本发明涉及制备式(I)的右旋2-(3，4-二氯苯基)-4 -羟基丁胺的方法。
化合物(I)在专利申请EP-A-0428434，EP-A-0-47456 1，EP-A-0515240和EP-A-0-559538中有描述。它在合成速 激肽拮抗物中是关键的中间体。
按照上述文献，化合物(I)是通过拆开外消旋酒石酸盐 (经它的D-(-)-酒石酸盐)来制备。
现已发现用D-(-)-N-甲基葡糖胺处理外消旋的3-氰 基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸产生二级不对称转化过程以获 得(-)-3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)-丙酸，该酸在甲 硼烷对映守恒还原得式(I)化合物。
现在也惊奇地发现，通过3，4-二氯苯基乙腈与卤代乙酸的 碱金属盐，最好为氯代乙酸钠反应，就地拆开3-氰基-3-(3， 4-二氯苯基)丙酸，然后进行如上所述的对映守恒还原反应， 就能制得式(I)化合物。
这样，本发明涉及式(I)的(+)-2-(3，4-二氯苯基) -4-羟基丁胺的制备方法，该方法包括：
(a)在-40℃到25℃，强碱存在下，于液态氨或极性非质 子传递溶剂中用卤代乙酸碱金属盐处理式(II)的3，4二氯苯基 乙腈；
(b)用D-(-)-N-甲基葡糖胺处理所得的外消旋的式 (III)3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸；以使所有的酸 (III)结晶成左旋酸的D-(-)-N-甲基葡糖胺的盐；
(c)用强酸处理所述的盐；和
(d)用甲硼烷对游离的式(IV)的(-)-3-氰基-3- (3，4-二氯苯基)丙酸进行对映守恒还原以获得衍生物(I)。
更具体地说，步骤(a)是在强碱如氨基钠，叔丁醇钠或乙 醇钠存在下使用卤代乙酸碱金属盐如氯代乙酸钠或氯代乙酸钾或 溴代乙酸钠或溴代乙酸钾进行的。能用的溶剂是低温(-40℃到 -30℃)下的液态氨或在反应条件下是惰性的极性非质子传递溶 剂如二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。这样获得的式(III)氰 基酸在反应4-5小时后通过用水或水与醚如异丙醚的混合物处理 进行分离。该酸可被转化成其盐。
步骤(b)可在分离后的氰基酸(III)中或就地直接在步骤 (a)后于溶剂如醇，最好为乙醇中进行。(-)-3-氰基-3 -(3，4-二氯苯基)丙酸的D-(-)-葡糖胺盐直接结晶且 能被分离。
按照步骤(c)，左旋酸通过用强酸处理从其盐中游离出来， 然后通过用适当的溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷或1，1，1-三氯 乙烷萃取分离之。酸(IV)能转化成其盐。
在步骤(d)中，用甲硼烷如BH3或B2H6，也可以是与四氢呋 喃或二甲硫的复合物进行的对映守恒还原作用是在室温下，于醚 类溶剂如二噁烷或四氢呋喃中进行的。在过量的甲硼烷除去后， 蒸掉溶剂，通过连续使用酸和碱处理而除去付产品来分离氨基醇 (I)，随后用适当的溶剂如二氯甲烷，二氯乙烷或1，1，1-三 氯乙烷萃取。
3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸是通过氯代乙酸钠与 3，4-二氯苯基乙腈(II)反应来制备，例如按A.G.CHIGAREV and D.V.IOFFE，Zh，org.Khim.3.85-8(1967)所述的方 法，在液态氨中，在氨基钠存在下进行反应，或在强碱如叔丁醇 钠或叔丁钾存在下，于-33℃的液态氨中或在室温下，于无水二 甲亚砜中进行。