟混杂在一起。 0021 本发明人发现， 这些有机性杂质在有机溶剂中溶解性较大， 而盐酸头孢甲肟在乙 醇、 丙酮或乙酸乙酯中几乎不溶。根据本发明， 经过步骤 1) 的处理， 可以将这。
19、些杂质从盐酸 头孢甲肟中 分离除去。 0022 根据本发明一种优选的实施方式， 向原料盐酸头孢甲肟中加入盐酸头孢甲肟不溶 性溶剂， 优选加入乙醇、 丙酮或乙酸乙酯， 更优选加入乙醇或乙酸乙酯， 最优选加入乙酸乙 酯。控制温度不超过 30， 优选不超过 25， 更优选不超过 20， 在此过程中剧烈搅拌。 0023 我们发现， 在加入盐酸头孢甲肟不溶性溶剂时如果温度过高， 则容易造成目标物 因溶解而流失， 若更高温度， 如高于 80， 盐酸头孢甲肟由于降解和聚合反应会导致药物活 性成分含量降低， 色泽加强， 聚合物杂质含量升高。而温度越低， 盐酸头孢甲肟在有机溶剂 中越不溶解， 但太低的温度也影响。
20、有机性杂质的溶解除去。 0024 经上述处理后， 将溶有杂质的溶剂过滤掉， 滤饼用温度不超过 20， 优选不超过 15， 更优选不超过 12的盐酸头孢甲肟不溶性溶剂， 如乙醇、 丙酮或乙酸乙酯进行洗涤。 0025 在本发明优选的实施方式中， 洗涤用的溶剂优选与溶解原料盐酸头孢甲肟所用的 溶剂相同。 0026 在干燥过程中， 为了防止盐酸头孢甲肟分解， 优选采用空气晾干或常温真空干燥 方式进行干燥。 0027 步骤 2)， 将滤饼放入氨水中， 温和搅拌， 控制 pH 值不超过 9， 获得头孢甲肟酸的氨 水溶液， 然后将盐酸头孢甲肟不溶性沉淀物过滤掉。 0028 不受任何原理的束缚， 本发明步骤 。
21、2) 采用氨水进行处理， 是基于以下原因 ： 0029 头孢甲肟是以头孢甲肟酸形式存在还是以盐酸头孢甲肟形式存在， 主要取决于酸 碱度的控制。在酸度值较高时， 以盐酸 头孢甲肟形式存在 ； 在酸度值较低时以头孢甲肟酸 形式存在。 0030 步骤 1) 获得的滤饼中除了盐酸头孢甲肟外， 还含有制备过程中引入的微量催化 剂、 各种盐类和重金属等无机性物质以及存放过程中产生的细菌内毒素。这些物质一般难 以溶于有机溶剂中， 因此不能在步骤 1) 中去除掉。通过加入氨水， pH 逐渐升高， 盐酸头孢 甲肟转化为头孢甲肟酸， 并溶于碱性水溶液中， 而部分无机性物质能够以碱式盐形式沉淀 析出， 过滤除去， 。
22、从而有效减少了杂质。 0031 根据本发明一种优选的实施方式， 向步骤 1) 获得的滤饼中加入浓度为 15-25的 氨水， 处理时间优选为 30 分钟 -6 小时， 更优选 1-5 小时， 最优选 2-3 小时， 直至水溶液达到 弱碱性， 优选 pH 值不超过 9， 更优选不超过 8.5， 最优选不超过 8。为了充分混合， 在处理过 说 明 书 CN 102329329 B 6 4/8 页 7 程中进行搅拌， 将析出的沉淀过滤掉。 0032 根据本发明一种优选的实施方式， 在过滤沉淀后， 将水溶液加热至 30-60， 优选 35-55， 更优选 40-50， 一方面可以除去水溶液中剩余的氨气成。
