作为ABETA原纤维形成抑制剂的哌啶和哌嗪衍生物 本发明涉及新颖的哌啶和哌嗪衍生物、它们的制备、它们作为药物的用途和含有它们的药物组合物。
更确切地说，本发明提供游离碱或酸加成盐形式的式I化合物其中X是或其中R’是基团(a)和R”是H或OH，以及R是基团(b)、(c)或(d)
或者R”和R各自是基团(c)，
其中Z是H、卤素、三氟甲基、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基，Qo是
-O-、-NH-CO-或单键，以及Ro是氢或羟基，
Y1和Y2是H，或者当X是时，其中R”是H，R是基团(d)，
Y1与Y2也可以一起形成-CH2-CH2-桥，以及R是基团(e)或(f)其中n是0至3R1是H、(C1-4)烷基或-SO2-CH3R2是H、卤素、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基或苯基，R3是H、(C1-4)烷基或基团(g)
其中Z如上所定义，
R4和R5各自是H或者一起形成键，或者R4是H和R5是(C1-4)烷氧基，
R6是(C1-4)烷基或基团(g)，以及
R7是(C1-4)烷氧基。
卤素是氟、氯、溴或碘，优选为溴、氟或氯。
任何烷基、烷氧基和烷硫基优选为直链基团。它们优选地具有1至3个碳原子，更优选地，它们是甲基、甲氧基和甲硫基。由于在式I化合物及其盐中可能存在不对称碳原子，化合物可以以旋光活性形式或旋光异构体混合物的形式存在，例如以外消旋混合物的形式存在。所有旋光异构体及其混合物、包括外消旋混合物在内，都是本发明的一部分。
又一方面，本发明提供了式I化合物及其盐的制备方法，由此，a)还原式II化合物
其中X、Y1、Y2和R定义如上，或者b)式III化合物
其中X、Y1和Y2定义如上，
与式IV化合物反应，
R-CH2-Q IV
其中R定义如上，Q是卤素、甲磺酰基或甲苯磺酰基，以及以游离碱或酸加成盐的形式回收所得式I化合物。
方法(a)和(b)是常规的还原和N-取代反应，它们可以按照熟知的方法进行，例如实施例所述。
式II中间体可以这样获得：式III化合物例如与式R-COOH的酸(R定义如上)或其反应性衍生物(例如钠盐)经过常规的酰胺形成作用。
按照优选的实施方案，钠盐是从相应的游离碱或酸加成盐形式的甲基酯制备的，例如作为对甲苯磺酸盐，如实施例6所述获得。
更普遍地，实施例6所述方法特别有利于制备游离碱或酸加成盐形式的式V甲基酯，其中Ra是羟基或(C1-4)烷氧基，以及Rb是任选取代的(C1-4)烷基，例如甲基、异丙基或如上所定义的基团(g)，反应从式VI化合物其中Ra定义如上，和乙氧基亚甲基氰基乙酸开始。
式V甲基酯对药学活性剂的制备来说是重要地中间体，除了其中R是基团(f)的式I化合物以外，例如还包括喹高利特(Norprolac)和[3R，4aR，10aR]-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-6-甲氧基-1-甲基-苯并[g]喹啉-3-羧酸4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-酰胺。
式III、IV和VI原料是已知的，或者可以按照类似于已知操作的方式加以制备，例如实施例所述。
按照熟知的方法，旋光纯形式的式I化合物可以从相应的外消旋物获得。或者可以使用旋光纯的原料。
酸加成盐可以按照已知方式从游离碱形式制备，反之亦然。适用于本发明的药学上可接受的酸加成盐例如包括富马酸盐、萘-1，5-二磺酸盐、琥珀酸盐和m-酒石酸盐。
式I化合物及其药学上可接受的酸加成盐以下统称为“本发明试剂”，它们表现出药理学活性，因此可用作药物。
确切地说，本发明试剂抑制β-淀粉样(Aβ)肽形成神经毒性原纤维，从而起到防止或延缓淀粉样蛋白沉积物蓄积在脑内的作用。
在下列测定法中体外测定本发明试剂在抑制Aβ原纤维形成中的活性：a)硫黄素T荧光测定法