分离出的3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸 的产率是74到78％，但如果该产品不分离，产率将更高，因为它 与D-(-)-N-甲基葡糖胺(一种由D-葡萄糖和甲基胺获得 的不昂贵的工业原料(KARRER，HERKENRATH-Helv Chim Acta， 20，37(1937)))充分反应使所有的外消旋氰基酸(III)结 晶成左旋酸的盐的形式。该产率极高，基于外消旋物(III)中 的左旋对映体为190％。结晶溶剂可以是甲醇，乙醇，Cellosolve或任何其它适宜的溶剂。拆开温度在溶剂的沸点和0℃之间。N- 甲基葡糖胺必须以至少为化学计量的量存在。最好以稍过量使用。
在3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸从它的D-(-)- N-甲基葡糖胺盐(通过该盐与强酸如盐酸、草酸或磺酸类离子 交换树脂反应)游离出来后，它用甲硼烷以对映守恒方式(对映 体的纯度为99％)还原。
这种加倍还原的产率至少为70％。
甲硼烷可以其二聚体B2H6使用，但最好以更易操作的形式如 与四氢呋喃或二甲硫复合物形式使用。后一个复合物标作BMS
按照本发明的方法步骤(b)的二级不对称转化是惊奇的且 构成了本发明的另一个主题，它涉及一种制备(-)-3-氰基 -3-(3，4-二氯苯基)丙酸的方法，该方法包括用D-(-) -N-甲基葡糖胺处理外消旋的3-氰基-3-(3，4-二氯苯基) 丙酸，然后用强酸处理所得的(-)-3-氰基-3-(3，4-二 氯苯基)丙酸的D-(-)-N-甲基葡糖胺的盐。
3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸(III)和它的盐， 它的式(IV)(-)异构体及其盐是新型产品，它们构成本发明 的进一步特征。
更具体地说，(-)-3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙 酸的D-(-)-N-甲基葡糖胺的盐构成了本发明的另一个特征。
由本发明的方法获得的化合物(I)能很好地用于立体选择 性合成旋光纯的芳基烷基胺类，它们是神经激肽受体的拮抗物。
具体地说，按照下列的方案1的一般合成方案，化合物(I) 可用来制备描述在专利申请EP-A-0428434，EP-A-0474561， EP-A-0515240和EP-A-0-559538中描述的芳基烷基胺。方案 I中的取代基B和D表示公开在上述EP专利申请中的芳基烷基胺的 胺化环的所有取代基，W，T和E与上述专利申请中的定义相同， Ar′是二氯苯基。
方案I
符合“*”意味着由该符号标出的碳原子有确定的构型 (+)或(-)
最好，按本发明的方法制备的化合物(I)用于制备旋光纯 的式(VI)芳基烷基胺或其有机或无机酸的盐， 其中
Y代表Cy-N(其中Cy代表未取代或用下列取代基取代一次或 多次的苯基：氢，卤原子，羟基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基， 三氟甲基，所述的取代基相同或不同；C3-C7环烷基；嘧啶基或 吡啶基)或 (其中Ar代表未取代的或用下列取 代基取代一次或多次的苯基：氢，卤原子，羟基，C1-C4烷氧基， C1-C4烷基，三氟甲基，所述取代基相同或不同；吡啶基，噻吩 基；x是0或1；X代表羟基，C1-C4烷氧基；羟烷基(其中烷基是 C1-C3烷基)；C1-C4酰氧基；苯酰氧基；羰基，C1-C4烷氧羰 基；氰基；氨基亚烷基(其中亚烷基是C1-C3亚烷基)；基团- N-(X1)2(其中基团X1分别代表氢，C1-C4烷基)；基团-NH -CO-AlK(其中Alk代表C1-C6烷基)；基团 Alk1-NH-CO-Alk1′(其中AlK1是C1-C3亚烷基和AlK1′是C1-C3烷基)； C1-C4酰基；基团-S-X2(其中X2代表氢或C1-C4烷基；或者X 是一个与其相联的碳原子和杂环上的相邻碳原子形成的双键)
