作为抗偏头痛的药物的多晶形物的盐本发明涉及具有下列通式(I)的抗偏头痛药物3-(N-甲基-2(R)-
吡咯烷基甲基)-5-(2-苯基磺酰基乙基)-1H-吲哚的半硫酸盐：
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特别地，本发明涉及所述半硫酸盐的特定多晶形物、涉及所述多
晶形物的制备方法、涉及含有该多晶形物的药物组合物并涉及其在药
物中的用途、特别是涉及其在治疗5-HT1受体激动剂所适应的疾病、
例如偏头痛中的用途。
国际专利申请PCT/US91/07194中描述了一系列3，5-二取代的吲
哚类及其药物上可接受的盐。其中特别将3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基
甲基)-5-(2-苯基磺酰基乙基)-1H-吲哚的半琥珀酸盐描述为一种不
适于制备药物组合物的非晶体泡沫，而随后的研究表明半硫酸盐、盐
酸盐和氢溴酸盐均是完整的晶体且认为因其难熔而不适于上述目的。
由此欧洲专利0776323涉及相应氢溴酸盐的特殊多晶形物并描述
了对其中称作α-和β-多晶形物的半硫酸盐的两种多晶形物的比较。与
氢溴酸盐的多晶形物相反，将半硫酸盐的α-和β-多晶形物分别描述为
吸湿的多晶形不稳定的并产生颜色的改变且在压片过程中冲头成膜。
简单地说，认为用‘323描述的半硫酸盐多晶形物不适于制备固体剂
型。
国际专利申请PCT/EP98/04176涉及包括以‘323鉴定的优选氢溴
酸盐多晶形物的含水药物组合物且描述的目的是为了比较相应半硫酸
盐组合物的制备方法。用于制备所述组合物的半硫酸盐是用‘323描
述的B-多晶形物。
目前我们已经令人意外地发现存在3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲
基)-5-(2-苯基磺酰基乙基)-1H-吲哚的第三种多晶形物，它克服了与
欧洲专利0776323中所述的α-和β-型多晶形物相关的缺陷。此外，就
液体剂型而言，它具有超过相应氢溴酸盐的优选多晶形物的优点。
因此，本发明所要解决的难题是提供一种3-(N-甲基-2(R)-吡咯
烷基甲基)-5-(2-苯基磺酰基乙基)-1H-吲哚的药物上可接受的半硫
酸盐，可以将它有效地加工以提供稳定而有效的药物组合物、特别是
固体或液体剂型的。应满足的重要标准特别是：所选择的盐应是晶体、
非吸湿和可压缩的；具有固态稳定性；具有合适的熔点；且具有可接
受的溶解度特性。
如上所述，这一难题已经通过令人意外地发现一种新型3-(N-甲
基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-苯基磺酰基乙基)-1H-吲哚的半硫酸
盐多晶形物而得到了解决，该新型多晶形物满足了上述要求、克服了
与欧洲专利0776323中所述的α-和β-多晶形物相关的缺陷且具有超
过相应氢溴酸盐的优选多晶形物的有关溶解度和制备液体剂型的能力
的优点。因此，本发明提供了一种通式(I)化合物的结晶、多晶形物，
其特征在于粉末X射线衍射图案在9.28、10.38、11.37、12.40、
16.84、17.46、17.53、17.78、17.98、19.48、20.70、21.29、21.45、
22.21、22.64、23.08、25.20和25.79处显示出主要的峰。
本发明的多晶形物的特征还在于其红外(IR)光谱在ν＝3385.3、
3172.0、3148.8、3058.0、3022.6、2954.8、2928.3、2893.5、2650.7、
2436.4、1622.6、1584.1、1480.8、1445.6、1362.4、1354.4、1304.8、
1246.0、1229.9、1164.3、1149.6、1137.5、1087.1、1071.7、1019.5、
958.9、929.8、899.1、878.9、842.6、793.8、759.3、751.4、731.3、
690.4、619.9、606.3、564.9、533.7、512.2、503.6、485.3、457.5
和428.9cm-1处显示出明显的吸收带。
本发明的多晶形物的特征还在于其差示扫描量热法(DSC)示踪在