23、分， 另一方面也有利于后 续的结晶步骤。 0033 步骤 3)， 向上述头孢甲肟酸的氨水溶液中缓慢加入浓度为 0.5-4mol/L 的盐酸， 温 度控制在 30-60， 最终 pH 控制在 0.5-3.0， 保持 30 分钟到 5 小时， 慢慢有晶体析出， 然后 逐步将温度降低至最低 10， 静置结晶， 抽滤， 真空干燥， 得盐酸头孢甲肟。 0034 我们研究发现， 酸度值较低， 即 pH 较高的碱性环境下， 头孢甲肟以头孢甲肟酸或 头孢甲肟酸碱性盐形式存在， 此时无需分离和干燥， 只需提高酸度值， 即调节 pH 值为酸性， 就会形成盐酸头孢甲肟。 0035 虽然盐酸头孢甲肟在甲酰胺中易溶， 。
24、在甲醇中微溶， 但溶 于这些溶剂或悬浮于其 它常用溶剂中回流搅拌， 都难以很好地结晶。而直接用良性 - 不良溶剂析出法处理盐酸头 孢甲肟粗品也不能达到预期的纯度。 0036 令人惊讶地发现， 经过本发明上述步骤1)和2)处理之后， 通过合理选择盐酸浓度 并控制合适的pH， 即可使盐酸头孢甲肟从水中结晶析出， 获得纯度极高的晶体。 其原因可能 是本发明步骤 1) 和 2) 已经去除了对结晶有不利影响的杂质性物质， 提高了结晶母液的纯 度， 而且经氨水处理过的头孢甲肟在加入盐酸后形成的盐酸头孢甲肟更适合于从水中直接 结晶析出。 0037 根据本发明一种优选的实施方式， 向上述头孢甲肟酸的氨水溶液中。
25、缓慢加入浓度 为 0.5-4mol/L， 优选 0.8-3mol/L， 更优选 1.0-2mol/L 的盐酸， 温度控制在 30-60， 优选 40-55， 更优选 45-50， 最终 pH 控制在 0.5-3.0， 优选 0.8-2.5， 更优选 1.0-2.0， 保持 30 分钟到 5 小时， 优选 50 分钟至 3 小时， 更优选 1 小时至 2 小时， 慢慢有晶体析出。 0038 然后逐步将温度降低至最低 10， 优选最低 12， 更优选最低 15， 静置结晶， 抽 滤， 真空干燥， 得盐酸头孢甲肟。 0039 通常而言， 温度降得越低， 就有更多的盐酸头孢甲肟析出， 但本发明人发现，。
26、 低于 10， 盐酸头孢甲肟更多以粉末而非晶体析出， 而且容易裹杂更多溶剂或杂质性物质。 0040 在降温过程中任选投入盐酸头孢甲肟晶种。在降温过程中， 尤其是快要开始结晶 时， 易造成过饱和度高， 添加晶种可以有效防止产生过多的细小晶核， 抑制初级成核， 减少 聚结， 有利于晶体生长。 0041 根据本发明优选的实施方式， 在结晶过程中添加有机溶剂， 如醇类溶剂， 如甲醇、 乙醇、 异丙醇 ； 丙酮或乙酸乙酯， 不但提高了结晶速度， 而且还提高产品收率。 这些溶剂可单 独使用， 或使用其中多种的混合物。这些溶剂的添加量占结晶母液体积的 10-20， 优选 12-18， 最优选 15。 004。
27、2 经放置 2-24 小时后， 结晶完全， 然后进行干燥， 可以采用空气晾干或烘干。 0043 根据本发明一种优选的实施方式， 对盐酸头孢甲肟水溶液进行浓缩可以在步骤 2) 中加热除去水溶液中剩余的氨气成分的同时进行， 也就是说， 步骤 2) 中最后加热水溶液 时， 一方面除去了剩余的氨气成分。 另一方面也利于对盐酸头孢甲肟水溶液进行浓缩， 不需 降温即可直接进行步骤 3) 的结晶过程。 0044 步骤 4)， 任选将析出结晶后的结晶母液返回步骤 3)。 说 明 书 CN 102329329 B 7 5/8 页 8 0045 由于该结晶母液是在步骤 3) 中降温直至最低 10， 优选最低 12。
