合成β-内酰胺衍生物的方法本发明涉及一种合成头孢氨呋肟酸(I)，即(6R，7R)-7-[[2-呋
喃基(顺-甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-3-氨甲酰氧基甲基头孢-3-
烯-4-羧)酸，及其盐的方法，此方法从3-羟甲基头孢-3-烯前体
与活化的异氰酸酯在碳酸酯中开始。
头孢氨呋肟是一种广泛用于细菌感染的处理中、特别是免疫受
抑制的病人的处理中的头孢菌素，这是由于其对革兰氏阴性细菌
的有效性、广谱的抗菌活性。
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这种酸产物是用于注射给药的相应钠盐和用于口服给药的相应
1-乙酰氧酯(头孢呋肟酯)两者的前体。
所述分子之所以有价值，在于它们高度耐受β-内酰胺酶(β-
lactamases)，因为在头孢菌素环的7-位置上的侧链中有甲氧亚氨
基团存在。
对于3-羟甲基头孢-3-烯前体的氨甲酰化步骤，制备头孢氨呋
肟的已知合成路线中要使用溶剂，而溶剂包括与它们的易燃性和
毒性相联系的潜在危险。
US 3,966,717中披露的方法包括在丙酮中，通过与三氯乙酰
基异氰酸酯的反应，将二苯基甲基-3-羟甲基-7β-(噻吩-2-基)乙
酰氨基头孢-3-烯-4-羧酸盐转化为相应的3-氨甲酰氧基甲基衍生
物，然后再加以水解。
另一方面，US 4,284,767披露的合成包括在四氢呋喃中，使
(6R，7R)-7-[[2-呋喃基(顺-甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-3-羟甲基
头孢-3-烯-4-羧酸与二氯氧膦基异氰酸酯进行反应，接着回收钠
盐形式的产物。
最后，US 4,775,750中所述的合成包括对同一中间体，通过
在乙酸甲酯或乙酸乙酯中与氯磺酰基异氰酸酯反应而转化。
目前令人惊奇的是已发现，可用碳酸C1-C4酯，优选用碳酸二
甲酯和碳酸二乙酯作为反应溶剂，通过与活化的异氰酸酯的反应，
对头孢氨呋肟3-羟甲基前体进行氨甲酰化。使用所述溶剂的危险
大大低于以上引用文献中所用的溶剂的危险。此外，所述碳酸烷
基酯的毒性也显著低于以上报导的溶剂、THF、乙酸烷基酯和丙酮
的毒性。
应当指出，所述在诸如碳酸烷基酯溶剂中与极具腐蚀性的反应
物异氰酸酯的反应，是以前文献从来没有报导过的。
下表中比较了以上提到的各种溶剂。所列数据都符合MSDS(材
料安全数据表(Material Safety Data Sheet))-OHS中报告的各自
的安全要求。
表
闪点，℃
口服DL50小鼠，(mg/kg)
丙酮
-18.0
5800
四氢呋喃
-17.2
2816
乙酸甲酯
-10.0
5480
乙酸乙酯
-4.0
5620
碳酸二甲酯
21.7
13000
碳酸二乙酯
33.0
15000
显然，使用碳酸酯，尤其使用碳酸二甲酯或碳酸二乙酯，涉及
的潜在危险比利用已有技术专利中提到的溶剂所预期的潜在危险
低得多。
在头孢氨呋肟生产的工业方法中，本发明方法具有显著的优
点。
实际上，本发明方法提供了优质的头孢氨呋肟酸，其产率也完
全可与已有技术方法所预期的产率相比。
此外，利用本领域技术人员已知的常规方法，可使该酸产物易
于转化成相应的药用可接受的盐或酯，优选转化成头孢氨呋肟钠
盐和头孢呋肟酯。
本发明方法包括，在浓度1-20重量％范围的前体溶液中，利用
碳酸C1-C4烷基酯作为溶剂、优选用碳酸二甲酯为溶剂，在-40-20
℃温度、优选0-10℃下，让头孢氨呋肟3-羟甲基或3-羟甲基头孢
-3-烯前体与活化的异氰酸酯，按活化的异氰酸酯/前体的摩尔比
为1-5进行反应，使该前体转化成相应的3-氨甲酰氧基甲基衍生
