一种壬二酸的氨基酸衍生物的合成方法.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 102388017 B (45)授权公告日 2014.04.16 CN 102388017 B (21)申请号 201080015054.5 (22)申请日 2010.04.09 PI20091437 2009.04.09 MY C07C 231/02(2006.01) A61P 17/10(2006.01) C07C 55/18(2006.01) C07C 55/36(2006.01) C07C 229/06(2006.01) C07C 229/08(2006.01) C07C 229/22(2006.01) (73)专利权人 马来西亚棕榈油局 地址 马来西亚雪兰莪。

2、州 (72)发明人 再纳布伊德里斯 莎米雅阿默徳 哈兹玛阿布哈山 杨淑娟 莫哈默瓦希德山苏丁 (74)专利代理机构 上海信好专利代理事务所 ( 普通合伙 ) 31249 代理人 张静洁 贾慧琴 WO 199618600 A1,1996.06.20, 实施例 12. RAY.S.pH-Responsive, Bolaamphiphile-Based Smart Metallo-Hydrogels as Potential Dye-Adsorbing Agents, Water Purifier, and Vitamin B12 Carrier.chemistry of materials .20。

3、07, 第 19 卷 ( 第 7 期 ), 第 1633-1639. (54) 发明名称 一种壬二酸的氨基酸衍生物的合成方法 (57) 摘要 一种合成壬二酸酰胺酯衍生物的方法， 包 括 处 理 氨 基 酸 氢 卤 化 物， 其 通 式 (I) 为 ： 其中， R是 取代或未取代烷基， R是氨基酸的取代或未取代 的侧链基团， 选自取代或未取代烷基、 环烷基或芳 香基。将氨基酸氢卤化物溶解于含有机碱的非质 子溶剂中去质子化， 将去质子化产物与同样溶解 于非质子溶剂的壬二酸卤化物反应， 将反应后混 合物接触无水盐除去其中的所有水分， 最后从反 应后混合物中除去非质子溶剂。 (30)优先权数据 (85。

4、)PCT国际申请进入国家阶段日 2011.10.08 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/MY2010/000054 2010.04.09 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2010/117258 EN 2010.10.14 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 王大为 权利要求书 1 页 说明书 9 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书9页 (10)授权公告号 CN 102388017 B CN 102388017 B 1/1 页 2 1. 一种合成壬二酸酰胺酯衍生物的方法， 包括准备氨基酸氢卤化物， 其通式为， 其中 R 。

5、和 R 是氨基酸的任一烷基基团和侧链基团， 选自取代和未取代烷基、 环烷 基或芳香基， 将所述氨基酸氢卤化物溶解于含有机碱的中去质子化 ； 将去质子化产物与也溶解于非质子溶剂里的壬二酸卤化物反应 ； 将反应后混合物接触无水盐除去其中的所有水分 ； 从所述反应后混合物中除去非质子溶剂。 2. 根据权利要求 1 所述的合成壬二酸酰胺脂衍生物的方法， 被用作去质子剂的所述有 机碱为吡啶。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述的合成壬二酸酰胺脂衍生物的方法， 所述氨基酸酯氢卤化 物选择甘氨酸乙酯盐酸盐， L- 缬氨酸乙酯盐酸盐， L- 丙氨酸乙酯盐酸盐， L- 亮氨酸乙酯盐 酸盐， L- 蛋氨酸乙脂盐。

6、酸盐， L- 半胱氨酸乙酯盐酸盐， L- 丝氨酸乙酯盐酸盐， L- 谷氨酸酸 二乙酯盐酸盐， 或这几种物质的任意组合。 4. 根据权利要求 3 所述的合成壬二酸酰胺酯衍生物的方法， 所述壬二酸卤化物是壬二 酸二氯。 5. 根据权利要求 4 所述的合成壬二酸酰胺酯衍生物的方法， 所述非质子溶剂选择四氢 呋喃， 二恶烷， 氯仿， 二氯仿或这几种物质的任意组合。 6. 根据权利要求 1 所述的合成壬二酸酰胺脂衍生物的方法， 所述无水盐为无水硫酸 钠。 7. 根据权利要求 1 所述的壬二酸酰胺酯衍生物包括壬二酸二甘氨酸乙酯， 壬二酸二缬 氨酸乙酯， 壬二酸二丙氨酸乙酯， 壬二酸二亮氨酸乙酯， 壬二酸二。

