喹唑啉衍生物及其药物用途 本发明涉及一种具有食糜酶抑制活性的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐和药物组合物以及含有该化合物作为有效组份的食糜酶抑制剂。本发明还涉及一种生产喹唑啉衍生物的方法和合成其中间体的方法。
已知食糜酶存在于肥大细胞(MC)的分泌性颗粒中，该肥大细胞作为一种发炎细胞与炎症密切相关。而且，相似地，人类食糜酶主要广泛地存在于皮肤、心脏、血管壁、肠和其它组织的肥大细胞中(Mast CellProteases in Immunology and Biology；Caughey,G.H.,ed；MarcelDekker,Inc.:New York,1995)。已知人类肥大细胞随支气管哮喘、过敏性皮炎和其它过敏性疾病、动脉粥样硬化(Kaartinen等人，Circulation,1994,90,1669)、心肌梗塞(Kovanen等人，Circulation,1995,92,1084)以及其它循环系统疾病和风湿性关节炎(Gotis-Graham等人，Arthritis Rheum.,1997,40,479)而增加。而且，已经报道了遗传性食糜酶的多型性与湿症的发生有关(Mao等人，Lancet,1996,348,581)。人类食糜酶以与血管紧张素转变酶相同的方式特异性地从血管紧张素Ⅰ(Ang Ⅰ)生产血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)。血管紧张素Ⅱ与血压的调节、利尿的调节、心血管系统组织中的平滑肌细胞等的迁移和增殖、胞外基质的生长以及心血管系统的其它萎缩和重塑(Hideki Okunishi；Naibunpitsu-Tonyobyoka,1996,3(6),535)密切相关。据报道，由于食糜酶具有蛋白酶活性，它除了生产AngⅡ外，还具有下列作用：1)降解胞外基质(Vartio等人，J.Biol.Chem.,1981,256,471)，活化胶原酶(Kovanen等人，J.Biol.Chem.,1994,269,18134)，生产胶原(Kofford等人，J.Biol.Chem.,1997,272,7127)；2)引起发炎细胞素的释放，例如从胞外基质中释放TGFβ1(Taipale等人，J.Biol.Chem.,1995,270,4689)，并且生产IL-1β(Mizutani等人，J.Exp.Med.,1991,174,821)；3)使引起MCs分化和增殖的干细胞因子(SCF)的活化(Longley等人,Pro.Nat.Acad.Sci.,1997,94,9017)。而且已知大鼠食糜酶能通过IgE受体而引起MCs脱粒，释放化学介质例如组胺，部分水解低密度脂蛋白(LDL)的载脂蛋白，使变性的LDL掺入巨噬细胞中，并且把巨噬细胞转变为泡沫细胞(Mast Cell Proteases in Immunology and Biology；Caughey,G.H.,Ed；Marcel Dekker,Inc.:New York,1995)。
另一方面，低分子量的食糜酶抑制剂已经在文献中公开(Protease Inhibitors；Barrett等人，eds.；Elssevier ScienceB.V.:Amsterdam,1986)。而且，近来已经有人类食糜酶肽抑制剂α-酮酸衍生物(WO-A-93-25574,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1995,92,6738)和α,α-二氟-β-酮酸衍生物(JP-A-9-124691)，有肽模拟物抑制剂三氟甲基酮衍生物(WO-A-96-33974、JP-A-10-53579)和α,α-二氟-β-酮酸衍生物(JP-A-10-7661)，有非肽抑制剂咪唑啉二酮衍生物(J.Med.Chem.,1979,40,2156)、喹唑啉衍生物(WO97-11941)、苯基酯衍生物(JP-A-10-87567)等。然而，没有作为药物的商业化例子。上述有关食糜酶的报道提示食糜酶在损伤组织的发炎、修复和治愈的过程中起着重要的作用。也就是说，它把发炎组织中地胞外基质分解了，释放并且活化了发炎细胞素，引起细胞迁移和增殖，复制胞外基质，并且使组织修复。相信在发炎过程中过分地反应与各种疾病有关。因此，通过抑制食糜酶和抑制由食糜酶引起的血管通透性的恶化，用作预防和治疗过下列疾病的药物：过敏性疾病例如支气管哮喘、荨麻疹、特异性皮炎、肥大细胞增生症、睑硬结、风湿性疾病例如关节炎、由AngⅡ生产的不正常恶化引起的心脏病和循环系统疾病例如心功能不全、心动过速、心脏停滞疾病、高血压、动脉粥样硬化、周围循环疾病、PCTA后血管重复收缩、糖尿病性肾病或非糖尿病性肾病、冠状病包括心肌梗塞、血管内皮病或伴随着动脉硬化或动脉粥样化的血管病。
因此，本发明的目的是提供一种具有食糜酶抑制活性并且能抑制由食糜酶引起的血管通透性和用作药物组合物的化合物，以及提供一
因此，本发明的目的是提供一种具有食糜酶抑制活性并且能抑制由食糜酶引起的血管通透性和用作药物组合物的化合物，以及提供一种含有该化合物的药物组合物。
根据本发明，提供一种具有下列通式(1)的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐：其中环A代表芳基；
R1代表羟基、氨基、可以被羧基取代的C1-C4低级烷基氨基、可以被羧基取代的C7-C10低级芳烷基氨基、被可以含有羧基取代基的C1-C4低级脂肪酸酰化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香环羧酸酰化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香杂环羧酸酰化的氨基、被可以含有羧基取代基的C1-C4低级烷磺酸磺化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香环磺酸磺化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香杂环磺酸磺化的氨基、被羧基取代的C1-C4低级烷基、或可以被羧基取代的C2-C4低级链烯基；
R2和R3可以相同或不同地代表H、未取代的或取代的C1-C4低级烷基、卤素、羟基、C1-C4低级烷氧基、氨基、未取代的或取代的C1-C4低级烷基氨基、未取代的或取代的C7-C10芳烷基氨基、被可以含有羧基取代基的C1-C4低级脂肪酸酰化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香环羧酸酰化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香杂环羧酸酰化的氨基、被可以含有羧基取代基的C1-C4低级烷磺酸磺化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香环磺酸磺化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香杂环磺酸磺化的氨基或羧基，或者
当环A是苯环时，R1和R2可以与取代的苯环一起形成可以被羧基取代的稠合杂环，其中环中碳原子可以形成羰基，而R3如上所定义；而
本发明的化合物具有抑制人类食糜酶的活性，并且能抑制由食糜酶引起的血管通透性的恶化，可用作预防或治疗由肥大细胞的增大而引起的过敏性疾病或风湿性疾病以及由于血管紧张素Ⅱ生产的不正常恶化引起的心脏和循环系统疾病。
根据本发明，还提供一种包含上述喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐作为有效组份和一种药学上可接受的常用载体的药物组合物。
根据本发明，还提供一种生产喹唑啉衍生物的方法和一种合成中间体的方法。
在通式(1)中，环A所代表的芳基的优选实施例是苯环和萘环。
R1所代表的可以被羧基取代的C1-C4低级烷基氨基和可以被羧基取代的C7-C12低级芳烷基氨基的优选实例是甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、羧基甲基氨基、羧基乙基氨基、羧基丙基氨基、羧基丁基氨基、苄基氨基、苯乙基氨基、苯基丙基氨基、苯基丁基氨基、羧基苄基氨基、羧基苯乙基氨基、羧基苯基丙基氨基、羧基苯基丁基氨基等。
R1所代表的被可以含有羧基取代基的C1-C4低级脂肪酸酰化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香环羧酸酰化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香杂环羧酸酰化的氨基的优选实例是甲酰基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、苯甲酰基氨基、萘甲酰基氨基、吡啶甲酰基氨基、吡咯甲酰基氨基、羧基乙酰基氨基、羧基丙酰基氨基、羧基丁酰基氨基、羧基苯甲酰基氨基、羧基萘甲酰基氨基、羧基吡啶甲酰基氨基、羧基吡咯甲酰基氨基等。