相当于其熔点的226℃下显示出急剧吸热。
与α-和β-多晶形物明显相反，本发明的半硫酸盐多晶形物显示出
可忽略不计的吸湿性、在7个月后由粉末X射线衍射(PXRD)和差示
扫描量热法(DSC)所证实的其多晶形没有改变且在压缩时没有明显的
颜色改变或冲头成膜(punch filming)。在pH 4.0下，本发明的多
晶形物具有与‘323的优选氢溴酸盐的多晶形物极其相似的溶解度，
而在生物学更有意义的pH6.0的条件下与该氢溴酸盐的2.90mg/ml
相比，其溶解度增加至478mg/ml。
上述特性使得本发明的多晶形物非常适合于制备药物组合物、特
别是那些固体或液体剂型。因此，本发明的另一个方面提供了本发明
的多晶形物及其药物组合物就用作药剂。本发明还提供了所述多晶形
物的制备方法，该方法在单一溶剂中进行或通过在不同溶剂中再处理
起始形成的产物来进行。再处理一般采取在不同溶剂中回流起始形成
的产物、随后分离所需多晶形物的形式。
例如，可以通过下列步骤获得本发明的多晶形物：
(i)一般在-2℃-2℃的温度下用浓硫酸处理3-(N-甲基-2(R)-
吡咯烷基甲基)-5-(2-苯基磺酰基乙基)-1H-吲哚溶于例如丙酮或四
氢呋喃这样的第一种适宜溶剂中所得到的溶液，随后在相同溶剂中回
流加热；或
(b)一般在-2℃-2℃的温度下用浓硫酸处理3-(N-甲基-2(R)-
吡咯烷基甲基)-5-(2-苯基磺酰基乙基)-1H-吲哚溶于通常如丙酮这
样的第一种适宜溶剂中所得到的溶液，随后分离所得的淤浆并在例如
四氢呋喃这样的第二种适宜溶剂中再处理。
在两种情况中，均将所得溶液冷却并分离所需的多晶形物。可以
使用放入晶种的步骤以便诱导结晶，但这一步骤通常不是必须的。
本发明的另一个方面提供了包括本发明半硫酸盐多晶形物和药物
上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物。
因此，可以单独给予本发明的化合物，而一般根据所需的给药途
径和标准制药操作将其与合适的药物上可接受的赋形剂、稀释剂或载
体混合给药。
例如，可以将本发明的化合物制成任意有气味和/或有色的片剂、
胶囊剂、阴道栓、酏剂、溶液或混悬剂的剂型而通过口服、口含或舌
下给药，这些剂型适合于即刻释放、缓慢释放或受控释放的应用。还
可以通过空腔内(intracavernosal)注射给予该化合物。
这类片剂可以含有：赋形剂，诸如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、
碳酸钙、磷酸氢钠或甘氨酸；崩解剂，诸如淀粉(优选玉米、马铃薯
或木薯淀粉)、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或某些络合硅
酸盐；和成粒粘合剂，诸如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素
(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶或金合欢。另外，可以
包括诸如硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯或滑石这样的润滑剂。
还可以将相似类型的固体组合物用作明胶胶囊剂的填充剂。在这
方面优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、乳糖或高分子量聚乙二
醇。就水混悬剂和/或酏剂而言，可以将所述化合物与各种增甜剂或调
味剂、着色物质或染料、与乳化剂和/或悬浮剂以及与诸如水、乙醇、
丙二醇或甘油或其混合物这样的稀释剂混合。
还可以将所述的化合物通过非肠道例如静脉内、动脉内、腹膜内、
鞘内、心室内、胸骨内、颅内、肌内或皮下给药或可以将它通过输注
技术给药。最佳使用剂型是无菌水溶液，它可以含有其它物质，例如
使所得所述溶液与血液等渗的足量的盐或葡萄糖。如果必要，可以将
该水溶液适当缓冲、优选缓冲至pH3-9。通过本领域技术人员众所
周知的标准制药技术可以便利地完成在无菌条件下制备合适的非肠道
制剂。
就对人体患者的口服或非肠道给药而言，通式(I)化合物的每日