在37℃下、在有或没有抑制剂的存在下的原纤维形成是通过硫黄
素T荧光的增加来测量的(Levine等，1993，1997)。全部实验都用
Aβ1-40进行，例如可从BACHEM获得。向含有25mM磷酸盐和120
mM NaCl加3μM硫黄素T的100μM Aβ缓冲溶液(最终的pH为7.4)
中加入等摩尔与亚等摩尔量的抑制剂(比例抑制剂：Aβ1∶1，
1∶3，1∶10)。测定是于37C在96-孔荧光板中进行的。以每天为
间隔进行荧光测量(激发波长450nm，发射波长482nm)至少10
天。硫黄素T荧光信号仅在原纤维性Aβ的存在下才能观测到。原纤
维形成的时间点因此是间接确定的，取统计学上荧光信号相对于
背景(tc，即对照时间点)的第一次显著增加的时间。供试物在
延迟原纤维形成中的活性例如可以这样测量：在抑制剂存在下的
统计学上荧光信号相对于背景的第一次显著增加的时间t除以没有
抑制剂的对照时间tc(t/tc)。
在接种后的荧光测定中，将来自前述实验的1％Aβ原纤维茎加入到
培养溶液中。接种显著加速原纤维的形成。在该试验中显示活性
的物质被认为阻滞Aβ单体/低聚体加成到原纤维上。本发明的试剂，在这些测定法中显著延迟了淀粉样原纤维的形成。b) 浊度测定法
摇动溶液大大加速体外Aβ原纤维的形成。在OD 405nm下进行浊度
测量可以估计进行性原纤维的形成。全部实验都用Aβ1-40(例如
可从BACHEM获得)进行。向含有20mM磷酸盐和120mM NaCl的100
μM Aβ缓冲溶液(最终的pH为7.4)中加入等摩尔与亚等摩尔量的
抑制剂(比例抑制剂∶Aβ 1∶1，1∶3，1∶10)。测定是在室温下摇
动的96-孔平板中进行的。以10分钟为间隔进行浊度测量，测量历
时2.5小时，然后以30分钟为间隔，另外测量1.5小时。通过在
405nm下测量光密度(OD)来估计浊度。原纤维形成的时间点是这样
估计的，即，取统计学上OD405nm信号相对于背景(tc，即对照时间
点)的第一次显著增加的时间。供试物在延迟原纤维形成中的活
性例如可以这样测量：在抑制剂存在下的统计学上OD405nm信号相对
于背景的第一次显著增加的时间t除以没有抑制剂的对照时间tc
(t/tc)。
在接种后的浊度测定中，将来自前述浊度实验的1％Aβ原纤维茎加
入到培养溶液中。接种进而加速1.5至2倍浑浊的出现。在该试验
中显示活性的物质被认为阻滞Aβ单体/低聚体加成到原纤维上。本发明的试剂，在这些测定法中显著延迟了淀粉样原纤维的形成。
本发明试剂因此可用于治疗任何对Aβ在患者脑组织内蓄积或沉积敏感的病症，该患者患有或易患所述病症。更确切地，本发明试剂可用于治疗淀粉样变性，例如阿耳茨海默氏病、唐氏综合征和多梗塞性痴呆，或伴有淀粉样变性的脑出血。
关于上述适应症，适当的剂量当然将例如取决于所采用的化合物、宿主、给药方式和所治疗病症的性质和严重性。不过一般来说，对于动物可以获得令人满意的结果的每日剂量标示为约0.01至约100、优选为约0.1至约50mg/kg动物体重。对于更大的哺乳动物，例如人，所标示的每日剂量为1至约500、优选为约5至约300mg本发明试剂，例如适宜分多达四次/天给药或者以缓释剂型给药。
本发明试剂可以通过任何常规途径给药，特别是肠内方式，优选为口服，例如以片剂或胶囊剂的形式，或者是肠胃外方式，例如以可注射溶液或悬液的形式。
按照前述，本发明还提供用作药物的本发明试剂，例如用于治疗由Aβ在脑组织内蓄积或沉积所导致的病症。
本发明进而提供药物组合物，包含与至少一种药物载体或稀释剂组合的本发明试剂。这样的组合物可以按常规方式制备。单位剂型例如含有约0.25至约150、优选为约1至约25 mg根据本发明的化合物。
而且，本发明还提供本发明试剂用于药物制备的用途，该药物用于治疗任何上述病症。
再一方面，本发明提供针对需要接受治疗的受治疗者任何上述病症的治疗方法，该方法包括将治疗学上有效量的本发明试剂对该受治疗者给药。