R1所代表的被可以含有羧基取代基的C1-C4低级烷磺酸磺化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香环磺酸磺化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香杂环磺酸磺化的氨基的优选实例是甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基、丙磺酰基氨基、丁磺酰基氨基、苯磺酰基氨基、萘磺酰基氨基、吡啶磺酰基氨基、吡咯磺酰基氨基、羧基甲磺酰基氨基、羧基乙磺酰基氨基、羧基丙磺酰基氨基、羧基丁磺酰基氨基、羧基苯磺酰基氨基、羧基萘磺酰基氨基、羧基吡啶磺酰基氨基、羧基吡咯磺酰基氨基等。
R1所代表的被羧基取代的C1-C4低级烷基的优选实例是乙酸基、丙酸基、丁酸基、戊酸基等。
R1所代表的被羧基取代的C2-C4低级链烯基的优选实例是丙烯酸基、丁烯酸基等。
R2或R3所代表的未取代的或取代的C1-C4低级烷基的优选实例是直链烷基例如甲基、乙基、正丙基和正丁基以及支链烷基例如异丙基、仲丁基和叔丁基等。
C1-C4低级烷基的取代基的优选实例是羧基、卤原子例如氟原子和氯原子、C1-C4低级烷氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、羧基甲基氨基、羧基乙基氨基等。
R2或R3所代表的卤原子的优选实例是氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
R2或R3所代表的C1-C4低级烷氧基的优选实例是直链烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和丁氧基以及支链烷氧基例如异丙氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
R2或R3所代表的未取代或取代的C1-C4低级烷基氨基的优选实例是甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基等。
C1-C4低级烷基氨基的取代基的优选实例是羧基、卤原子例如氟原子和氯原子、C1-C4低级烷氧基等。
R2或R3所代表的未取代的或取代的C7-C12芳烷基氨基的优选实例是苄基氨基、苯乙基氨基、苯基丙基氨基、苯基丁基氨基等。
芳烷基氨基的取代基的优选实例是羧基、卤原子例如氟原子和氯原子、C1-C4低级烷氧基等。
R2或R3所代表的被可以含有羧基取代基的C1-C4低级脂肪酸酰化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香环羧酸酰化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香杂环羧酸酰化的氨基的优选实例是甲酰基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、苯甲酰基氨基、萘甲酰基氨基、吡啶甲酰基氨基、吡咯甲酰基氨基、羧基乙酰基氨基、羧基丙酰基氨基、羧基丁酰基氨基、羧基苯甲酰基氨基、羧基萘甲酰基氨基、羧基吡啶甲酰基氨基、羧基吡咯甲酰基氨基等。
R2或R3所代表的被可以含有羧基取代基的C1-C4低级烷磺酸磺化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香环磺酸磺化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香杂环磺酸磺化的氨基的优选实例是甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基、丙磺酰基氨基、苯磺酰基氨基、萘磺酰基氨基、吡啶磺酰基氨基、吡咯磺酰基氨基、羧基甲磺酰基氨基、羧基乙磺酰基氨基、羧基丙磺酰基氨基、羧基苯磺酰基氨基、羧基萘磺酰基氨基、羧基吡啶磺酰基氨基、羧基吡咯磺酰基氨基等。
当环A是苯环时，R1和R2与取代的苯环一起形成可以被羧基取代并且其中环中碳原子可以形成羰基的稠合杂环的优选实例是四氢喹啉环和苯并噁嗪环例如四氢喹啉、苯并噁嗪、喹噁啉、苯并二噁烷、羧基四氢喹啉、羧基苯并噁嗪、羧基喹噁啉、羧基苯并二噁烷等。
X所代表的C1-C4低级烷基的优选实例是直链烷基例如甲基、乙基、正丙基和正丁基以及支链烷基例如异丙基、仲丁基和叔丁基等。
X所代表的C1-C4低级烷氧基的优选实例是直链烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和正丁氧基以及支链烷氧基例如异丙氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
X所代表的卤原子的优选实例是氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
而且，药学上可接受的盐的实例是酸加成盐例如盐酸盐、甲磺酸盐和三氟乙酸盐以及碱金属盐例如钠盐和钾盐。
本发明的式(1)的喹唑啉衍生物例如可以通过下列合成方法(A)或(B)合成。
合成方法(A)
使式(2)的化合物：其中环A如上所定义，而R1’、R2’和R3’分别代表可以被保护基保护的R1、R2和R3，而R1、R2和R3如上所定义，与式(3)的邻氨基苯甲酸衍生物：其中X’代表可以被保护基保护的X，而X如上所定义，按照例如JP-A-6-199839中描述的方法反应，得到式(4)的磺基脲衍生物：其中环A、R1’、R2’、R3’和X’如上所定义，然后，使用缩合剂例如1,1’-羰基二咪唑(以下称为CDI)，得到喹唑啉环，并且如果需要的话，把R1、R2、R3和X的保护基脱保护。
在这个反应中，当R1、R2或R3代表含有羟基、氨基或羧基的基团时，R1、R2或R3可以选择性地被例如苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基、烯丙基、叔丁基等保护基保护。当X代表羟基或氨基时，X可以选择性地被例如苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基、烯丙基、叔丁基等保护基保护。
该反应中所用的式(2)化合物包括商业上可以得到的化合物或已知化合物或者可以用已知方法合成的化合物。例如，使用EP0269141说明书中描述的合成方法，可以使用利用氯代磺酰基异氰酸酯从相应的磺酰胺衍生物合成得到的化合物。例如，可以使用3-烯丙氧基羰基甲基苯磺酰基异氰酸酯、4-烯丙氧基羰基甲基苯磺酰基异氰酸酯、4-烯丙氧基苯磺酰基异氰酸酯等。
就用于该反应的式(3)的邻氨基苯甲酸衍生物来说，可以使用商业上可以得到的化合物或已知化合物或者可以用已知方法合成的化合物。例如可以使用邻氨基苯甲酸、4-氯邻氨基苯甲酸、4-甲氧基邻氨基苯甲酸、5-氯邻氨基苯甲酸、4-羟基邻氨基苯甲酸等。
从式(4)的磺酰基脲衍生物得到喹唑啉环的反应可以在非质子性溶剂例如醚溶剂如四氢呋喃和二噁烷、含卤的溶剂如二氯甲烷或二甲基甲酰胺等中，在-50℃-50℃，优选-20℃-室温的温度下进行。而且，为了进行环化反应，可以使用常用的缩合剂包括例如CDI、二环己基碳酰二亚胺和碳酰二亚胺的类似物、混合酸酐等。脱保护反应可以通过常用方法，用酸或碱水解、还原或者氧化等进行。
合成方法(B)
使用例如1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十-碳烯(以下称为DBU)，使式(5)的化合物：其中环A、R1’、R2’和R3’如上所定义，与式(6)的邻氨基苯甲酸衍生物缩合：其中X’如上所定义，Ph代表苯基，而R4代表羧基的保护基，特别是能通过水解而释放出羧基的保护基，例如甲基、乙基或苄基，生成式(7)的磺酰基脲衍生物：其中环A、R1’、R2’、R3’、R4和X’如上所定义，
然后用碱水解或者氢化，得到相应的式(4)所代表的羧酸，然后按照与合成方法(A)中相同的方式得到喹唑啉环，并且选择性地脱去R1、R2、R3和X的保护基。在该反应中，当R1、R2或R3代表含有羟基、氨基或羧基的基团时，R1、R2或R3可以选择性地被例如苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基、烯丙基、叔丁基等保护基保护。当X代表羟基或氨基时，X可以选择性地被例如苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基、烯丙基、叔丁基等保护基保护。