Ar代表二氯苯基；
R代表氢；
T代表选自 和 的基团(W是氧或硫原子， 和
Z代表氢，或者M，或者OM(当T代表 基)或M(当T 代表 )、M代表C1-C6烷基；苯烷基(其中烷基是 C1-C3烷基，芳环上可用卤素，三氟甲基，C1-C4烷基，羟基 C1-C4烷氧基取代)；吡啶基烷基(其中烷基为C1-C3烷基)； 萘烷基，萘环上可用卤素，三氟甲基，C1-C4烷基，羟基，C1- C4烷氧基取代；吡啶基硫代烷基(其中烷基是C1-C3烷基)；苯 乙烯基；任意取代的单，二或三环芳基或杂芳基。 描述在专利申请EP-A-0474561中的式(VI)化合物按上述方案 I制备，其中的 用式(VI)中的Y表示。
由本发明的方法获得的式(I)化合物特别适合用于制备 (-)-N-甲基-N-[4-(4-苯基-4-乙酰氨基哌啶基)- 2-(3，4-二氟苯基)丁基]苯甲酰胺盐酸盐或甲基磺酸盐。
按本发明的方法获得的式(I)化合物也可用于制备旋光纯 的式(VII)季碱酰胺 其中
Ar1是任意取代的单、二或三环芳基或杂芳基；
T1是一个键，羟基亚甲基，烷氧基亚甲基(其中烷氧基是C1 -C4)或C1-C5亚烷基；
Ar′是二氯苯基；
R是氢；
Am是下式根 其中X1，X2，和X3和与它们相连的氮原子一起形成任意被苯基取 代的氮杂二环或氮杂三环系统；和
A是药学上可接受的阴离子。
式(VII)化合物通过基本上由下列步骤组成的方法来制备
由本发明方法获得的式(I)化合物与下式化合物反应
Ar1-T1-CO-OH其中T1和Ar1定义同上；和
这样获得的下式化合物 其中Ar′定义同上，与式G-C1(其中G是一个离去基团如甲磺酰 基或苯磺酰基)反应，然后
将获得的下式化合物 与下式叔胺在环境温度到120℃之间于有机溶剂中进行反应 其中X1，X2和X3定义同上，和
分离所得的产品，或者如果需要的话，用另一种药学上可接 受的阴离子交换所得季胺盐的甲基磺酸阴离子。
由本发明的方法获得的式(I)化合物特别适合制备(+) -1-[2-[3-(3，4-二氯苯基-1-[(3-异丙氧基苯基)乙 酰基]哌啶-3-基]乙基]-4-苯基-1-氮阴离子二环[2，2， 2]辛烷氯化物。
下列的非限制实施例用来进一步说明本发明。 实施例1
(±)-3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸(III)
将18.6g(0.10mol)3，4-二氯苯基乙腈和12g(1.03mol) 干燥的氯代乙酸钠混合物在室温下于150ml无水二甲亚砜中，在 10.5g(1.05mol)叔丁醇钠存在下反应5小时。反应后，将反应 混合物倾倒1升的冰水中并用盐酸酸化到pH＜3。用乙酸乙酯萃取 氰基酸。将其洗至pH＞3，用硫酸镁干燥并浓缩至干。残留物用 1.2-二氯乙烷固化给出用质子NMR表征的16.1g所希望的化合物 (III)。 实施例2
(±)-3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸(III)
将93g(0.50mol)3，4-二氯苯基乙腈和64g(0.55mol)氯 代乙酸钠在500毫升-33℃的液态氨中，在21g(0.54mol)氨基 钠存在下反应4小时。在蒸掉氨后，向残留物中加入水，再加入 异丙醚，并用盐酸酸化至pH＜3。有机相用水洗至pH＞3，用倾析分 离出有机相，用硫酸镁干燥并浓缩至干，残留物在甲苯中固化， 由质子NMR表征。熔点：106℃。 实施例3
(二)-3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸(III)