剂量水平通常在0.01mg-20mg/kg(分单次剂量或分多次剂量)。
因此，如果合适，本发明化合物的片剂或胶囊剂可以含有0.5mg
-0.5g用于单一或按时分两次或多次给药的活性化合物。临床医师可
以在任何情况下决定最适合于任何个体患者的实际剂量且该剂量可以
随特定患者的年龄、体重和反应的不同而改变。上述剂量以平均情况
为典型。当然，可以存在各种情况，其中值得考虑的是较高或较低的
剂量范围且这类范围属于本发明的范围。
还可以通过鼻内或通过吸入方法给予本发明的化合物且便利的是
以干粉吸入器或来自加压容器、泵、喷雾器或使用合适的抛射剂的喷
雾器的气溶胶喷雾剂的形式转运该化合物，所述的抛射剂有：例如二
氯二氟甲烷；三氯氟甲烷；二氯四氟甲烷；氢氟烷，诸如1，1，1，2-四
氟乙烷(HFA 134A[商标]或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[
商标]))；二氧化碳；或其它合适的气体。就加压气溶胶而言，可以
通过安装可输送计量量的阀来确定剂量单位。加压容器、泵、喷雾器
或喷洒器中可以含有例如通过使用乙醇和抛射剂的混合物作为溶剂而
得到的所述活性化合物的溶液或混悬液，它们还可以含有例如失水山
梨醇三油酸酯这样的润滑剂。可以将用于吸入器或吹入器的胶囊和药
筒(例如由明胶制成)配制成含有所述化合物与诸如乳糖或淀粉这样
的适宜粉状基质的粉末混合物。
优选将气溶胶或干粉制剂配制成各自计量的剂量或‘喷出物’中
含有25μg-10mg用于输送给患者的通式(I)化合物。所用气溶胶的
总每日剂量在100μg-10mg的范围，可以每天分单次剂量或分次剂量
给药，更为常见的是分次剂量给药。
另一方面，可以以栓剂或阴道栓的形式给予本发明的化合物或可
以将其以洗剂、溶液、霜剂、软膏或撒粉的形式局部施用。还可以通
过经皮、例如通过皮肤贴剂或通过眼部途径给予所述化合物。
就眼部给药而言，可以将所述化合物配制成溶于等渗的pH调节的
无菌盐水的微粒化混悬液或优选配制成溶于等渗的pH调节的无菌盐
水的溶液，其中可以混有诸如苯扎氯铵这样的防腐剂。另一方面，可
以将它们配制成诸如凡士林这样的软膏。
就对皮肤局部施用而言，可以将本发明的化合物配制成合适的软
膏，它含有例如悬浮于或溶于一种或多种下列物质的混合物的活性化
合物：矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化
合物、乳化蜡或水。另一方面，可以将本发明的化合物配制成合适的
例如悬浮于或溶于一种或多种下列物质的混合物的洗剂或霜剂：矿物
油、失水山梨醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨醇酯-60、
鲸蜡酯蜡、cetearyl alcohol、2-辛基十二醇、苄醇或水。
本发明特别优选的组合物包括常规的受控释放和快速分散的片剂
和鼻内和静脉内用溶液，它们均可以通过常规方法、使用本发明的多
晶形物而便利地制备。
最终，本发明提供了本发明的半硫酸盐多晶形物在制备用于治疗
或预防性治疗5-HT1受体激动剂所适应的医学上的疾病的药物中的用
途并提供了一种治疗或预防性治疗5-HT1受体激动剂所适应的医学上
的疾病的方法，该方法包括给予治疗有效量的本发明半硫酸盐多晶形
物的步骤。这类疾病包括偏头痛或相关的疾病，诸如丛集性头痛、慢
性阵发性偏侧头痛和与血管性疾病相关的头痛、抑郁症、焦虑、饮食
障碍、肥胖、药物滥用、高血压或呕吐。
通过下面的实施例来解释本发明半硫酸盐多晶形物及其药物组合
物的制备。
实施例1
通过在50分钟内滴加98％硫酸(1.795g)溶于丙酮(59ml)所
得到的溶液来处理加热回流的3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-
(2-苯基磺酰基乙基)-1H-吲哚(14g)溶于丙酮(221ml)所得到的溶
液。在回流条件下将所得的淤浆搅拌2小时，然后在1个小时的过程
中将该体系冷却至0℃，接着通过过滤收集、用丙酮(42ml)洗涤并
在真空中干燥(14.74g)。分离的盐在226℃下显示出与所需多晶形
物一致的单一DSC吸热。