下列实施例阐述本发明。温度以摄氏度给出，并且是没有经过校正的。实施例1：[3S，4aR，10aR]-3-{2-[4，4-双-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-
1-基]-乙基}-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-
八氢-苯并[g]喹啉a)在催化量碘化钾(50mg)的存在下，将[3 R，4aR，10aR]-甲磺酸6-甲 氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉-3-基甲基 酯(12.3g，36.3mmol)与氰化钾(4.72 g，72.6mmo1)在DMSO (160ml)中的混合物在100°下加热1小时。黄色冷溶液用乙酸乙酯 (600ml)稀释，用水和盐水充分洗涤。有机相用硫酸钠干燥，用
活性炭脱色，过滤，真空浓缩，得到7.9g(29mmol，81％)腈，
为白色固体。m.p.130-133°.TLC0.2(硅胶，10∶1乙酸乙
酯∶MeOH).b) 在外部冷却下，将上述腈(7.7g，28.5mmol)的无水甲醇(200
ml)溶液用干燥的气态HCl饱和，然后回流3.5小时。冷的反应混
合物小心地用饱和KHCO3溶液中和。乳状残余物用乙酸乙酯(500
ml)稀释，用水和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤，真空浓
缩，得到甲基酯，为白色固体8.3g(27.3mmol，96％)。m.p.
105-108°.TLC 0.18(硅胶，10∶1乙酸乙酯∶MeOH).c) 将上述酯(8.2g，26.9mmol)溶于40ml THF与40ml MeOH。在室
温下小心地用NaOH(1M，37.6ml，37.6mmol)处理。加入叔丁基
-甲基醚以沉淀出终产物。过滤冷却后的沉淀，用冷的叔丁基-甲
基醚/MeOH 3∶1(25ml)洗涤，并在50°减压烘箱内干燥。白色粉
末8.6g(27.6mmol，100％)。m.p.264-268 °.FAB-MS：334
(M+Na)+，312(M+H)+.d) 在0°下，将所得[3S，4aR，10aR]-(6-甲氧基-1-甲基-
1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉-3-基)-乙酸钠盐(0.5
g，1.6mmol)悬浮在无水DMF(50ml)与THF(50ml)中。加入N-
(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(340mg，1.76mmol)
和羟基苯并三唑(240mg，1.76mmol)，并将溶液搅拌45分钟。加
入4，4-双-(4-甲氧基-苯基)-哌啶(0.476g，1.6mmol)，溶液在
室温下保持22小时。反应混合物用饱和NaHCO3终止反应，用乙酸
乙酯稀释，小心地用水和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过
滤，真空浓缩。白色泡沫体0.6g(1.0mmol，66％).TLC0.5
(硅胶，60∶5∶1二氯甲烷∶MeOH∶AcOH)，ESI-MS：569.e) 在室温下，向上述酰胺(0.6g，1.0mmol)的THF(30ml)溶液中
加入氢化铝锂(0.12g，3.2mmol)。1天后，加入饱和碳酸钾溶
液(2.5ml)，然后加入2小铲hyflo。过滤白色悬液，用乙酸乙酯
洗涤。滤液用水和盐水洗涤，有机相经硫酸钠干燥，过滤，真空
浓缩。向溶于乙醇的黄色残余物中加入琥珀酸(0.33g，2.8
mmol，1.5aeq.)，形成琥珀酸盐。白色固体从乙醇中重结晶一
次。0.66g(78％)。M.p.138-142°(琥珀酸氢盐).ESI-MS：555
[MH]+.[a]D-46.1(c＝0.915，H2O).
