(E)-(6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基 (甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基 [1，3]二氧杂-4-基)乙酸叔丁酯的制备方法 本发明涉及新的化学方法，更具体地说涉及制备通式为I的(E)-(6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二氧杂-4-基)乙酸叔丁酯(以下称作BEM)的新的化学方法，
通式I该化合物在例如用于治疗特别是血胆固醇过多、血脂蛋白过多和动脉粥样硬化的药物生产中作为化学中间体是有用的。本发明进一步包括用于该方法的新原料和在制备HMG CoA还原酶抑制剂中该方法的应用。
欧洲专利申请EPA 0521471公开了(E)-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸及其钠盐和钙盐(以下称作“试剂”，以下进一步说明)，其是HMG CoA还原酶抑制剂。该试剂通过7-[4-(4-(氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基-氨基)嘧啶-5-基-(3R)-3-羟基-5-氧-(E)-庚烯酸甲酯的还原和随后的加工而获得。然而，该试剂可以通过用酸处理BEM(裂去丙酮化合物保护基)，接着用碱处理(裂去酯)和(如EPA 0521471所述)将最初形成的盐转化为游离酸或钙盐而获得。
我们已发现了制备BEM有用具有益的方法。
本发明提供了制备BEM的方法，该方法包括通式III的氧化二苯基[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基甲基]膦(以下称作DPPO)，
通式III与通式II的2[(4R，6S)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧杂-4-基)乙酸叔丁酯(以下称作BFA)，在强碱存在下反应， 通式II
该方法在适当的溶剂或溶剂混合物中进行，例如，醚类或芳族溶剂或其混合物。特别适合的溶剂包括，例如，四氢呋喃(THF)，二甲氧基乙烷和甲苯，或其混合物。特别优选的溶剂包括，例如THF和THF和甲苯。
用于该方法的适合的碱包括，例如，酰胺碱，烷基金属和金属氢化物。优选地碱包括，例如，二(三甲基硅烷基)酰胺，二(三甲基硅烷基)氨基钾，二(三甲基硅烷基)氨基锂，丁基锂和氢化钠。特别优选的碱是，例如，二(三甲基硅烷基)氨基钠(NaHMDS)。
反应可以在例如-20°--90℃范围，如-40°-90℃，-40°--80℃进行。进行该反应的适宜温度是，例如，丙酮和固体二氧化碳的混合物的温度(约-75℃)。
该方法以每当量DPPO 1.0-1.2当量碱有益地进行，例如，1.05-1.2当量和优选1.05-1.12当量。虽然BFA可以大过量存在，但是，每当量DPPO使用1.0-1.35当量是适宜的，优选1.05-1.3当量，特别优选1.05-1.15当量。
本发明方法与使用相应的磷酸二烷基酯(-PO(O烷基)2)作原料而不是DPPO的方法比较，提供了明显改进的产品产率和质量。
本发明的另一方面，原料DPPO可以按以下实施例所述方法获得，从2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-甲酸烷基酯开始，例如，按日本专利申请06-256318所述方法可得到甲酯，或按EPA 0521471所述方法可得到乙酯。BFA可按EPA 0319847(实施例6)所述方法获得。
本发明另一方面是通式IV化合物的制备方法，
通式IV其中R1是氢或药物可接受的阳离子，该方法包括(1)在强碱(如上述)存在下，DPPO与BFA反应得到BEM；(2)断开二羟基(丙酮化合物)保护基(例如经酸性水解，如在THF或乙腈中用盐酸)；和(3)在碱性条件下，断开叔丁酯基团，形成其中R1是药物可接受的阳离子的通式IV化合物，例如用在极性溶剂中的金属氢氧化物的溶液(如用在乙醇或乙腈中的氢氧化钠水溶液，形成钠盐)；任意地接着中和，得到其中R1是氢的通式IV化合物；和/或任意地接着转化成其中R1是药物可接受的阳离子的另一种通式IV化合物(例如，通过在含水条件下用水溶性钙盐(如氯化钙)处理，将钠盐转化成钙盐)。