实施例2
通过在约1小时内按等分部分添加98％硫酸(1.795g)溶于四氢
呋喃(35ml)所得到的溶液来处理在冰浴中冷却的3-(N-甲基-2(R)-
吡咯烷基甲基)-5-(2-苯基磺酰基乙基)-1H-吲哚(14g)溶于四氢呋
喃(100ml)所得到的溶液。将所得混合物温至室温、进一步用四氢呋
喃(60ml)稀释、然后加热回流并在该温度下维持过夜。使所得淤浆
在冰浴中冷却并搅拌30分钟，然后过滤、用四氢呋喃(20ml)洗涤并
在真空中干燥(15.28g)。分离的盐在226℃下显示出与所需多晶形
物一致的单一DSC吸热。
实施例3
将3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-苯基磺酰基乙基)-1H-
吲哚(344.3g，0.9mol)溶于丙酮(4L)并过滤、用丙酮(2.89L)
洗涤。在-2℃-2℃下将硫酸(43.8g，0.438mol)加入到该溶液中。
颗粒状淤浆形成。将该物质过滤、用丙酮(2×350ml)洗涤而产生混
合形态的半硫酸盐(381.5g，98％)。将该盐干燥、用研钵研磨且然
后在回流的四氢呋喃(2.96L)中将370g的物质再次搅拌20小时。
将该混合物冷却并过滤、用四氢呋喃(200ml)洗涤并在50℃下的真
空中干燥(361g，97.6％)。分离的盐在226℃的单一DSC吸热和IR
光谱(KBr片)显示出与所需多晶形物一致。
实施例4
在回流的乙醇(30ml)中将通过实施例3方法获得的混合形态的
半硫酸盐(1.5g)搅拌23小时。将该混合物冷却、然后过滤、用乙醇
(1ml)洗涤并在50℃下的真空中干燥。分离的盐在226℃下显示出
与所需多晶形物一致的单一DSC吸热。
实施例5
在回流的异丙醇(30ml)中将通过实施例3方法获得的混合形态
的半硫酸盐(1.5g)搅拌23小时。将该混合物冷却、然后过滤、用异
丙醇(1ml)洗涤并在50℃下的真空中干燥。分离的盐在226℃下显
示出与所需多晶形物一致的单一DSC吸热。
实施例6
在回流的工业用甲醇变性酒精(30ml)中将通过实施例3方法获
得的混合形态的半硫酸盐(1.5g)搅拌23小时。将该混合物冷却、然
后过滤、用IMS(1ml)洗涤并在50℃下的真空中干燥。分离的盐在
226℃下显示出与所需多晶形物一致的单一DSC吸热。
实施例7
口服给药用片剂
A.直接压片
mg/片
活性组分
24.24
微晶纤维素Ph Eur
50.00
乳糖Ph Eur
121.76
交联羧甲基纤维素钠NF
2.00
硬脂酸镁Ph Eur
2.00
将活性组分过筛并与其它成分混合。使用安装有6mm常规的凹形
冲头的旋转式压片机(Manesty Betapress)将所得的混合物压制成
片剂。可以给所得片剂包上适宜包薄膜衣物质的薄膜衣。
B.湿法制粒
mg/片
活性组分
48.48
乳糖Ph Eur
64.02
玉米淀粉Ph Eur
21.00
聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v
soln)
7.50
交联羧甲基纤维素钠NF
7.50
硬脂酸镁Ph Eur
1.50
将聚乙烯吡咯烷酮溶解在纯水中至适宜浓度。将活性组分过筛并
与除硬脂酸镁外的所有其它成分混合。加入适当体积的聚乙烯吡咯烷
酮溶液并将粉末制粒。干燥后，将颗粒过筛并与硬脂酸镁混合。然后
使用合适直径的冲头将所述颗粒压制成片剂。
通过改变活性组分与赋形剂的比例或压制重量并使用合适的冲头
可以制备其它强度的片剂。
实施例8
控释片剂
mg/片
活性组分
48.48
乳糖Ph Eur
49.52
羟丙基甲基纤维素Ph Eur
100.00
硬脂酸镁Ph Eur
2.00
将活性组分过筛并与其它成分混合。使用安装有8mm常规的凹形
冲头的旋转式压片机(Manesty Betapress)将所得的混合物压制成
片剂。可以给所得片剂包上适宜包薄膜衣物质的薄膜衣。
实施例9
快速分散片剂
mg/片
活性组分
24.24
明胶Ph Eur
3.44
甘露糖醇Ph Eur
2.50
天冬甜素Ph Eur
0.31
实施例10
胶囊剂
mg/胶囊
活性组分
18.18
乳糖Ph Eur
208.89