在-33℃的1升液态氨中，将186g(1.00mol)3，4-二氯苯基乙 腈，126g(1.05mol)氯代乙酸钠和105g(1.05mol)叔丁醇钠反应4小 时。反应后，蒸掉氨，向残留物中加入500ml冰水，再加入500ml异丙 醚，用盐酸酸化至PH＜3。水相倒掉，有机相用水洗至PH＞3，用倾析 法分离之，用硫酸镁干燥并在真空中浓缩。残留物在250ml甲苯中固 化，滤出氰基酸并在叶片泵减压下于50℃下干燥得190g(产率 78％)所希望的(±)-3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙基。熔点： 104℃。
产品于DMSO(二甲基亚砜)中用质子NMR在200MHz下表征。
不可分辨信号在2.85和3.1ppm之间，2质子：-CH2-
复合信号在4.5ppm处，1质子：-CH-
芳香质子在7.4和7.75ppm之间，3质子
一个酸质子在12.8ppm处。 实施例4(-)-3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸(IV)
在-33℃下于1升液态氨中，将186g(1.00mol)3，4-二氯 苯基乙腈，126g(1.05mol)氯代乙酸钠和105g(1.05mol)叔丁 醇钠反应4小时。
反应后，蒸掉氨，向残留物中加入500ml冰水、再加入500ml 异丙醚，用盐酸酸化至pH＜3。倒掉水相，用水洗有机相至pH＞3， 用倾析分离出有机相，用硫酸镁干燥并在真空下浓缩。浓缩物再 溶解在2升无水乙醇中。加热该溶液并加入292g D-(-)-N- 甲基葡糖胺。结晶后，滤出产品，用乙醇冲洗并在真空下干燥得 396g(-)-3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸-N-甲基 葡糖胺盐。
[α]D25＝-14.7°(C＝1，CH3OH)
基于3，4-二氯苯基乙腈的产率为91％。
将所获得的盐溶在900ml 1N盐酸中并用2升二氯甲烷萃取。 用水洗有机相，用倾析法分离，用硫酸镁干燥并浓缩。产品在 500ml环己烷中固化得187g所期望的产品。
基于3，4-二氯苯基乙腈的产率为76.5％
熔点：98℃
[α]D25＝-8.6°(C＝1，CH3OH)
由HPLC测得对映体纯度：99％
于DMSO中在200MHz下质子NMR与外消旋物谱相同。 实施例5
(+)-2-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁胺(I)
将350ml 1M的BH3的THF(四氢呋喃)溶液加到在500mlTHF 中的244g(1mol)(-)-3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙 酸溶液中，冷却到0℃。当停止放出氢气时，在20℃下加入650ml 甲硼烷溶液，随后在40℃下加入1000ml甲硼烷。当反应完成后， 借加入甲醇而除去过量的甲硼烷并将反应混合物浓缩至干。将浓 缩物溶在500ml水中，用盐酸酸化并用250ml甲苯洗2次。水相用 氢氧化钠碱化并用400ml二氯甲烷萃取2次。用水洗有机相，通过 倾析法分出有机相，用硫酸镁干燥并在真空下浓缩得159g(产率 68％)所期望的产品。由HPLC测的手性纯度为99％。
产品由质子NMR于CDCl3在200MHz下表征。
不可分辨信号在1.8ppm，2H
在2.4ppm有一单峰，3H
不可分辨信号在2.65和2.9ppm之间，3H
不可分辨信号在3.35和3.6ppm之间，2H
芳香质子在6.95和7.35ppm之间，3H
[α]D25＝+9.8°(C＝1，MeOH)
熔点：80-81℃ 实施例6
(+)-2-(3，4-二氯苯基)-2-羟基丁胺(I)
按照实施例5的步骤，不同之处在于使用甲硼烷二甲亚硫， 用750ml THF进行稀释，先在20℃下然后在50℃下操作。获得同样 产率和特征的产品。