7、丝氨酸乙酯， 壬二酸二半 胱氨酸乙酯， 壬二酸二蛋氨酸乙酯或壬二酸二谷氨酸乙酯。 权 利 要 求 书 CN 102388017 B 2 1/9 页 3 一种壬二酸的氨基酸衍生物的合成方法 技术领域 0001 这本发明涉及一种合成壬二酸衍生物的方法。 特别是涉及一种在无水条件下合成 壬二酸酰胺酯衍生物的方法。 背景技术 0002 众所周知， 壬二酸可以作为治疗寻常痤疮的外用药物成分使用。 然而， 这个饱和二 元酸具有范围在 98 -103的高熔点的结晶结构， 因此在标准条件下很难被纳入到面霜 配方中。 0003 在面霜配方中， 壬二酸的剂量必须达到浓度为 20， 才能与浓度为 4的对苯二 酚的疗。

8、效等同， 即表现出治疗皮肤病的显著疗效。但是这种高剂量已足够导致较严重的脱 皮， 皮肤灼热和刺痛。 0004 作为一种新的壬二酸衍生物的壬二酰二甘氨酸钾， 在面霜配方中作为抗痤疮剂只 要使用浓度为5的剂量就可以有效地发挥作用。 还有一些关于应用于化妆品， 制药和皮肤 病上的化合物或成分的现有技术。 0005 美国专利NO.6528068(B1)公开了一种含有N-酰基中性氨基酸低醇酯的化妆品成 分。根据专利所述， 该成分是一种油性物质， 含有饱和或不饱和酰基的长直链或支链结构， 其中醇酯的烃类基团是一支链或直链烷基或烯基基团。 成分中还可以进一步加入紫外线吸 附剂和无机颜料。 0006 PCT 。

9、申请专利 NO.2006010590(A1) 介绍了有关含氨基酸和 / 或植物蛋白水解产 物的多肽的二元酸的 N- 酰化衍生物， 用于制备化妆品和医药制剂。该化合物是在常规萧 顿 - 包曼反应条件下二元酸酰化制成。 0007 在常规萧顿-包曼反应条件下， 在羧基和氨基酸的N-末端之间形成酰胺连接的酰 化反应是通过在碱性水溶液中酰卤化物和氨基酸原料的放热反应完成。在此现有技术中， 壬二酰二氯与甘氨酸是在使用了40浓度的氢氧化钾溶液将PH值控制在9-11的水溶液中 反应， 之后水溶液 PH 值再用乳酸调整至 7-7.5， 生成澄清无色至浅黄色溶液作为最终产物。 0008 但通常， 常规的方法有一些。

10、局限性。 由于对水分的高灵敏度， 必须采取预防措施预 防酰卤化物水解成其相应的羧酸。 另外， 密切监测水溶液的碱性程度也十分总要， 因为碱过 量也会导致酰卤化物水解。 0009 从酰卤化物上分离的微量卤素离子会导致产物有杂质， 这在化妆品和医药应用上 是不允许的。另外， 常规萧顿 - 包曼反应条件往往只有用中性氨基酸才能得到好的产物。 0010 另一方面， 氨基酸如 L- 天冬氨酸， L- 谷氨酸， L- 蛋氨酸， L- 半胱氨酸或 L- 丝氨酸 需要预防措施， 保护侧链官能团从而尽量减少副产物的生成。用萧顿 - 包曼反应条件的酰 基转移反应， 会导致产物易溶于水， 因此去除水溶液分离出纯的产。

11、物往往非常复杂。 0011 因此， 发明一种用改进过的萧顿 - 包曼反应条件合成壬二酸衍生物的方法非常重 要， 即利用非质子溶剂和无水盐建立一个有利于反应物和通过酰化反应得到所需的产物的 干燥状态。另外， 也希望发明一种提高所需的产物产量同时尽量减少副产物产量的方法。 说 明 书 CN 102388017 B 3 2/9 页 4 发明内容 0012 本发明的主要目的是提供了一种在一个利用非质子溶剂和无水盐建立的进行酰 化反应的良好的干燥状态下合成壬二酸衍生物的方法。由此， 例如酰卤化物这样的对水 分敏感的反应物将减少因水解而转换为其相应的羧酸， 同时因为反应中水介质中不是必需 的， 也可以减少。