就用于该反应的式(5)的化合物来说，可以使用商业上可以得到的化合物或已知化合物或者可以用已知方法合成的化合物。例如可以使用3-羟基苯磺酰胺、2-氨基苯磺酰胺、3-氨基苯磺酰胺、4-氨基苯磺酰胺、(±)-2-(4-氨基磺酰基苯基)丁酸、3-苄氧基羰基氨基-4-氯苯磺酰胺、4-苄氧基羰基氨基-3-氯苯磺酰胺、4-氨基-3,5-二氯苯磺酰胺、3-苄氧基羰基氨基-4-甲基苯磺酰胺、4-叔丁氧基羰基-3-羟基苯磺酰胺、3-苄氧基羰基氨基-4-叔丁氧基羰基苯磺酰胺、4-叔丁氧基羰基-3-羟基苯磺酰胺、3-叔丁氧基羰基-4-羟基苯磺酰胺、3-乙酰胺基-4-甲氧基苯磺酰胺、3-(3-氨基磺酰基)苯基丙烯酸叔丁基酯、3-氨基-4-甲氧基苯磺酰胺、4-甲氧基-3-甲磺酰基氨基苯磺酰胺、3-羧基-4-羟基-2-萘磺酰胺、4-苄氧基羰基氨基-3-叔丁氧基羰基苯磺酰胺、(±)-3-叔丁氧基羰基-2-氧代-1H,3H-喹啉-7-磺酰胺、(±)-2-叔丁氧基羰基-3-氧代-1,4-苯并噁嗪-6-磺酰胺等。
就用于该反应的式(6)的邻氨基苯甲酸衍生物来说，可以使用商业上可以得到的化合物或已知化合物或者可以用已知方法合成的化合物。例如可以使用4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸甲酯、4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸乙酯、4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸苄基酯、5-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸甲酯、5-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸乙酯、5-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸苄基酯、4-甲氧基-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸甲酯、4-甲氧基-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸乙酯、4-甲氧基-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸苄基酯、4-羟基-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸甲酯、4-羟基-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸乙酯、4-羟基-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸苄基酯等。
用于制备式(5)化合物的反应和式(6)的化合物缩合制备式(7)的磺酰基脲衍生物可以用非质子性溶剂例如醚溶剂如四氢呋喃和二噁烷、含卤的溶剂如二氯甲烷或二甲基甲酰胺等，在-50℃-50℃，优选-20℃-室温的温度下进行。而且，可以使用可用于缩合反应的有机强碱例如DBU、无机碱例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾和氢氧化钠或金属碱例如氢化钠。
在碱水解或氢解得到的式(7)的磺酰基脲而制备式(4)的磺酰基脲衍生物的反应中，可以使用水解或氢解酯时常用的条件。
可以在进行上述反应的同时注意保护官能团使其不参与反应。根据保护基的类型，通过化学还原或其它常用的脱保护反应来脱保护。例如，当保护基是叔丁基或叔丁氧基羰基时，可以使用三氟乙酸，而当保护基是烯丙基时，可以使用钯催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)。
式(1)中R1代表被可以含有羧基取代基的C1-C4低级脂肪酸酰化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香环羧酸酰化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香杂环羧酸酰化的氨基的化合物可以通过使用常规方法用羧酸、酰氯、羧酸酐酰化其中R1代表氨基的式(1)化合物而得到。
式(1)中R1代表被可以含有羧基取代基的C1-C4低级烷磺酸磺化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香环磺酸磺化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香杂环磺酸磺化的氨基的化合物可以通过使用常规方法用磺酸或磺酰氯磺化其中R1代表氨基的式(1)化合物而得到。
按照上述方法得到的产物可以用一种方法例如重结晶或柱色谱纯化。
如果需要的话，按照上述方法得到的每种本发明的式(1)化合物可以与各种酸或碱中的一种反应，把化合物转变为它们的盐。用于把式(1)的化合物转变为它们的盐的酸的实例可以包括无机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；和有机酸例如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、富马酸、酒石酸、乙酸、己二酸、棕榈酸和鞣酸。可用于把式(1)的化合物转变为它们的盐的碱包括氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾。
本发明的式(1)化合物还包括含有不对称中心的化合物。通过各种方法中的一种或多种方法可以分离外消旋体混合物，从中可以得到单一旋光活性的物质。可用的方法包括例如：
(1)通过旋光活性的柱子分离；
(2)通过重结晶，然后用旋光活性的酸或碱转变为盐而分离；
(3)通过结合上述方法(1)和(2)而分离。
本发明的喹唑啉衍生物对人类食糜酶有抑制活性。它还抑制由食糜酶引起的血管通透性的恶化。而且，它在人的血浆中有足够的半衰期。因此，作为肥大细胞食糜酶包括人类食糜酶的抑制剂，预期本发明的化合物可用作预防或治疗由Ang Ⅱ的不正常生产引起的心脏病和循环系统疾病以及预防或治疗过敏性疾病和风湿性关节炎的药物。
以药物组合物的形式使用本发明的有效组份预防或治疗由Ang Ⅱ的不正常生产引起的心脏病和循环系统疾病以及预防或治疗与肥大细胞有关的过敏性疾病和风湿性关节炎时，可以把本发明的一种或多种化合物混合，制成适用于常规给药方式的剂型。适用于口服给药的制剂形式的例子包括胶囊、片剂、颗粒、细颗粒、糖浆、干浆液和其它制剂。用于非口服给药的制剂形式的例子包括针剂和外用栓剂例如直肠栓剂和阴道栓剂、透鼻腔制剂例如喷雾剂和油膏以及透皮制剂例如用于透皮吸收的贴。
本发明的化合物的临床剂量随疾病状况、严重程度、年龄、综合症的存在等而变化，也随制剂的剂型而变化。然而，对于口服，通常有效组份的每日剂量可以为1-1000mg。对于非口服，给药量相当于口服剂量的1/10-1/2就已经足够了。这些剂量可以根据用药病人的年龄、疾病状况等作适当调整。
本发明化合物的毒性低。5-周大小的雄性鼠口服24小时后的急毒性值LD50为1g/kg或以上。
实施例
现在通过下列实施例对本发明作进一步说明，这并不是要限制本发明的保护范围，本发明的保护范围不限于这些实施例，就不必说了。实施例1：7-氯-3-(3-羟基苯磺酰基)-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮(化合物1)的合成
按照合成方法(B)，把938g(5.42mmol)的3-羟基苯磺酰胺溶于40ml四氢呋喃中，然后滴加892μl(5.96mmol)1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(以下称为DBU)。在室温下搅拌反应溶液15分钟，然后加入1.66g(5.42mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸甲酯，在室温下搅拌混合物过夜。向反应溶液中倒入过量的水，然后用盐酸酸化混合物，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，通过无水硫酸镁干燥，浓缩。这样得到的粗产物通过硅胶柱色谱(0％-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得到1.23g(产率59％)4-氯-2-{[(3-羟基苯磺酰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯。性质：无色的无定形的。
PMR(δppm,DMSO-d6): 3.91(3H,s),7.02(1H,m),7.09(1H,m),7.34(1H,t), 7.57(2H,m),7.89(1H,d),8.38(1H,d),10.94(1H,s).