28、， 更优选最低 15时析出晶体或获得的， 其中含有一定量未析出的盐酸头孢甲肟， 将其返回步骤 3)， 继续 进行结晶， 大大提高了盐酸头孢甲肟的收率。 0046 上述实施方案所得的盐酸头孢甲肟精制品， 按照高效液相色谱法 ( 中国药典 2005 版二部附录 V D) 测定， 换算成盐酸头孢甲肟的纯度不低于 99.2， 大部分不低于 99.4。 其中四氢呋喃含量低于 0.03， N， N- 二甲基乙酰胺含量低于 0.05， 二氯甲烷含量低 于 0.02 ； 灼烧残渣低于 0.02， 重金属低于百万分之十， 高分子杂质含量大部分低于 0.06。由其所制得的注射剂中不溶性微粒含量极低。 0047 鉴。
29、于盐酸头孢甲肟的粉末流动性、 特性溶出速率、 固体稳定性以及制备可操作性 对其活性的发挥以及所配制的制剂的影响巨大， 而纯度得到大幅提高的盐酸头孢甲肟在溶 出速率、 可配制性以及稳定性方面也相应明显改善。 0048 因此， 根据本发明方法精制的盐酸头孢甲肟完全适合配制 成用于治疗细菌感染 而引起的各种炎症的抗菌药物组合物， 所述药物组合物包括根据本发明方法精制的盐酸头 孢甲肟和药学上可接受的赋形剂。优选地， 所述药物组合物可以是冻干粉针剂或注射用制 剂。 0049 本发明还提供了上述药物组合物在制备用于治疗细菌感染而引起的各种炎症的 用途。优选地， 所述感染包括肺炎、 支气管炎、 胆道感染、 。
30、腹膜炎、 尿路感染。 0050 本发明从根本上改变了国内外盐酸头孢甲肟原料纯度较低的现状， 解决了粗制盐 酸头孢甲肟和盐酸头孢甲肟原料药面临的难题， 改善了由于不溶性微粒或聚合物杂质成分 较多引发的一系列临床不良反应， 提高了制剂产品质量， 减少了毒副作用。 本发明方法还具 有简便、 易于控制和工业化生产的特点。 0051 以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。 但所提供的实施例不应被理解 为对本发明保护范围构成限制。 0052 一、 HPLC 测定盐酸头孢甲肟的纯度 ： 0053 色谱条件和系统适用性试验 ： 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 ； 以乙 腈 - 水 - 醋酸 (10 50。
31、 1) 为流动相， 检测波长 254nm， 理论板数按盐酸头孢甲肟峰计算 应不低于 1000， 盐酸头孢甲肟与相邻杂质峰的分离度应符合要求。 0054 测定法 ： 取盐酸头孢甲肟样品适量， 精密称定， 加磷酸盐缓冲液 (pH6.8) 适量溶 解， 用流动相制成每 1 毫升中含 0.1 毫克的溶液。取 20 微升注入液相色谱仪， 记录色谱图， 另取盐酸头孢甲肟对照品适量， 同法测定。按外标法以峰面积计算出样品中头孢甲肟的含 量， 换算成盐酸头孢甲肟的纯度。 0055 二、 聚合物含量的测定 ： 0056 采用Sephadex G-10凝胶色谱系统检查测定盐酸头孢甲肟中的高分子杂质含量。 0057。