12、分离所需产物的复杂程度。 0013 本发明的另一个目的是提供了一种大量合成壬二酸衍生物产量高， 但同时生成的 不必要的副产物量少的方法。通过这个改进后的萧顿 - 包曼反应条件， 高产量的所需产物， 不仅可从中性氨基酸中得到， 也可从拥有不同的官能团侧链的氨基酸中得到。 0014 至少本发明实现了前述的目标之一全部或部分， 其中本发明实施例之一公开了一 种合成壬二酸酰胺酯衍生物的方法， 包括准备氨基酸氢卤化物， 其通式为 ： 0015 0016 其中 R和 R是氨基酸的任一烷基基团和侧链基团， 选自取代或未取代烷基、 环 烷基或芳香基， 将氨基酸氢卤化物溶解于含有机碱的非质子溶剂中去质子化， 将。

13、去质子化 产物与也溶解于非质子溶剂里的壬二酸卤化物反应， 将反应后混合物接触无水盐除去其中 的所有水分， 从所述反应后混合物中除去非质子溶剂。 0017 本发明公开了一种用改进过的萧顿 - 包曼反应条件合成壬二酸酰胺酯衍生物的 方法。整个酰化反应过程中的无水环境是利用非质子溶剂和无水盐建立。 0018 此外， 所述有机碱如吡啶被用于除去氢卤化物分子。 因此， 这种方法对将所需产物 很容易地从无水介质中分离出来是非常有利的。 0019 本领域的技术人员易于了解本发明中的方法适宜操作并能取得前述的以及内在 的目的和优点。这里所述实施例的目的并不是限定发明范围。 0020 其中本发明实施例之一公开了。

14、一种合成壬二酸酰胺酯衍生物的方法， 包括准备氨 基酸氢卤化物， 其通式为 ： 0021 0022 其中 R和 R是氨基酸的任一烷基基团和侧链基团， 选自取代或未取代烷基、 环 烷基或芳香基， 将氨基酸氢卤化物溶解于含有机碱的非质子溶剂中去质子化， 将去质子化 产物与也溶解于非质子溶剂的壬二酸卤化物反应， 将反应后混合物接触无水盐除去其中的 所有水分， 从反应后混合物中除去非质子溶剂。 0023 在本发明中， 合成壬二酸酰胺酯衍生物的方法是通过去质子化的氨基酸酯氢卤化 物和壬二酸卤化物之间的酰化反应实现。 溶解氨基酸酯氢卤化物和壬二酸卤化物的非质子 说 明 书 CN 102388017 B 4 。

15、3/9 页 5 溶剂优选的是四氢呋喃， 二恶烷， 氯仿， 二氯仿或这几种物质的任何组合。 0024 本发明还进一步公开了用有机碱处理氨基酸酯氢卤化物使其去质子化。 氨基酸酯 上的质子对防止与其他氨基酸酯分子之间的直接亲核攻击形成不需要的产物二酮哌啶来 说是必需的。 0025 下图所示通式结构是一个氨基酸酯氢卤化物的质子化形式 ： 0026 0027 其中 R和 R是氨基酸的每个烷基基团和侧链基团， 选自取代或未取代烷基、 环 烷基、 芳香基团。 0028 然而， 用一种有机碱在氨基酸酯氢卤化物铵基上对氨基酸酯氢卤化物去质子化是 非常重要的， 可以产生对壬二酸卤化物的羰基进行亲核攻击的有一对电子。

16、对的自由氨基。 如此， 酰化反应就可以进行并合成壬二酸酰胺酯衍生物。 0029 氨基酸酯氢卤化物优选氨基酸乙酯盐酸盐， 包括中性 - 氨基酸， 如甘氨酸乙酯 盐酸盐， L- 缬氨酸乙酯盐酸盐， L- 丙氨酸乙酯盐酸盐， L- 亮氨酸乙酯盐酸盐酸 ； 含硫侧链的 氨基酸， 如 L- 蛋氨酸乙酯盐酸盐， L- 半胱氨酸乙酯盐酸盐 ； 含羟基侧链的氨基酸， 如 L- 丝 氨酸乙酯盐酸盐 ； 含羰基侧链的氨基酸， 如 L- 谷氨酸二乙酯盐酸盐， 或这几种物质的任意 组合。 0030 酰化反应中， 氨基酸酯氢卤化物与壬二酸卤化物的摩尔比为21。 在本发明的一 个具体实施例中， 将溶解在非质子溶剂中、 优。