步骤(2)、(3)和接着的任意步骤的适宜条件类似于EPA 0521471和/或EPA 0319847中公开的同样条件，因此，合并这些文献于本文中作参考。要得到通式IV化合物的钙盐，如实施例7所述优选进行步骤(2)和(3)并经甲胺盐转化成钙盐，该步骤构成本发明的又一方面。
在上述方法中，BFA可以用通式V化合物代替，
通式V其中P1和P2是醇保护基，或P1和P2一起是1，3-二醇保护基，如EPA0319847和GB 2244705所述，这两篇文献合并入本文作参考，和P3是羧基保护基，例如(1-8C)烷基(1-4C烷基)，形成通式VI化合物，
通式VI通过断开醇或二醇保护基通式VI化合物可转化成所说试剂，并转化COOP3成为COOH基或其药用盐。这种一般方法构成本发明的又一特征。
本发明由以下实施例进一步阐明，但本发明不限于此。
制备1DPPO的制备
在甲苯(55ml)中的4-(4-氟苯基-6-异丙基)-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-甲酸甲酯(12.0g)被冷至-10℃，并于2小时内在维持0℃以下，向其中加入氢化二异丁基铝(50ml在甲苯中的1.5M溶液)。加完后，于0℃下搅拌混合物30分钟。在维持0℃下向混合物中加甲醇(0.64ml)。然后，在维持40℃下于两小时内，将该混合物加到搅拌着的浓盐酸(23.3ml)、水(40.5ml)和乙腈(24ml)的混合物中。加完后，于40℃下再搅拌该混合物30分钟，然后以氮气吹扫(除去任何异丁烷)。将该混合物冷至20℃并放置20分钟。分出有机相并用浓盐酸(0.7ml)和水(30ml)洗此混合物。向有机相中加乙腈(24ml)并用在水(120ml)中的碳酸氢钠(0.038g)溶液洗此混合物。
有机相加热至40℃，然后，于40°-80℃以氮气吹扫。在大气压下蒸馏以浓缩该混合物，收集54ml馏分。向浓缩液中加乙腈(24ml)并于维持混合物20℃并搅拌下加三溴化磷(1.2ml)。加完后，于20℃搅拌混合物30分钟。于20℃下30分钟内将混合物加到水(36ml)中。搅拌混合物5分钟并分出有机相。用在水(36ml)中的碳酸氢钠(0.027g)溶液，接着用水(36ml)洗有机相。减压蒸馏有机相直至收集29ml馏分。将混合物冷至60℃并加二苯基次膦酸乙酯(7.47ml)。于60℃搅拌混合物3小时，然后，加热回流。和甲苯(40ml)并于2小时内将混合物冷至0℃。过滤收集产物，用冷的甲苯(10ml)洗并于50℃下真空干燥，得到DPP0(14.66g)；
1HNMR(CDCl3，270MHz)：7.42[m，10H，P(C6H5)2]，7.12[m，2H，Ar-H]，6.92[m，2H，Ar-H]，3.92[d，2H，CH2P]，3.51，3.46(2×s，6H，NCH3SO2CH3]，3.43[hept.，1H，CH(CH3)2]，1.25[d，6H，CH(CH3)2]
4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯如下制备：
于25℃下搅拌2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-甲酸甲酯(19.0g)、叔戊醇钠(22.95g)和二甲氧基乙烷(190ml)的混合物30分钟。将搅拌着的混合物冷至-10℃并滴加甲磺酰氯(8.4ml)，维持混合物温度于-5℃。20分钟后，加硫酸二(8.1ml)并温热该混合物至25℃。于25℃搅拌混合物1小时并加在二甲氧基乙烷(10ml)中的叔戊醇钠(1.91g)溶液。于25℃下搅拌混合物1小时。加在水(133ml)中氯化钠(13.3g)的溶液并于25℃下搅拌混合物10分钟。放置混合物15分钟，分出下层水相并弃掉。向剩余混合物中加水(38ml)并于25℃下搅拌混合物30分钟。加热混合物得到完全溶液。于1小时内慢慢冷却混合物至25℃。冷却混合物至0℃并搅拌1小时。过滤收集悬浮的固体，以50∶50的水/二甲氧基乙烷(20ml)的冷溶液(0℃)洗固体。于60℃下真空干燥固体，得到4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基)-5-甲酸甲酯(19.35g)。
1HNMR(270MHz，CDCl3)：7.69(m，2H)，7.14(m，2H)，3.71，3.60，3.51(3×s，9H)，3.20(m，1H)，1.32(d，6H).