然后，把1.23g(3.2mmol)这样得到的化合物溶于20ml甲醇中，然后滴加10ml 2N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌反应溶液15分钟，然后加入过量的水，用盐酸酸化混合物。搅拌使结晶沉淀，然后过滤并且干燥，得到羧酸。把这样得到的产物溶于50ml四氢呋喃(以下称为THF)中，然后在冰冷却下加入434mg(2.68mmol)CDI，搅拌混合物30分钟。用乙酸乙酯稀释反应溶液，用水和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷=1∶2)纯化，得到230mg(产率20％：两步)上述标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO- d6):7.12(2H,s),7.24(1H,d),7.48(1H,t),7.58(2H, s),7.85(1H,d),10.28(1H,s),11.63(1H,s).
实施例2：3-(2-氨基苯磺酰基)-7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮(化合物2)的合成
按照与实施例1同样的方式处理2.7g(15.7mmol)2-氨基苯磺酰胺和4.8g(15.7mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸甲酯，得到3.2g(产率58％：三步)上述标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO- d6):6.46(2H,s),6.65(1H,t),6.81(1H,d),7.12(1H, s),7.23(1H,d),7.34(1H,t),7.76(1H,d),7.86(1H, d).
实施例3：7-氯-3-(2-甲磺酰基氨基苯磺酰基)-2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮(化合物3)的合成
把22mg(0.06mmol)化合物2溶于200μl吡啶中，滴加11.6μl(0.15mmol)甲磺酰氯，然后在室温下搅拌所得的反应混合物过夜。向反应溶液中加入过量的水，用乙酸乙酯萃取混合物。用1N盐酸水溶液和饱和盐水洗涤有机层，然后通过无水硫酸镁干燥，浓缩，得到粗产物。粗产物在乙醚中重结晶，得到16mg(0.04mmol)上述标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):3.61(3H, s),7.10(1H,d),7.20(1H,d),7.74(1H,d),7.82-7.90 (4H,m),8.34(1H,d),11.70(1H,s).
实施例4：3-(4-氨基苯磺酰基)-7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮(化合物4)的合成
按照与实施例1同样的方式处理2.7g(15.7mmol)2-氨基苯磺酰胺和4.8g(15.7mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸甲酯，得到7.9g(产率94％)2-{[(4-氨基苯磺酰基氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸甲酯。性质：无色无定形的。
PMR(δppm,DMSO-d6):3.59(3H,s),5.37(2H,s),6.45(2H,d),6.83(1H,dd),7.41(2H,d),7.81(1H,d),8.66(1H,d),9.64(1H,s).
然后，按照相似的方式，从所得的7.9g(14.8mmol)磺酰基脲产物制得4.3g(产率83％：两步)上述标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):2.33(3H,s),6.93(1H,m),7.13(1H,d),7.23-7.26(3H,m),7.30(1H,s),7.86(1H,d),11.61(1H,s).
实施例5：3-(3-羧基甲基-苯磺酰基)-7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮(化合物5)的合成
按照合成方法(A)，把3.27g(11.6mmol)3-烯丙基氧基羰基甲基苯磺酰基异氰酸酯溶于100ml无色THF，然后加入1.98g(11.5mmol)4-氯邻氨基苯甲酸，在室温下搅拌混合物2小时。用冰水冷却反应溶液，然后加入1.87g(11.5mmol)CDI，在冰冷却下搅拌所得的反应混合物30分钟。把过量的水倒入反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取混合物。洗涤有机层，干燥，浓缩，得到粗产物。用少量的乙酸乙酯结晶粗产物，得到2.0g(产率40％)3-(3-烯丙基氧基羰基甲基苯磺酰基)-7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮。把这样得到的烯丙基产物溶于100ml甲酸-THF(1∶9)混合物中，加入700mg三苯基膦。使反应器避光，并且置于氮气气氛下，然后加入700mg四(三苯基膦)钯(0)，搅拌所得的混合物同时在室温下避光过夜。真空浓缩反应溶液，用二氯甲烷洗涤得到的固体，得到1.47g(产率81％)上述标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)。 PMR(δppm,DMSO-d6):3.76(2H,s),7.13(1H,s),7.24(1H,d),7.61-7.69(2H,m),7.86(1H,d),8.05(2H,s),12.50(1H,br).
实施例6：3-(4-羧基甲基苯磺酰基)-7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮(化合物6)的合成
按照与实施例5同样的方式处理1.10g(3.95mmol)4-烯丙基氧基羰基甲基苯磺酰基异氰酸酯和678mg(3.95mmol)4-氯邻氨基苯甲酸，得到657mg(产率38％)3-(4-烯丙基氧基羰基苯磺酰基)-7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮。按照同样的方式处理538mg(1.24mmol)该产物，得到342mg上述标题化合物(产率70％)。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)。 PMR(δppm,DMSO-d6):3.75(2H,s),7.13(1H,s),7.23(1H,d),7.61-7.69(2H,m),7.86(1H,d),8.05(2H,s),12.07(2H,br).
实施例7：(±)-2-{4-[(7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉-3-基)磺酰基]苯基}丁酸(化合物7)的合成
按照与实施例1同样的方式处理1.02g(3.41mmol)(±)-2-(4-氨基磺酰基苯基)丁酸叔丁基酯和1.04g(3.41mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸甲酯，得到1.46g(产率84％)2-[({4-[1-(叔丁氧基羰基)丙基]苯磺酰基氨基}羰基)氨基]-4氯苯甲酸甲酯。性质：无色的无定形的。
PMR
(δppm,CDCl3):0.89(3H,t),1.38(9H,s),1.69-1.76(1H,
m),2.03-2.10(1H,m),3.42(1H,t),3.94(3H,s),7.04
(1H,d),7.47(2H,d),7.93(1H,d),8.01(2H,d),8.45
(1H,br),11.04(1H,br).
然后，以相似的方式使用4.3ml(8.6mmol)2N氢氧化钠水溶液，生成1.43g羧酸，使用463mg(2.86mmol)CDI，得到970mg(产率71％：两步)(±)-2-{4-[(7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉-3-基)磺酰基]苯基}丁酸叔丁基酯。
再把这样得到的叔丁基酯溶于5ml二氯甲烷，然后加入5ml三氟乙酸，在室温下搅拌所得的混合物40分钟。真空浓缩反应溶液，用少量的乙醚洗涤所得的粗产物，得到820mg上述标题化合物(产率96％)。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):0.84(3H,t),1.67-1.75(1H,m),1.98-2.05(1H,m),3.62(1H,t),7.11(1H,s),7.24(1H,d),7.61(2H,d),7.86(1H,d),8.13(2H,d),11.62(1H,s)。
实施例8：3-(3-氨基-4-氯苯磺酰基)-7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮(化合物8)的合成
按照与实施例1同样的方式处理1.0g(2.93mmol)3-苄氧基羰基氨基-4-氯苯磺酰胺和1.18g(2.93mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸苄基酯，得到1.43g(产率78％)2-{[(3-苄氧基羰基氨基-4-氯苯磺酰基氨基)羰基]氨基}-4氯苯甲酸苄基酯。性质：无色的无定形的。
PMR(δppm,DMSO-d6):5.19(2H,s),5.36(2H,s),7.21(1H,dd),7.34-7.48(10H,m),7.72-7.76(2H,m),7.97(1H,d),8.25(1H,d),8.30(1H,d),9.53(1H,s),10.30(1H,s).