17、选为 0.2mol-1.0mol 的氨基酸酯氢卤化物与 溶解在 100ml-500ml 的非质子溶剂中、 优选为 0.1mol-0.5mol 的壬二酸卤化物反应。化学 反应式如下 ： 0031 0032 通过使用非质子溶剂， 无水的反应条件可以被建立， 从而减少壬二酸卤化物， 如下 说 明 书 CN 102388017 B 5 4/9 页 6 图所示的壬二酸二氯， 由于对水分的敏感而水解转换为其相应的羧酸 ： 0033 0034 壬二酸 壬二酸二氯 0035 如本发明所公开的， 一种吡啶有机碱可以作为去质子剂去除氢卤化物分子。举例 来说， 吡啶有盐酸提取功能， 从而去除盐酸分子。 0036 在。

18、本发明的一个具体实施例中， 在溶解在非质子溶剂氨基酸酯盐酸中加入吡啶， 以形成吡啶盐酸盐的方式去除盐酸分子， 从而达到酯类化合物的去质子化产物。 0037 在本发明中， 壬二酸卤化物溶液逐滴滴入到去质子化的氨基酸酯氢卤化物溶液 中， 启动酰化反应。一个具体实施例中描述了壬二酸二氯和去质子化的氨基酸酯盐酸盐之 间的酰化反应。此外， 由此酰基转移反应产生的盐酸分子， 也可以用吡啶除去。 0038 随后， 本发明提供了一种包括将反应后混合物物与盐酸盐接触以除去其中的所有 水分以及除去反应后混合物中非质子溶剂的步骤的合成壬二酸衍生物的方法。 0039 在本发明的具体实施例之一中公开了反应后混合物的非质。

19、子溶剂相会有保留， 采 用无水盐最好是无水硫酸钠将反应后混合物干燥除水。随后， 非质子溶剂通过真空蒸发除 去。 0040 本发明中， 壬二酸和氨基酸酯反应产生的酰胺酯衍生物粗产量为 9.6 -87。粗 产物的样品将用高效液相色谱法 (HPLC) 分析其纯度。 具体实施方式 0041 实施例 1 0042 将预备好的 0.25mol 的 L- 甘氨酸乙酯盐酸盐称取 35g、 倒入一个 500ml 的三颈圆 底烧瓶中， 加入 200ml 氯仿。随后将约 40ml 吡啶随后加入到该溶液中， 并在室温下搅拌， 直 到混合均匀。将 28g、 0.13mol 壬二酸二氯溶解于 200ml 氯仿中准备好。将。

20、壬二酸二氯的溶 液逐滴滴入到 L- 甘氨酸乙酯盐酸盐溶液中启动反应， 反应 2 小时并不停搅拌， 然后将混合 液 5的冷藏过夜。 0043 化学反应式如下 ： 0044 说 明 书 CN 102388017 B 6 5/9 页 7 0045 混合液用 200ml 去离子水其中部分洗涤除去在酰化反应中形成的吡啶盐酸盐。随 后， 用稀盐酸溶液其中部分中和未反应的吡啶， 再用 200ml 去离子水另一部分洗涤去除生 成的吡啶盐酸盐。另一方面， 盐酸溶液也可以在混合液被冷藏后直接加入。混合液中氯仿 相会有保留， 先用用无水硫酸钠干燥除水。 0046 此外， 氯仿之后通过真空蒸发除去， 最后的剩余物用石。

21、油醚洗涤， 如果存在壬二 酸酯也会被除去。获得的 L- 甘氨酸乙酯和壬二酸反应产生的酰胺酯衍生物的粗产量为 78.50。粗产物样品将从冷冻的异丙醇中重结晶， 然后通过高效液相色谱法检测其纯度， 纯度在 74.90 -99.89的范围内。 0047 从高效液相色谱上分析， 重结晶的样品在 10.16min 的停留时间出峰， 条件是用尺 寸为 250mm4.6mm 的 5-ODS-3 柱， 流动相含 30乙腈和 70的蒸馏水， 流速为 1.0ml/ min。 0048 实施例 2 0049 将预备好的 0.25mol 的 L- 缬氨酸乙酯盐酸盐称取 46g、 倒入一个 500ml 的三颈圆 底烧瓶。