实施例1
温热DPPO(19.17g)和THF(227ml)的混合物至40℃直至得透明溶液，然后经顺序抽真空和充氮气(5次循环)使溶液惰性。将混合物浸入丙酮/二氧化碳浴中冷却至-75℃。从温度保持于-74℃以下的均压滴液漏斗中，于10分钟内向反应混合物中加二(三甲基硅烷基)氨基钠(37.4ml，1.0M的THF溶液)，形成红色阴离子溶液。经滴液漏斗向混合物中淋洗THF(10ml)并于-76℃下搅拌混合物另1小时，形成红色悬浮液。从温度保持于-73℃以下的均压滴液漏斗中，于20分钟内分批向悬浮液中加BFA(80ml～13.5％W/W的甲苯溶液)。经滴液漏斗向混合物中淋洗甲苯(20ml)并于-76℃下搅拌混合物另15分钟。撤去冷却，于1.5小时温热混合物至10℃。一次加入在水(15g)中的冰醋酸(3.21g)，升温至18℃并溶解所有固体，再搅拌混合物5分钟。
在大气压下蒸馏(套管110℃)以浓缩混合物至94℃，收集总共274ml馏出物。冷却浓缩后的混合物，加水(40ml)，搅拌混合物5分钟后放置5分钟。弃掉下层水相。加在水(40ml)中的碳酸氢钠(2.99g)，搅拌混合物5分钟后再放置15分钟。弃掉下层水相，加水(30ml)，再搅拌5分钟后，再放置15分钟，弃掉下层水相。
将有机相转入有甲苯(20ml)的蒸馏设备中，于大气压下蒸馏(套管125-130℃)浓缩至116℃，收集85ml蒸馏物。真空(400-500mbar)蒸馏，至111℃收集另16.5M蒸馏物。释放真空并将浓缩后的混合物冷至80℃。在迅速搅拌下加温热的甲醇(140ml，50℃)，于30分钟内使溶温自冷却至20℃，并在此期间沉积固体。于30分钟内进一步冷却悬浮液至2℃，在烧结漏斗上过滤收集固体并尽可能地抽干。用冷甲醇(60ml，2℃)洗固体并再抽干后，在真空干燥箱中干燥过夜(50℃，200mbar)，得到BEM(14.01g，67.7％)。1H NMR(CDCl3，270MHz)7.65[m，2H，Ar-H]，7.09[m，2H，Ar-H]，6.52[dd，1H，ArCH＝CH]，5.47[dd，1H，ArCH＝CH]，3.57，3.50[2×s，6H，NCH3，SO2CH3]，3.38[hept.，1H，Ar-CHMe2]，2.45，2.30[2×dd，2H，CH2CO2tBu]，1.55，1.13[dt，dd，2H，acetonide CH2]，1.50，1.40[2×s，6H，acetonide C(CH3)2]，1.45[s，9H，CO2C(CH3)3]，1.27[dd，6H，ArCH(CH3)2]
实施例2-6
以表1给出的反应剂比和温度，进行实施例1所述过程，得到所给产率的BEM。
表1DPPO重 温度(℃) 当量NaHMDS 当量BFA BEM产率10.00g -75 1.12 1.20 69.2％18.12g -75 1.12 1.20 69.6％12.08g -75 1.06 1.26 72.8％19.17g -40 1.05 1.06 56.7％9.57g -90 1.05 1.10 72.0％9.57g -60 1.05 1.10 70.1％
实施例7
于惰性气氛中40℃下，搅拌BEM(5.0g)和乙腈(35ml)的混合物。于35°-42℃下30分钟内向所得溶液中加0.02M盐酸(9.5ml)。于40℃下搅拌混合物3小时后，冷却至25℃。于25℃搅拌下加1.0M氢氧化钠溶液(9.5ml)并于25℃下搅拌混合物另1小时。加氯化钠(4.7g)并于1小时内冷却混合物至-5℃。于-5℃加1M盐酸(9.5ml)和氯化钠(2.4g)的溶液，达pH3.4-4.0并于此温度下搅拌混合物5分钟。于-5℃放置混合物10分钟，分成两层。分出下层并弃掉。于-5℃加乙腈(65ml)于剩余溶液中，过滤混合物。在水(1.1ml)中的40％甲胺溶液于-5℃下加到混合物中并于40分钟内温热至30℃，保持该温度90分钟。然后，于40分钟内冷却混合物至0℃并于此温度下保持90分钟。过滤收集所得固体并用乙腈(2×12ml)洗。该固体为通式IV化合物(R1＝MeNH3+)的甲胺盐，于35℃下真空干燥(3.87g)。于20℃下加8％W/W氢氧化钠水溶液(5.44ml)于搅拌着的在脱气水(30ml)中的用胺盐(6.0g)混合物中并搅拌混合物1小时。过滤混合物并于40℃下减压浓缩混合物直至收集24ml馏出物。加水(24ml)并于40℃下再减压浓缩混合物直至收集24ml馏出物。加水(30ml)并于20℃下滴加在水(6ml)中的二水合氯化钙(1.03g)溶液。搅拌混合物45分钟，过滤所得固体。用水(36ml)洗固体并于40℃下真空干燥，得到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的钙盐。