把1.38g(2.20mmol)该产物溶于50ml THF中，然后加入200mg钯/炭(10％)，在氢气流下搅拌混合物2小时，用硅藻土过滤反应混合物，除去钯/炭，然后真空浓缩滤液，得到羧酸。把得到的产物悬浮于50mlTHF中，然后在冰冷却下加入356mg(2.20mmol)CDI，按照与实施例1同样的方式处理所得的混合物，得到560mg(产率66％：两步)上述标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):6.00(2H,s),7.12(1H,s),7.26(2H,t),7.48(1H,d),7.66(1H,s),7.86(1H,d),11.76(1H,br).
实施例9：3-(4-氨基-3,5-二氯苯磺酰基)-7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮(化合物9)的合成
按照与实施例1相同的方式处理1.06g(4.40mmol)4-氨基-3,5-二氯苯磺酰胺和1.34g(4.40mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸甲酯，得到905mg(产率44％)2-{[(4-氨基-3,5-二氯苯磺酰基氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸甲酯。性质：无色的无定形的。
PMR(δppm,DMSO-d6):3.87(3H,s),6.59(2H,br),7.22(1H,dd),7.72(2H,s),7.93(1H,d),8.24(1H,d),10.17(1H,s).
然后，按照同样的方式，从905mg(2.0mmol)所得的磺酰基脲产物制得660mg(产率82％：两步)上述标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):6.80(2H,s),7.12(1H,s),7.24(1H,d),7.86(1H,d),7.92(2H,s),11.63(1H,br).
实施例10：3-(3-氨基-4-甲基苯磺酰基)-7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮(化合物10)的合成
按照与实施例8相同的方式处理960g(3.00mmol)3-苄氧基羰基氨基-4-甲基苯磺酰胺和1.14g(3.00mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸苄基酯，得到1.14g(产率62％)2-{[(3-苄氧基羰基氨基-4-甲基苯磺酰基氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸苄基酯。性质：无色的无定形的。
PMR(δppm,DMSO-d6):2.30(3H,s),5.17(2H,s),5.36(2H,s),7.20(1H,dd),7.33-7.48(11H,m),7.63(1H,d),7.97(1H,d),8.11(1H,s),8.25(1H,s),9.27(1H,s),10.30(1H,s),12.20(1H,br).
然后，按照同样的方式，从1.14g(1.87mmol)所得的磺酰基脲产物制得190mg(产率27％：两步)上述标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):2.12(3H,s),5.47(2H,s),7.12(1H,s),7.16-7.25(3H,m),7.38(1H,s),7.85(1H,d),11.58(1H,s).
实施例11：3-[(3-羧基甲基氨基苯基)磺酰基]-7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮(化合物11)的合成
按照与实施例7同样的方式处理1.62g(5.65mmol)3-叔丁氧基羰基甲基氨基苯磺酰胺和1.73g(5.65mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸甲酯，得到209mg(产率9％：四步)上述标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):3.86(2H,s),6.88(1H,s),7.12(1H,s),7.24(1H,d),7.30-7.38(3H,m),7.86(1H,d),11.61(1H,br).
实施例12：3-(3-氨基苯磺酰基)-7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮(化合物12)的合成
按照与实施例7同样的方式处理3.5g(12.9mmol)3-叔丁氧基羰基氨基苯磺酰胺和3.9g(12.8mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸甲酯，得到2.2g(产率49％：四步)上述标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)。PMR(δppm,DMSO-d6):5.72(2H,s),6.87(1H,d),7.12(1H,s),7.23-7.27(2H,m),7.33(1H,s),7.86(1H,d),11.61(1H,s).
实施例13：2-{3-[(7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]苯基氨基羰基}丙酸(化合物13)的合成
把100mg(0.28mmol)化合物12溶于5ml THF中，加入100mg(1.0mmol)丁二酸酐，加热回流所得的混合物3小时。真空浓缩反应溶液，用乙酸乙酯-乙醚结晶所得的粗产物，得到120mg(产率96％)上述标题化合物。性质：无色结晶，熔点：187-188℃。PMR(δppm,DMSO-d6):2.54(2H,d),2.59(2H,d),7.12(1H,s),7.24(1H,d),7.59(1H,t),7.80(1H,d),7.86(1H,d),7.96(1H,d),8.41(1H,s),10.40(1H,s),11.63(1H,br),12.10(1H,br).
实施例14：3-{3-[(7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]苯基}丙烯酸(化合物14)的合成
按照与实施例7相同的方式处理1.54g(5.44mmol)3-(3-氨基磺酰基)苯基丙烯酸叔丁基酯和1.66g(5.44mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸甲酯，得到2.18g(产率81％)2-({[3-(3-叔丁氧基-3-氧代-1-丙烯基)苯磺酰基氨基]羰基}氨基)-4-氯苯甲酸甲酯。性质：无色的无定形的。 PMR(δppm,CDCl3):1.53(9H,s),3.95(3H,s),6.46(1H,d),7.05(1H,d),7.55(1H,m),7.57(1H,d),7.72(1H,m),7.93(1H,m),8.04(1H,m),8.27(1H,s),8.46(1H,d),11.05(1H,br).
然后，按照同样的方式，从2.18g(4.4mmol)所得的磺酰基脲产物制得698mg(产率37％：三步)上述标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):6.65(1H,d),7.12(1H,s),7.25(1H,d),7.69(1H,d),7.72(1H,t),7.87(1H,d),8.12(2H,q),8.37(1H,s),11.64(1H,s).
实施例15：4-[(7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]水杨酸(化合物15)的合成
按照与实施例7相同的方式处理1.0g(3.66mmol)4-叔丁氧基羰基-3-羟基苯磺酰胺和1.12g(3.66mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸甲酯，得到1.79g(产率100％)2-{[(4-叔丁氧基羰基-3-羟基苯磺酰基氨基]羰基}氨基)-4-氯苯甲酸甲酯。性质：无色的无定形的。
PMR(δppm,DMSO-d6):1.57(9H,s),3.87(3H,s),7.14(1H,d),7.40-7.45(2H,m),7.85(1H,d),7.92(1H,d),8.32(1H,d),10.13(1H,s),10.82(1H,s).
然后，按照同样的方式，从1.78g(3.66mmol)所得的磺酰基脲产物制得370mg(产率25％：三步)上述标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):7.13(1H,s),7.26(1H,d),7.69(1H,d),7.87(1H,d),8.01(1H,d),11.67(1H,s).