22、中， 加入 100ml 二氯甲烷。随后将约 40ml 吡啶随后加入到该溶液中， 并在室温下搅 拌， 直到混合均匀。将 28g、 0.13mol 壬二酸二氯溶解于 100ml 二氯甲烷中准备好。将壬二 酸二氯的溶液逐滴滴入到 L- 缬氨酸乙酯盐酸盐溶液中启动反应， 反应 2 小时并不停搅拌， 然后将混合液 5的冷藏过夜。 0050 混合液用 200ml 去离子水其中部分洗涤除去在酰化反应中形成的吡啶盐酸盐。随 后， 用稀盐酸溶液其中部分中和未反应的吡啶， 再用 200ml 去离子水另一部分洗涤去除生 成的吡啶盐酸盐。混合液中二氯甲烷相会有保留， 先用无水硫酸钠干燥除水。 0051 此外， 二氯甲。

23、烷之后通过真空蒸发除去， 最后的剩余物用石油醚洗涤， 如果存在壬 二酸酯也会被除去。获得的 L- 缬氨酸乙酯和壬二酸反应产生的酰胺酯衍生物粗产量为 76.38。 0052 在用高效液相色谱分析时， 重结晶的样品有高分辨率色谱峰的条件是用尺寸为 250mm4.6mm 的 5-ODS-3 柱， 流动相含 60的乙腈和 40的蒸馏水， 流速为 1.5ml/min， 0.1793g 样品溶于 10ml 乙腈中且进样量为 50L。 0053 粗样品中的成分由几个峰分析得到， 包括在 4.80min 中出现的占峰总面积 81.76的主峰。另外两个小峰出现在 3.90min 和 6.39min， 各占峰总面。

24、积的 15.06和 说 明 书 CN 102388017 B 7 6/9 页 8 3.00。 溶于100cm3的无水乙醇中1.30g样品的比旋光度20为-23.05， 而溶于100cm3 的无水乙醇中 1.14g 样品的起始 L- 氨基酸乙酯盐酸盐的比旋光度 20为 +22.34。 0054 实施例 3 0055 将预备好的 0.25mol 的 L- 丙氨酸乙酯盐酸盐称取 39g、 倒入一个 500ml 的三颈圆 底烧瓶中， 加入 100ml 二氯甲烷。随后将约 40ml 吡啶随后加入到该溶液中， 并在室温下搅 拌， 直到混合均匀。将 28g、 0.13mol 壬二酸二氯溶解于 100ml 二。

25、氯甲烷中准备好。将壬二 酸二氯的溶液逐滴滴入到 L- 丙氨酸乙酯盐酸盐溶液中启动反应， 反应 2 小时并不停搅拌， 然后将混合液 5的冷藏过夜。 0056 混合液用 200ml 去离子水其中部分洗涤除去在酰化反应中形成的吡啶盐酸盐。随 后， 用稀盐酸溶液其中部分中和未反应的吡啶， 再用 200ml 去离子水另一部分再洗涤去除 生成的吡啶盐酸盐。混合液中二氯甲烷相会有保留， 先用无水硫酸钠干燥除水。 0057 此外， 二氯甲烷之后通过真空蒸发除去， 最后的剩余物用石油醚洗涤， 如果存在壬 二酸酯也会被除去。获得的 L- 丙氨酸乙酯和壬二酸反应产生的酰胺酯衍生物粗产量为 87.01。 0058 在。

26、用高效液相色谱分析时， 重结晶的样品有高分辨率色谱峰的条件是用尺寸为 250mm4.6mm 的 5-ODS-3 柱， 流动相含 40的乙腈和 60的蒸馏水， 流速为 1.5ml/min， 0.2510g 样品溶于 10ml 乙腈中且进样量为 50L。 0059 粗样品中的成分由几个峰分析得到， 包括在 7.11min 中出现的占峰总面积 86.74的主峰。另外两个小峰出现在 2.32min 和 5.65min， 各占峰总面积的 1.48和 5.14。 溶于100cm3的无水乙醇中1.11g样品的比旋光度20为-44.10， 而溶于100cm3 的无水乙醇中 1.70g 样品的起始 L- 氨基酸。