32、 三、 有关物质含量的测定 ： 0058 按郭嘉食品药品监督管理局发布的标准 YBH09262006 中描述的方法进行测量。 0059 实施例 1 0060 取 100g 按照 CN101555251A 制得的盐酸头孢甲肟粗品， 高效液相色谱法测得盐酸 头孢甲肟的含量为 89， 凝胶色谱系统测定聚合物含量为 4。向原料盐酸头孢甲肟中加 入乙醇， 控制温度不超过 28， 剧烈搅拌， 然后进行过滤， 滤饼用温度不超过 20的乙醇进 说 明 书 CN 102329329 B 8 6/8 页 9 行洗涤， 空气晾干。 0061 将滤饼放入浓度为 20的氨水， 处理时间为 2 小时， 直至水溶液达到弱碱。
33、性， 优 选 pH 值不超过 8.5。在处理过程中进行搅拌， 将析出的沉淀过滤掉。然后将水溶液加热至 40， 除去水溶液中剩余的氨气成分。 0062 向获得的头孢甲肟酸的氨水溶液中缓慢加入浓度为 2mol/L 的盐酸， 温度控制在 40， 最终pH控制在2.0， 保持1小时， 慢慢有晶体析出。 然后逐步将温度降低至最低12， 静置结晶， 抽滤， 真空干燥， 得白色盐酸头孢甲肟 88g。 0063 1H NMR 数据为 ： 0064 0065 对应结构如下式所示 ： 0066 0067 高效液相色谱测得头孢甲肟的纯度为 99.2， 凝胶色谱法测定高分子杂质含量 0.06， 四氢呋喃含量 0.03。
34、， N， N- 二甲基乙酰胺含量 0.05， 二氯甲烷含量 0.02 ； 灼 烧残渣 0.02， 重金属检测不到。取精制品加水制成每 1ml 中约含 0.1g 的溶液， 溶液澄清 无色。 说 明 书 CN 102329329 B 9 7/8 页 10 0068 比较实施例 1 0069 按照中国专利 CN101348494 中描述的精制方法， 对实施例 1 中采用的盐酸头孢甲 肟粗品进行纯化， 高效液相色谱测得头孢甲肟的纯度为 92， 凝胶色谱法测定高分子杂质 含量 2。 0070 实施例 2 0071 取100g盐酸头孢甲肟原料药(浙江尖峰药业有限公司生产， 批号20110203)， 高效 。
35、液相色谱法测得头孢甲肟的纯度为 91， 凝胶色谱法测定高分子杂质含量 1.5。向原料 盐酸头孢甲肟中加入乙酸乙酯， 控制温度不超过 25， 剧烈搅拌， 然后进行过滤， 滤饼用温 度不超过 16的乙酸乙酯进行洗涤， 真空干燥。 0072 将滤饼放入浓度为 23的氨水， 处理时间为 3 小时， 直至水溶液达到弱碱性， 优选 pH 值不超过 9。在处理过程中进行搅拌， 将析出的沉淀过滤掉。然后将水溶液加热至 45， 除去水溶液中剩余的氨气成分。 0073 向获得的头孢甲肟酸的氨水溶液中缓慢加入浓度为 3mol/L 的盐酸， 温度控制在 50， 最终 pH 控制在 2.5， 保持 2 小时， 在此过程。
36、中添加乙醇， 添加量占结晶母液体积的 15。缓慢降温， 在降温过程中投入盐酸头孢甲肟晶种， 慢慢有晶体析出， 逐步将温度降低 至最低 15， 静置结晶， 抽滤， 真空干燥， 得白色盐酸头孢甲肟 90g。 0074 高效液相色谱测得头孢甲肟的纯度为 99.4， 凝胶色谱法测定高分子杂质含量 0.05， 四氢呋喃含量 0.02， N， N- 二甲基乙酰胺含量 0.04， 二氯甲烷含量 0.02 ； 灼 烧残渣 0.02， 重金属检测不到。取精制品加水制成每 1ml 中约含 0.1g 的溶液， 溶液澄清 无色。 0075 实施例 3 0076 取100g生产日期较长的盐酸头孢甲肟原料药(浙江尖峰药业。