实施例16：4-[(7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]水杨酸一钠盐(化合物16)的合成
把50mg(0.13mmol)化合物15悬浮于大约1ml THF中，然后滴加126μl 1N氢氧化钠水溶液。在证实溶液变为均匀后，加入30ml水，冷冻干燥混合物，定量地得到52mg无定形的上述标题化合物。性质：无色的无定形的。
PMR(δppm,CD3OD):7.11(1H,s),
7.19(1H,d),7.58(1H,d),7.63(1H,s),7.92(1H,d),
8.03(1H,d).
实施例17：4-[(7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-基)磺酰基]邻氨基苯甲酸(化合物17)的合成
按照与实施例8相同的方式处理2.84g(6.99mmol)3-苄氧基羰基氨基-3-叔丁氧基羰基苯磺酰胺和2.67g(6.99mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸苄基酯，得到3.74g(产率77％)2-{[(3-苄氧基羰基氨基-4-叔丁氧基羰基苯磺酰基氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸苄基酯。性质：无色的无定形的。 PMR(δppm,DMSO-d6):1.54(9H,s),5.19(2H,s),5.34(2H,s),7.05(1H,m),7.34-7.58(10H,m),7.60(1H,d),7.90(1H,d),7.98(1H,d),8.50(1H,br),8.62(1H,s),10.00(1H,br),10.41(1H,s).
然后，按照同样的方式，从3.74g(5.39mmol)所得的磺酰基脲产物制得690mg(产率30％：两步)4-[(7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]邻氨基苯甲酸叔丁基酯。然后使该产物进行相似的脱丁基反应，得到503mg(产率84％)上述标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):7.14(1H,s),7.18(1H,d),7.25(1H,d),7.59(1H,s),7.87(1H,d),7.89(1H,d),11.62(1H,s).
实施例18：4-[(7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]邻氨基苯甲酸一钠盐(化合物18)的合成
把50mg(0.13mmol)化合物17悬浮于大约1ml THF中，然后滴加126μl 1N氢氧化钠水溶液。在证实溶液变为均匀后，加入30ml水，冷冻干燥混合物，定量地得到52mg无定形的上述标题化合物。性质：无色的无定形的。
PMR(δppm,DMSO-d6):7.11-7.22(3H,m),7.37(1H,s),7.83(1H,d),7.91(1H,d).
实施例19：3-(4-羟基苯磺酰基)-7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉-酮(化合物19)的合成
按照与实施例5同样的方式处理1.50g(7.03mmol)4-烯丙基氧基苯磺酰基异氰酸酯和1.2g(7.03mmol)4-氯邻氨基苯甲酸，得到1.5g(产率53％)3-(4-烯丙基氧基苯磺酰基)-7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮。以相似的方式处理500mg(1.27mmol)该化合物，得到405mg上述标题化合物(产率90％)。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):6.98(2H,d),7.11(1H,s),7.23(1H,d),7.85(1H,d),8.00(2H,d),11.25(1H,br).
实施例20：4-[(2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]水杨酸(化合物20)的合成
按照与实施例17相同的方式处理618mg(2.26mmol)4-叔丁氧基羰基-3-羟基苯磺酰胺和613mg(2.26mmol)2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸甲酯，得到792mg(产率78％)2-{[(4-叔丁氧基羰基-3-羟基苯磺酰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯。性质：无色的无定形的。
PMR(δppm,CDCl3):1.60(9H,s),3.97(3H,s),7.09(1H,t),7.49-7.52(2H,m),7.65(1H,d),7.90(1H,d),8.01(1H,dd),8.33(1H,d),10.98(1H,s),11.18(1H,s).
然后，按照同样的方式，从790mg(1.75mmol)所得的磺酰基脲产物制得100mg(产率8％：三步)上述标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):7.13(1H,d),7.22(1H,t),7.63-7.69(3H,m),7.87(1H,d),8.O1(1H,d),11.57(1H,s).
实施例21：5-[(7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]水杨酸(化合物21)的合成
按照与实施例17相同的方式处理320mg(1.17mmol)3-叔丁氧基羰基-4-羟基苯磺酰胺和447mg(1.17mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸苄基酯，得到611mg(产率93％)2-{[(3-叔丁氧基羰基-4-羟基苯磺酰基氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸苄基酯。性质：无色的无定形的。
PMR(δppm,CDCl3):1.62(9H,s),5.35(2H,s),7.01-7.05(2H,m),7.37-7.41(5H,m),7.96(1H,d),8.10(1H,dd),8.46-8.48(2H,m),10.99(1H,s),11.66(1H,s).
然后，按照同样的方式，从611mg(1.09mmol)所得的磺酰基脲产物制得114mg(产率33％：三步)上述标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):7.11(1H,s),7.19(1H,d),7.24(1H,d),7.86(1H,d),8.20(1H,d),8.56(1H,s),11.57(1H,s).
实施例22：3-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苯磺酰基)-7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮(化合物22)的合成
按照与实施例8相同的方式处理500mg(2.19mmol)3-乙酰氨基-4-甲氧基苯磺酰胺和836mg(2.19mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸苄基酯，得到812mg(产率70％)2-{[(3-乙酰氨基-4-甲氧基苯磺酰基氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸苄基酯。性质：无色的无定形的。
PMR(δppm,DMSO-d6):2.12(3H,s),3.93(3H,s),5.36(2H,s),7.20(1H,d),7.24(1H,d),7.36-7.48(5H,m),7.69(1H,d),7.96(1H,d),8.24(1H,s),8.67(1H,s),9.39(1H,s),10.25(1H,s),12.11(1H,br).
然后，按照同样的方式，从611mg(1.09mmol)所得的磺酰基脲产物制得250mg(产率39％：两步)上述标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):2.12(3H,s),3.95
(3H,s),7.12(1H,s),7.23(1H,d),7.30(1H,d),7.85
(1H,d),7.89(1H,d),8.80(1H,s),9.42(1H,s),11.59
(1H,br).
实施例23：3-(3-氨基-4-甲氧基苯磺酰基)-7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮(化合物23)的合成
按照与实施例17同样的方式处理400mg(1.40mmol)3-叔丁氧基羰基氨基-4-甲氧基苯磺酰胺和533mg(1.40mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基邻氨基苯甲酸苄基酯，得到86mg(产率16％：四步)上述标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):3.81(3H,s),7.26-7.37(5H,m),7.77(1H,s),7.90(1H,d),7.94(1H,d), 11.73(1H,s).
实施例24：7-氯-3-(4-甲氧基-3-甲磺酰基氨基苯磺酰基)-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮(化合物24)的合成
按照与实施例8相同的方式处理500mg(1.89mmol)4-甲氧基-3-甲磺酰基氨基苯磺酰胺和722mg(1.89mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸苄基酯，得到888mg(产率83％)2-({[(4-甲氧基-3-甲磺酰基氨基)苯磺酰基氨基]羰基}氨基)-4-氯苯甲酸苄基酯。性质：无色的无定形的。
PMR(δppm,DMSO-d6):2.12(3H,s),3.93 (3H,s),5.36(2H,s),7.20(1H,d),7.24(1H,d),7.36-7.48(5H,m),7.69(1H,d),7.96(1H,d),8.24(1H,s),8.67(1H,s),9.39(1H,s),10.25(1H,s),12.11(1H,br).
然后，按照同样的方式，从880mg(1.55mmol)所得的磺酰基脲产物制得620mg(产率85％：两步)上述标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):3.04(3H,s),3.94(3H,s),7.11(1H,s),7.23(1H,d),7.34 (1H,d),7.86(1H,d),7.99(1H,d),8.10(1H,s).