27、乙酯盐酸盐的比旋光度 20为 +6.99。 0060 实施例 4 0061 将预备好的 0.25mol 的 L- 亮氨酸乙酯盐酸盐称取 49g、 倒入一个 500ml 的三颈圆 底烧瓶中， 加入 100ml 二氯甲烷。随后将约 40ml 吡啶随后加入到该溶液中， 并在室温下搅 拌， 直到混合均匀。将 28g、 0.13mol 壬二酸二氯溶解于 100ml 二氯甲烷中准备好。将壬二 酸二氯的溶液逐滴滴入到 L- 亮氨酸乙酯盐酸盐溶液中启动反应， 反应 2 小时并不停搅拌， 然后将混合液 5的冷藏过夜。 0062 混合液用 200ml 去离子水其中部分洗涤除去在酰化反应中形成的吡啶盐酸盐。随 后，。

28、 用稀盐酸溶液其中部分中和未反应的吡啶， 再用 200ml 去离子水另一部分再洗涤去除 生成的吡啶盐酸盐。混合液中二氯甲烷相会有保留， 先用无水硫酸钠干燥除水。 0063 此外， 二氯甲烷之后通过真空蒸发除去， 最后的剩余物用石油醚洗涤， 如果存在壬 二酸酯也会被除去。获得的 L- 亮氨酸乙酯和壬二酸反应产生的酰胺酯衍生物粗产量为 83.64。 0064 在用高效液相色谱分析时， 重结晶的样品有高分辨率色谱峰的条件是用尺寸为 250mm4.6mm 的 5-ODS-3 柱， 流动相含 60的乙腈和 40的蒸馏水， 流速为 1.0ml/min， 0.5790g 样品溶于 10ml 乙腈中且进样量为。

29、 50L。 0065 粗样品中的成分由几个峰分析得到， 包括在 7.39min 中出现的占峰总面积 82.20的主峰。另外两个小峰出现在 2.31min 和 5.92min， 各占峰总面积的 5.10和 4.64。 溶于100cm3的无水乙醇中1.37g样品的比旋光度20为-30.99， 而溶于100cm3 说 明 书 CN 102388017 B 8 7/9 页 9 的无水乙醇中 1.05g 样品的起始 L- 氨基酸乙酯盐酸盐的比旋光度 20为 +24.73。 0066 实施例 5 0067 将预备好的 0.16mol 的 L- 丝氨酸乙酯盐酸盐称取 27g、 倒入一个 250ml 的三颈圆。

30、 底烧瓶中， 加入50ml二氯甲烷。 随后将约26ml吡啶随后加入到该溶液中， 并在室温下搅拌， 直到混合均匀。将 18g、 0.08mol 壬二酸二氯溶解于 70ml 二氯甲烷中准备好。将壬二酸二 氯的溶液逐滴滴入到 L- 丝氨酸乙酯盐酸盐溶液中启动反应， 反应 2 小时并不停搅拌， 然后 将混合液 5的冷藏过夜。 0068 混合液用 150ml 去离子水其中部分洗涤除去在酰化反应中形成的吡啶盐酸盐。随 后， 用稀盐酸溶液其中部分中和未反应的吡啶， 再用 150ml 去离子水另一部分再洗涤去除 生成的吡啶盐酸盐。混合液中二氯甲烷相会有保留， 先用无水硫酸钠干燥除水。 0069 此外， 二氯甲。

31、烷之后通过真空蒸发除去， 最后的剩余物用石油醚洗涤， 如果存在壬 二酸酯也会被除去。获得的 L- 丝氨酸乙酯和壬二酸反应产生的酰胺酯衍生物粗产量为 9.58。 0070 在用高效液相色谱分析时， 重结晶的样品有高分辨率色谱峰的条件是用尺寸为 250mm4.6mm 的 5-ODS-3 柱， 流动相含 50的乙腈和 50的蒸馏水， 流速为 1.2ml/min， 0.1992g 样品溶于 10ml 乙腈中与水配比成 1 1 且进样量为 50L。 0071 由摩尔比为21的反应物合成的坚硬的淡黄色固体粗样品中的成分由几个峰分 析得到， 包括在4.61min中出现的占峰总面积50.78的主要的单峰。 另。