物，其中该活化的异氰酸酯优选为氯磺酰基异氰酸酯。
氨甲酰化反应的进程通过高效液相色谱仪(HPLC)监控。反应在
15-60分钟内结束，此时最终混合物中底物含量降低至初始量的2％
以下。
然后，加水或优选加酸性水溶液，优选加盐酸水溶液，使反应
骤冷。
可任选对产物过滤或另外按US 4,775,750所述以钠盐加以回
收。
以下实施例更详细地说明了本发明的方法。
对下述实施例检测中所用的底物按Wilson E.M.(Chemistry
and Industry 1984，217)中的方法制备。
实施例1
在惰性气氛中，保持温度于5℃以下，将氯磺酰基异氰酸酯(2.4
毫升)在碳酸二甲酯中的1∶1的溶液滴加至被冷却至0-4℃的
(6R，7R)-7-[[2-呋喃基(顺-甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-3-羟甲基
头孢-3-烯-4-羧酸(3.6克)在碳酸二甲酯(35毫升)中的悬浮液中。
当完成反应添加时，将该混合物保持在0-5℃，直至初始底物
被完全转化。
然后，加入18％盐酸(35毫升)，将该非均匀混合物保持在10-
15℃，直至合成中间体被完全水解。
过滤回收呈白色结晶粉末形式的头孢氨呋肟酸(3.8克)，收率
达95％，或用US 4,775,750中所述方法，回收头孢氨呋肟钠盐，
收率相似。
该回收产物具有高HPLC纯度(＞95％)，并用1H-NMR、13C-NMR
和质谱加以表征，所得的数据与文献对头孢氨呋肟的报导相同。
实施例2
将氯磺酰基异氰酸酯(1.9毫升)在碳酸二乙酯中的1∶1的溶
液滴加至(6R，7R)-7-[[2-呋喃基(顺-甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-
3-羟甲基头孢-3-烯-4-羧酸(3.1克)在碳酸二乙酯(35毫升)中的
悬浮液中，在惰性气氛中于0℃冷却，直至溶液中的固体完全溶解。
当完成反应添加时，将该混合物在0-5℃保持30分钟，然后
向其中加入18％盐酸溶液(35毫升)。
在10-15℃温度范围内90分钟之后，过滤该白色粘稠混合物，
以回收头孢氨呋肟酸(3.1克)，最后收率为90％。
NMR及质谱特征鉴别所回收的产物，证实它与实施例1中所获
得的是相同的。
实施例3
在惰性气氛下，保持温度至5℃以下，将三氯乙酰基异氰酸酯
(4.2毫升)在碳酸二甲酯中的1∶1的溶液滴加至被冷却至0-4℃
的(6R，7R)-7-[[2-呋喃基(顺-甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-3-羟甲
基头孢-3-烯-4-羧酸(4.5克)在碳酸二甲酯(45毫升)中的悬浮液
中。
当完成反应添加时，将该混合物保持在0-5℃，直至初始底物
被完全转化。
按照US 3,966,717所述方法回收头孢氨呋肟钠盐，收率75％。
在这种情况下，用1H-NMR、13C-NMR和质谱对回收产物加以表
征，获得的数据与文献对头孢氨呋肟的报导相同。
实施例4
在惰性气氛下，保持温度至5℃以下，将二氯氧膦基异氰酸酯
(2.5毫升)(用US 3,314,848所述方法制备)在碳酸二乙酯中的1∶
1的溶液滴加至被冷却至0-4℃的(6R，7R)-7-[[2-呋喃基(顺-甲氧
亚氨基)乙酰基]氨基]-3-羟甲基头孢-3-烯-4-羧酸(6.7克)在碳酸
二乙酯(80毫升)中的悬浮液中。
当完成反应添加时，将该混合物保持在0-5℃，直至初始底物
被完全转化。
按照US 4,284,767所述方法回收头孢氨呋肟酸，收率70％。
在这种情况下，同样用1H-NMR，13C-NMR和质谱对回收产物加
以表征，获得的数据与文献对头孢氨呋肟的报导相同。