玉米淀粉Ph Eur
69.63
无水胶体二氧化硅Ph Eur
0.30
硬脂酸镁Ph Eur
3.00
填充重量
300.00
将活性组分过筛并与其它成分混合。使用合适的机器将该混合物
填入2号硬胶囊。通过改变填充重量且如果需要通过改变适宜的胶囊
号可以制备其它剂量的胶囊。
实施例11
舌下片
mg/片
活性组分
1.21
乳糖Ph Eur
25.00
玉米淀粉Ph Eur
25.00
甘露糖醇Ph Eur
25.00
交联羧甲基纤维素钠NF
3.00
硬脂酸镁Ph Eur
0.80
将活性组分通过合适的筛过筛、与赋形剂混合并使用合适的冲压
器压片。通过改变活性组分与赋形剂的比例或压制重量并使用合适的
冲头可以制备其它强度的片剂。
实施例12
鼻内用溶液
mg/ml
活性组分
60
甘油
5
抗坏血酸
0.5
使用氢氧化钠水溶液将制剂的pH调节至4.0-5.0、优选pH约为
4.5。
实施例13
静脉内用溶液
mg/ml
活性组分
10
氯化钠
9
使用氢氧化钠水溶液将制剂的pH调节至约为6.0。
通过PXRD、IR和DSC分析的表征
(a)PXRD
使用安装有自动样品改变器、θ-θ测角计、自动光束发散狭缝、二
次单色仪和闪烁计数器的Siemens D5000衍射计获得PXRD图案。通
过将粉末样品包入已经切割成硅片样品封藏室的12mm直径、0.25mm
深度的模槽来制备样品以用于分析。使样品旋转，同时用带有在
40kV/40mA下工作的X射线管的铜K-α1射线(γ＝0.15046nm)照射。
在2°-55°的2θ范围内按照设定为5秒计数/0.02°的连续扫描模式、
通过测角计的运动来进行分析。为了鉴定在各图案中观察到的主要的
峰(度2θ)(附图1，其中‘P226’是本发明的多晶形物且‘CPS’
是每秒的计数)，参见上文。
(b)IR光谱
使用安装有d-TGS检测器的Nicolet 800 FT-IR分光计在4000
-400cm-1波数(ν)范围内测定IR光谱。通过将样品的KBr片制备
物再溶解而在2cm-1下获得光谱。为了鉴定明显吸收带的ν值(附图2，
其中‘P226’是本发明的多晶形物)，参见上文。
(c)差示扫描量热法
在25℃-300℃的范围内使用带有TAC7/DX热循环仪控制器的
Perkin Elmer DSC7以20℃/分钟的扫描速率分析样品(约3mg)。
为了鉴定吸热情况(附图32，其中‘P226’是本发明的多晶形物)，
参见上文。
吸湿性研究
使用由Surface Measurements Systems Ltd，UK制造的动态蒸
汽吸着(DVS)DVS-1型自动吸着分析仪测定3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷
基甲基)-5-(2-苯基磺酰基乙基)-1H-吲哚的半硫酸盐的三种已知多
晶形物(α-多晶形物、β-多晶形物和本发明的多晶形物)的吸湿性。
通过将约25mg精细称量入样品天平、然后使天平与0-75％RH
范围内的温度接触来分析各多晶形物。分析温度为30℃，氮气流速为
200cm3cm-1。
附图4中‘P142’是β-多晶形物、‘P185’是α-多晶形物且‘P226’
是本发明的多晶形物，该附图举例说明了3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基
甲基-5-(2-苯基磺酰基乙基)-1H-吲哚的半硫酸盐的三种多晶形物的
吸湿等温线。该数据表明本发明的多晶形物的吸湿性明显低于α-多晶
形物或β-多晶形物的吸湿性、特别是40％RH以上。
稳定性研究
通过PXRD和DSC重新检验在环境温度下保存7个月的所述多晶形
物样品并发现完全没有发生改变，即在上述期限中没有多晶形物的转
化发生。
压缩研究
使用13mm冲头和冲模组在5吨的压力下用IR台式压力机将本发
明的多晶形物压缩1分钟这一过程没有产生明显的色泽变化且没有冲
头成膜的证据。
溶解度研究
在pH 4.0下，发现本发明的多晶形物具有的溶解度与欧洲专利
0776323中所述的优选氢溴酸盐的溶解度相当。然而，在pH 6.0下，
与氢溴酸盐仅2.90mg/ml的溶解度相比，本发明多晶形物的溶解度增
加至478mg/ml。