32、外两个小峰出现在 2.62min和3.75min， 各占峰总面积的16.75和32.71。 溶于100cm3的无水乙醇中1.05g 样品的比旋光度 20为 -3.805。 0072 实施例 6 0073 将预备好的 0.16mol 的 L- 丝氨酸乙酯盐酸盐称取 27g、 倒入一个 250ml 的三颈圆 底烧瓶中， 加入50ml二氯甲烷。 随后将约39ml吡啶随后加入到该溶液中， 并在室温下搅拌， 直到混合均匀。将 35g、 0.16mol 壬二酸二氯溶解于 70ml 二氯甲烷中准备好。将壬二酸二 氯的溶液逐滴滴入到 L- 丝氨酸乙酯盐酸盐溶液中启动反应， 反应 2 小时并不停搅拌， 然后 将。

33、混合液 5的冷藏过夜。 0074 混合液用 150ml 去离子水其中部分洗涤除去在酰化反应中形成的吡啶盐酸盐。随 后， 用稀盐酸溶液其中部分中和未反应的吡啶， 再用 150ml 去离子水另一部分再洗涤去除 生成的吡啶盐酸盐。混合液中二氯甲烷相会有保留， 先用无水硫酸钠干燥除水。 0075 此外， 二氯甲烷之后通过真空蒸发除去， 最后的剩余物用石油醚洗涤， 如果存在壬 二酸酯也会被除去。由摩尔比 1 1 的反应物合成的半透明的淡黄色糊状物的粗产量为 44.64， 高于摩尔 2 1 的反应物合成的粗产物产量。 0076 在用高效液相色谱分析时， 粗样品的分析条件是用尺寸为 250mm4.6mm 的。

34、 5-ODS-3 柱， 流动相含 50的乙腈和 50的蒸馏水， 流速为 1.2ml/min。在 4.53min 出峰 的百分比面积从 50大幅缩减为 6.20。 0077 但是， 其它由在 4.5min 出峰之后出现的前例所述的小峰集团代表的峰占峰总面 积分别从 16.57增加为 23.96， 32.71增加为 69.80。溶于 100cm3的无水乙醇中 1.59g 样品的比旋光度 20为 +6.92。 0078 实施例 7 说 明 书 CN 102388017 B 9 8/9 页 10 0079 将预备好的 0.15mol 的 L- 半胱氨酸乙酯盐酸盐称取 27.9g、 倒入一个 500ml。

35、 的三 颈圆底烧瓶中， 加入 100ml 二氯甲烷。随后将约 24ml 吡啶随后加入到该溶液中， 并在室温 下搅拌， 直到混合均匀。将 17g、 0.08mol 壬二酸二氯溶解于 100ml 二氯甲烷中准备好。将 壬二酸二氯的溶液逐滴滴入到L-半胱氨酸乙酯盐酸盐溶液中启动反应， 反应2小时并不停 搅拌， 然后将混合液 5的冷藏过夜。 0080 混合液用 200ml 去离子水其中部分洗涤除去在酰化反应中形成的吡啶盐酸盐。随 后， 用稀盐酸溶液其中部分中和未反应的吡啶， 再用 200ml 去离子水另一部分再洗涤去除 生成的吡啶盐酸盐。混合液中二氯甲烷相会有保留， 先用无水硫酸钠干燥除水。 0081。

36、 此外， 二氯甲烷之后通过真空蒸发除去， 最后的剩余物用石油醚洗涤， 如果存在壬 二酸酯也会被除去。获得的 L- 半胱氨酸乙酯和壬二酸反应产生的酰胺酯衍生物粗产量为 76.92。 0082 在用高效液相色谱分析时， 重结晶的样品有高分辨率色谱峰的条件是用尺寸为 250mm4.6mm 的 5-ODS-3 柱， 流动相含 50的乙腈和 50的蒸馏水， 流速为 1.2ml/min， 0.2262g 样品溶于 10ml 乙腈中与水配比成 1 1 且进样量为 50L。 0083 坚硬的白色半透明像蜡一样的固体粗样品所包含的成分由几个峰分析得到， 包括 在 4.61min 中出现的占峰总面积 49.097。