实施例25：4-[(7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]-1-羟基萘-2-甲酸(化合物25)的合成
按照与实施例17相同的方式处理323mg(1.00mmol)3-叔丁氧基羰基-4-羟基-1-萘磺酰胺和381mg(1.00mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸苄基酯，得到447mg(产率73％)4-({[(2-苄氧基羰基-5-氯苯胺基)羰基]氨基}磺酰基-1-羟基-2-萘甲酸叔丁基酯。性质：无色的无定形的。
PMR(δppm,DMSO-d6):1.66(9H,s),5.34(3H,s),6.98(1H,d),7.35-7.48(5H,m),7.66(1H,m),7.81(1H,m),7.89(1H,d),8.37(2H,m),8.44(1H,s),8.71(1H,d),10.02(1H,br),12.52(1H,br)。
然后，按照同样的方式，从445mg(0.72mmol)所得的磺酰基脲产物制得56mg(产率18％：三步)上述标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):7.08(1H,s),7.20(1H,d),7.63(1H,t),7.77(1H,t),7.84(1H,d),8.42(1H,d),8.51(1H,d),8.75(1H,s)11.57(1H,s).
实施例26：5-[(7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]邻氨基苯甲酸(化合物26)的合成
按照与实施例17相同的方式处理834mg(2.05mmol)4-苄氧基羰基氨基-3-叔丁氧基羰基苯磺酰胺和783mg(2.05mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸苄基酯，得到1.18g(产率83％)2-{[(4-苄氧基羰基氨基-3-叔丁氧基羰基苯磺酰基氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸苄基酯。性质：无色的无定形的。 PMR(δppm,CDCl3):1.56(9H,s),5.22(2H,s),5.37(2H,s),7.04(1H,d),7.33-7.42(10H,m),7.97(1H,d),8.14(1H,d),8.45(1H,d),8.60(1H,d),8.65(1H,d),11.01(1H,s),11.11(1H,s).
然后，按照同样的方式，从1.17g(1.69mmol)所得的磺酰基脲产物制得404mg(产率60％：三步)上述标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):6.89(1H,d),7.11(1H,s),7.23(1H,d),7.85(1H,d),7.98(1H,d),8.51(1H,s),11.51(1H,s).
实施例27：4-[(7-甲氧基-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]邻氨基苯甲酸(化合物27)的合成
按照与实施例17同样的方式处理500mg(1.23mmol)3-苄氧基羰基氨基-4-叔丁氧基羰基苯磺酰胺和460mg(1.22mmol)4-甲氧基-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸苄基酯，得到15mg(产率3.1％：四步)上述标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):3.82(3H,s),6.58(1H,s),6.80(1H,d),7.16(1H,d),7.56(1H,s),7.80(1H,d),7.90(1H,d),11.49(1H,s).
实施例28：(±)-7-[(7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]-2-氧代-1H,3H-喹啉-3-甲酸(化合物28)的合成
按照与实施例17相同的方式处理400mg(1.23mmol)(±)-3-叔丁氧基羰基-2-氧代-1H,3H-喹啉-7-磺酰胺和468mg(1.23mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸苄基酯，得到649mg(产率86％)8-({[(2-苄氧基羰基-5-氯苯胺基)羰基]氨基}磺酰基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢-3-喹啉甲酸叔丁基酯。性质：无色的无定形的。
PMR(δppm,CDCl3):1.32(9H,s),3.18-3.30(2H,m),3.54(1H,m),s.35(2H,s),6.85(1H,m),7.00(1H,m),7.3S-7.39(5H,m),7.87-7.96(3H,m),8.47(1H,m),8.78(1H,br),10.92(1H,br).
然后，按照同样的方式，从640mg(1.04mmol)所得的磺酰基脲产物制得258mg(产率55％：三步)上述标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):3.23-3.31(2H,m),3.59(1H,t),7.07(1H,d),7.12(1H,s),7.25(1H,d),7.86(1H,d),7.96(1H,d),7.98(1H,d),10.84(1H,s),11.60(1H,s).
实施例29：(±)-6-[(7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]-3-氧代-1,4-苯并噁嗪-2-甲酸(化合物29)的合成
按照与实施例17相同的方式处理300mg(0.91mmol)(±)-2-叔丁氧基羰基-3-氧代-1,4-苯并噁嗪-6-磺酰胺和349mg(0.91mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸苄基酯，得到417mg(产率74％)5-({[(2-苄氧基羰基-5-氯苯胺基)羰基]氨基}磺酰基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-2-甲酸叔丁基酯。性质：无色的无定形的。
PMR(δppm,DMSO-d6):1.29(9H,s),5.37(2H,s),5.42(2H,s),7.19-7.26(2H,m),7.37-7.57(7H,m),7.97(1H,d),8.25(1H,d),10.27(1H,s),11.25(1H,s),12.22(1H,br)。
然后，按照同样的方式，从417mg(0.68mmol)所得的磺酰基脲产物制得100mg(产率32％：三步)上述标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):5.47(1H,s),7.11(1H,s),7.24(1H,d),7.29(1H,d),7.76(1H,s),7.78(1H,d),7.86(1H,d),11.25(1H,s),11.62(1H,s).
实施例30：4-[(7-羟基-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]邻氨基苯甲酸(化合物30)的合成
按照与实施例17同样的方式处理620mg(1.53mmol)3-苄氧基羰基氨基-4-叔丁氧基羰基苯磺酰胺和550mg(1.51mmol)4-羟基-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸苄基酯，得到25mg(产率4％：四步)上述标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):6.48(1H,s),6.61(1H,d),7.14(1H,d),7.51(1H,s),7.70(1H,d),7.90(1H,d),10.80(1H,s),11.39(1H,s).
实施例31：4-[(7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]-2-N-丙酰基邻氨基苯甲酸(化合物31)的合成
把840mg(1.86mmol)化合物17溶于8ml 1,4-二噁烷中，滴加240μl(2.79mmol)丙酰氯，然后在60℃搅拌所得的反应混合物过夜，向反应溶液中加入过量的水，用乙酸乙酯萃取混合物。洗涤这样得到的有机层，干燥，浓缩，得到粗产物4-[(7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]-2-N-丙酰基邻氨基苯甲酸叔丁基酯。把该粗产物放在3ml三氯乙酸中在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩反应溶液，得到一粗产物，用乙醚洗涤该粗产物，得到(产率48％：两步)上述标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):1.10(3H,t),2.45(2H,dd),7.11(1H,s),7.24(1H,d),7.85(1H,d),7.88(1H,d),8.17(1H,d),9.18(1H,s),11.07(1H,s),11.63(1H,s).
实施例32：4-[(6-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]邻氨基苯甲酸(化合物32)的合成
按照与实施例17同样的方式处理300mg(0.74mmol)3-苄氧基羰基氨基-4-叔丁氧基羰基苯磺酰胺和310mg(0.81mmol)5-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸苄基酯，得到75mg(产率26％：四步)上述标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):7.13-7.20(2H,m),7.56(1H,s),7.72(1H,d),7.82(1H,s),7.90(1H,d),11.68(1H,s).