37、有限公司生产， 批号 20080701)， 高效液相色谱法测得头孢甲肟的纯度为 85， 凝胶色谱法测定高分子杂质含量 9。向原料盐酸头孢甲肟中加入乙酸乙酯， 控制温度不超过 25， 剧烈搅拌， 然后进行过 滤， 滤饼用温度不超过 15的乙酸乙酯进行洗涤， 真空干燥。 0077 将滤饼放入浓度为 20的氨水， 处理时间为 4 小时， 直至水溶液达到弱碱性， 优选 pH 值不超过 8。在处理过程中进行搅拌， 将析出的沉淀过滤掉。然后将水溶液加热至 50， 除去水溶液中剩余的氨气成分。 0078 向获得的头孢甲肟酸的氨水溶液中缓慢加入浓度为 4mol/L 的盐酸， 温度控制在 45， 最终 pH 控。
38、制在 1.5， 保持 2 小时， 在此过程中添加异丙醇， 添加量占结晶母液体积的 10。缓慢降温， 在降温过程中投入盐酸头孢甲肟晶种， 慢慢有晶体析出， 逐步将温度降低 至最低 12， 静置结晶， 抽滤， 将结晶母液返回结晶过程中， 晶体真空干燥， 最终得白色盐酸 头孢甲肟 84g。 0079 高效液相色谱测得头孢甲肟的纯度为 99.3， 凝胶色谱法测定高分子杂质含量 0.06， 四氢呋喃含量 0.02， N， N- 二甲基乙酰胺含量 0.04， 二氯甲烷含量 0.01 ； 灼 烧残渣 0.02。取精制品加水制成每 1ml 中约含 0.1g 的溶液， 溶液澄清无色。 0080 实施例 4 00。
39、81 取 10g 过期的盐酸头孢甲肟原料药， 高效液相色谱法测得头孢甲肟的纯度为 82， 凝胶色谱法测定高分子杂质含量10。 向原料盐酸头孢甲肟中加入丙酮， 控制温度不 说 明 书 CN 102329329 B 10 8/8 页 11 超过 22， 剧烈搅拌， 然后进行过滤， 滤饼用温度不超过 13的丙酮进行洗涤， 真空干燥。 0082 将滤饼放入浓度为 18的氨水， 处理时间为 2 小时， 直至水溶液达到弱碱性， 优 选 pH 值不超过 8.5。在处理过程中进行搅拌， 将析出的沉淀过滤掉。然后将水溶液加热至 45， 除去水溶液中剩余的氨气成分。 0083 向获得的头孢甲肟酸的氨水溶液中缓慢加。
40、入浓度为 3mol/L 的盐酸， 温度控制在 40， 最终 pH 控制在 1.2， 保持 3 小时， 在此过程中添加丙酮， 添加量占结晶母液体积的 12。缓慢降温， 在降温过程中投入盐酸头孢甲肟晶种， 慢慢有晶体析出， 逐步将温度降低 至最低 14， 静置结晶， 抽滤， 将结晶母液返回结晶过程中， 晶体真空干燥， 最终得白色盐酸 头孢甲肟 81g。 0084 高效液相色谱测得头孢甲肟的纯度为 99.2， 凝胶色谱法测定高分子杂质含量 0.06， 四氢呋喃含量 0.03， N， N- 二甲基乙酰胺含量 0.04， 二氯甲烷含量 0.02 ； 灼 烧残渣 0.02。取精制品加水制成每 1ml 中约含 0.1g 的溶液， 溶液澄清无色。 0085 根据上述的实施例对本发明作了详细描述。需说明的是， 以上的实施例仅仅为了 举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和实质的前提下， 本领域技术人员可以设计 出本发明的多种替换方案和改进方案， 其均应被理解为在本发明的保护范围之内。 说 明 书 CN 102329329 B 11 。