37、的主峰 . 另外四个小峰分别出现在 5.62min、 12.09min、 14.58min 和 26.47min， 各占峰总面积的 10.27， 9.30， 9.91 and 12.80。 溶于 100cm3的无水乙醇中 1.29g 样品的比旋光度 20为 -24.49。 0084 实施例 8 0085 将预备好的 0.07mol 的 L- 蛋氨酸乙酯盐酸盐称取 15g、 倒入一个 250ml 的三颈圆 底烧瓶中， 加入50ml二氯甲烷。 随后将约12ml吡啶随后加入到该溶液中， 并在室温下搅拌， 直到混合均匀。将 7.6g、 0.04mol 壬二酸二氯溶解于 50ml 二氯甲烷中准备好。将壬。

38、二酸二 氯的溶液逐滴滴入到 L- 蛋氨酸乙酯盐酸盐溶液中启动反应， 反应 2 小时并不停搅拌， 然后 将混合液 5的冷藏过夜。 0086 混合液用 150ml 去离子水其中部分洗涤除去在酰化反应中形成的吡啶盐酸盐。随 后， 用稀盐酸溶液其中部分中和未反应的吡啶， 再用 150ml 去离子水另一部分再洗涤去除 生成的吡啶盐酸盐。混合液中二氯甲烷相会有保留， 先用无水硫酸钠干燥除水。 0087 此外， 二氯甲烷之后通过真空蒸发除去， 最后的剩余物用石油醚洗涤， 如果存在壬 二酸酯也会被除去。获得的 L- 蛋氨酸乙酯和壬二酸反应产生的酰胺酯衍生物粗产量为 75.53。 0088 在用高效液相色谱分析。

39、时， 重结晶的样品有高分辨率色谱峰的条件是用尺寸为 250mm4.6mm 的 5-ODS-3 柱， 流动相含 50的乙腈和 50的蒸馏水， 流速为 1.2ml/min， 0.1052g 样品溶于 10ml 乙腈中且进样量为 50L。 0089 最后的粗产物是有硫的刺鼻气味的米色粉末。 通过高效液相色谱分析得到粗产物 样品中的组分， 主峰出现在 12.29min， 占峰总面积的 70.56。 0090 其它几个小峰出现在 6.50min， 14.55min， 16.36min， 17.47min 和 19.06min， 各占 峰总面积的9.22， 7.15， 2.19， 1.75和2.00。 溶。

40、于100cm3的无水乙醇中1.33g样 品的比旋光度 20为 -22.96。 0091 实施例 9 说 明 书 CN 102388017 B 10 9/9 页 11 0092 将预备好的 0.08mol 的 L- 谷氨酸二乙酯盐酸盐称取 20g、 倒入一个 250ml 的三颈 圆底烧瓶中， 加入 25ml 二氯甲烷。随后将约 13ml 吡啶随后加入到该溶液中， 并在室温下搅 拌， 直到混合均匀。将 9g、 0.04mol 壬二酸二氯溶解于 40ml 二氯甲烷中准备好。将壬二酸 二氯的溶液逐滴滴入到 L- 谷氨酸二乙酯盐酸盐溶液中启动反应， 反应 2 小时并不停搅拌， 然后将混合液 5的冷藏过夜。

41、。 0093 混合液用 150ml 去离子水其中部分洗涤除去在酰化反应中形成的吡啶盐酸盐。随 后， 用稀盐酸溶液其中部分中和未反应的吡啶， 再用 150ml 去离子水另一部分再洗涤去除 生成的吡啶盐酸盐。混合液中二氯甲烷相会有保留， 先用无水硫酸钠干燥除水。 0094 此外， 二氯甲烷之后通过真空蒸发除去， 最后的剩余物用石油醚洗涤， 如果存在壬 二酸酯也会被除去。获得的 L- 谷氨酸二乙酯盐酸盐和壬二酸反应产生的酰胺酯衍生物粗 产量为 79.27。 0095 在用高效液相色谱分析时， 重结晶的样品有高分辨率色谱峰的条件是用尺寸为 250mm4.6mm 的 5-ODS-3 柱， 流动相含 60的乙腈和 40的蒸馏水， 流速为 1.0ml/min， 0.2706g 样品溶于 10ml 乙腈中且进样量为 50L。 0096 用高效液相色谱分析粗样品中的成分。共有三个峰， 其中主峰在 7.28min 中出现， 占峰总面积的82.20。 另外两个小峰出现在5.56min和10.25min， 各占峰总面积的6.08 和 1.36。溶于 100cm3的无水乙醇中 1.20g 样品的比旋光度 20为 -17.48。 说 明 书 CN 102388017 B 11 。