实施例33：4-[(7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]-2-N-甲磺酰基邻氨基苯甲酸(化合物33)的合成
按照与实施例3同样的方式处理200mg(0.44mmol)化合物17，得到81mg 4-[(7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]-2-N-甲磺酰基邻氨基苯甲酸叔丁基酯。使该产物进行同样的脱丁基反应，得到53mg(产率25％：两步)上述标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)。PMR(δppm,DMSO-d6):3.24(3H,s),7.11(1H,s),7.25(1H,d),7.85-7.91(2H,m),8.23(1H,d),8.39(1H,s),11.05(1H,br),11.70(1H,s).
实施例34：3-(3-氨基苯磺酰基)-7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮甲磺酸盐(化合物34)的合成
把2.15g(6.10mmol)化合物12溶于65ml THF中，滴加0.4ml甲磺酸。向该溶液中加入200ml乙醚，过滤所得的沉淀物，得到2.59g(产率95％)上述标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):2.35(3H,s),6.98(1H,d),7.12(1H,m),7.25(1H,m),7.34(2H,s),7.43(1H,m),7.86(1H,s),11.64(1H,s)
评价实施例1：食糜酶抑制活性的测定
按照Urata等人(J.Biol.Chem.,1990,265,22348)的方法，纯化人类心脏食糜酶。按照下列方法测定本发明的喹唑啉衍生物对食糜酶的抑制活性。即，用0.1M三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液(pH=7.5)、1M氯化钠和0.01％TritonX-100把纯化的食糜酶稀释到合适的浓度，得到一种酶溶液。使用时，用0.1M三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液、1M氯化钠和0.01％TritonX-100把10mM Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-MCA(Peptide Institute)的二甲基亚砜(以下称为DMSO)稀释20倍，得到底物溶液。
把75μl温热到30℃的酶溶液与5μl试验样品的DMSO溶液混合。在30℃预温育混合物10分钟，然后把20μl温热到30℃的底物溶液与试验样品-酶混合物混合，在30℃温育。10分钟后，加入50μl 30％乙酸以停止酶反应。使用荧光光度计定量测定产生的AMC的数量。同时，通过加入5μl DMSO代替试验样品溶液进行同样的反应来进行盲试验。对食糜酶的抑制活性用基于盲试验值的抑制率即50％的抑制浓度(IC50)表示。
本发明的喹唑啉衍生物在100μM的浓度下都强烈地抑制人类食糜酶。典型化合物的IC50值列于表Ⅰ中。
表1实施例序号 IC50值(μM) t1/2(分钟) 1 2 8 10 12 13 16 17 18 0.36 0.14 0.035 0.17 0.44 0.3 0.84 0.14 0.14 78 175 29 167 249 97 ＞240 260 103 21 22 24 27 29 32 34 0.34 0.3 0.32 4.0 1.7 1.5 0.36 - 104 79 263 ＞240 74 709
评价实施例2：关于人类食糜酶引起的血管通透性恶化反应的试验
使用Wister雄性大鼠(体重200-220g,Charles River Japan)。剔去大鼠背部的毛，皮下注射100μl(20mU:1U是用于在pH7.5和30℃下在1分钟内从Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-MCA生产1nmol AMC所需要的酶的数量)在评价实施例1中纯化的人类食糜酶溶液被PBS(磷酸缓冲的盐水)稀释100倍而得到的溶液，然后立刻从尾动脉注射0.5％(w/v)Evans兰溶液。30分钟后，通过在乙醚麻醉下放血而杀死大鼠，测定泄漏到背部皮肤的染料的数量。切去染料泄漏部位的皮肤，加入1.0ml 1N KOH溶液，让所得的混合物在37℃静置过夜。然后加入4ml丙酮-0.6N磷酸(13∶5)混合物来萃取染料，测定上清液在650nm处的吸收。通过注射Evans兰溶液使其在大鼠背部皮肤中的浓度达到10、20、30、40和50μg，并且按照上述方法萃取染料，制备用于测定染料泄漏量的校正曲线。相似地，把100μl不含有人类食糜酶的相同的组合物溶液经过皮下给药时的染料数量用作对照。
其次，口服10mg/kg实施例18的化合物，30分钟后，以与非给药组相同的方式皮下注射100μl(20mU)人类食糜酶，同时以相似的方式测定泄漏的染料数量。按照下列计算式计算化合物对染料泄漏量的抑制率。实施例18的化合物的抑制率是64％。
染料泄漏的抑制率(％)=[(服用化合物组的染料泄漏量-对照组的染料泄漏量)÷(没有服用化合物组的染料泄漏量-对照组的染料泄漏量)]×100
已知当发炎由发炎物质引起时，血管通透性恶化，而且对血管通透性恶化的抑制已经变为评价消炎药的一个指标。总之，由于肥大细胞的脱粒而释放的组胺引起血管通透性的恶化。喹唑啉衍生物抑制了由皮下注射食糜酶引起的血管通透性的恶化这个事实表明，喹唑啉衍生物能抑制与食糜酶引起的肥大细胞相关的发炎。
评价实施例3：在人类血浆中的稳定性试验
用50mM磷酸钠缓冲液(pH=7.2)把人类血浆稀释2倍，用作试验血浆溶液。把试验样品做成1mM浓度的DMSO溶液。
把温热到37℃的198μl上述稀释2倍的血浆溶液加入2μl试验样品的DMSO溶液中，搅拌所得的混合物，在37℃温育。0、5和15分钟后，把800μl乙腈与试验样品-血浆混合物混合，除去蛋白质，然后进行离心(12,000rpm,1分钟)，得到上清液。用蒸馏水把该上清液稀释2倍，通过HPLC分析测定试验样品。
为了得到从血浆回收的比率，根据DMSO标准溶液中试验样品的校正曲线计算在不同时间时的回收率。从按照指数规律对这些不同时间时的回收率进行分析，计算出血浆中的半寿命(t1/2)。具有代表性的化合物在血浆中的半寿命(t1/2)列于表1中。
制剂实施例1：片剂的生产
把100g化合物1与22.5g微晶纤维素和2.5g硬脂酸镁混合，然后用一次性压片机压片，生产每片含有200mg化合物1直径为9mm重量为250mg的片剂。
制剂实施例2：颗粒的生产
把30g化合物1与265g乳糖和5g硬脂酸镁充分混合。把混合物压模，然后压碎，颗粒过筛，得到20-50目颗粒占10％的优良颗粒。
制剂实施例3：栓剂的生产
把Vitepsol H-15(诺贝尔炸药公司生产)加热到融化，加入化合物1到浓度为12.5mg/ml。混合均匀，然后以2ml的数量加入直肠栓剂模子中，冷却，得到每个含有25mg化合物1的直肠栓剂。
本发明的喹唑啉衍生物能抑制食糜酶，还能抑制由食糜酶引起的血管通透性的恶化，因此可用作预防或治疗过敏性疾病或风湿性疾病或者由血管紧张素Ⅱ生产的非正常恶化引起的心脏或循环系统疾病。这些疾病的例子是预计与肥大细胞密切相关的炎症，例如支气管哮喘、荨麻疹、特异性皮炎、肥大细胞增生症、睑硬结、风湿性关节炎、由Ang Ⅱ生产的不正常恶化引起的心脏病和循环系统疾病例如心功能不全、心动过速、心脏停滞疾病、高血压、动脉粥样硬化、周围循环疾病、PCTA后血管重复收缩、糖尿病性肾病或非糖尿病性肾病、冠状病包括心肌梗塞、血管内皮病或伴随着动脉硬化或动脉粥样化的血管病。