类似于实施例1，制备了下列式I化合物：实施例2：[3S，4aR，10aR]-3-{2-[4-(1-H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-
乙基}-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯
并[g]喹啉M.p.215-217°(琥珀酸氢盐).ESI-MS：458[MH]+.[α]D-91.9(c＝0.785，DMF).实施例3：[3S，4aR，10aR]-4-(4-氯-苯基)-1-[2-(6-甲氧基-1-甲基
-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉-3-基)-乙
基]-哌啶-4-醇M.p.212-215°(琥珀酸氢盐).ESI-MS：469[MH]+.[α]D-58.1(c＝0.79，DMF).实施例4：[3S，4aR，10aR]-3-[2-(内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环
[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-6-甲氧基-1-甲基-
1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉M.p.176-178°(琥珀酸氢盐).ESI-MS：551[MH]+.[α]D-51.4(c＝1.01，DMF).实施例5：[3S，4aR，10aR]-3-[2-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-
6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]
喹啉M.p.140-148°(游离碱).ESI-MS：510[MH]+. [α]D-78.9(c＝0.73，DMF).实施例6：[3S，4aR，10aR]-3-(内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环
[3.2.1]辛-8-基甲基)-6-甲氧基-1-甲基-
1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉a)2-氰基-3-(3，8-二甲氧基-萘-2-基)-丙烯酸乙酯
将1，6-二甲氧基萘(60.24g，320mmol)溶于464ml THF，冷却至-20°。然后加入107g己基锂(33％己烷溶液，383mmol)，并将混合物在0°下搅拌3小时。该反应混合物然后冷却至-70°，然后加入乙氧基亚甲基氰基乙酸酯(62.24g，368mmol)的310ml THF溶液，加入速率使温度不超过-65°。加入完成后，反应混合物在-65°另搅拌一小时，然后温热至-20°，最后加入1M硫酸(220ml)。加入期间，产物开始沉淀出来。混合物在0°下搅拌0.5小时，然后滤出产物，在60°真空中干燥。
该粗产物从甲苯(160ml)中重结晶。54.6g(175mmol，55％).m.p.：159°-161°；1H-NMR(CD2Cl2：400MHz)：1.4(t，3H)，4.03(s，3H，OCH3)，4.08(s，3H，OCH3)，4.41(q，2H)，6.78(d，1H，H-C7)，7.18(s，1H，H-C4)，7.35(d，1H，H-C5)，7.50(t，1H，H-C6)，8.81(s，1H，H-C3)，9.22(s，1H，H-C1).b)2-氨基甲基-3-(3，8-二甲氧基-萘-2-基)-丙酸
在50°和10巴下，将2-氰基-3-(3，8-二甲氧基-萘-2-基)-丙烯酸乙酯(60g，193mmol)的900ml乙醇悬液在12g Pt/C(5％)和硫酸(30g)的存在下氢化。在理论量的氢被消耗后(约4小时)，终止氢化作用。滤出催化剂，用乙醇洗涤，滤液浓缩至体积为540ml。然后加入540ml水，然后加入氢氧化锂一水合物(34.85g，831mmol)。该混合物加热至回流3小时，然后加入乙酸(30.4g)调节pH至8-8.5。产物沉淀出来，混合物冷却至20°，将产物过滤。将湿的滤饼悬浮在水(540ml)与乙醇(540ml)中，加入氢氧化锂-水合物(8.92g，213mmol)，以锂盐的形式溶解，加热至60°，然后加入乙酸(12.8g，213mmol)调节pH至8.0-8.5。产物沉淀出来，悬液冷却至20°，过滤，用乙醇/水洗涤，在80°真空干燥。46.1g(159mmol，83％).1H-NMR(CD3OD/NaOD：200Mhz)：2.58-3.20(m，5H)，3.92(s，3H，OCH3)，3.96(s，3H，OCH3)，6.65-6.77(m，1H，H-C6)，7.12(s，1H，H-C4)，7.22-7.32(m，2H，H-C5和H-C7)，8.00(s，1H，H-C1).c)6-甲氧基-2，3，4，4a，5，10-六氢-苯并[.g.]喹啉-3-羧酸·盐酸盐
将2-氨基甲基-3-(3，8-二甲氧基-萘-2-基)-丙酸(40g，138.2mmol)悬浮在THF(400m1)与叔丁醇(20.48g，276.3mmol)中。该悬液冷却至-70°，将氨(150g)压缩到混合物中，然后分批加入金属锂(2.3g，331.4mmol)。1.5小时后，除去冷却浴，蒸发氨。向悬液中加入水(270ml)，在50°真空蒸馏除去THF和叔丁醇。然后在10°以下的温度下将该水溶液倒入浓盐酸(116g)中。所需产物沉淀出来，混合物在冰浴中搅拌4小时，产物然后过滤，依次用2M盐酸(72ml)、乙酸乙酯(100ml)洗涤。39.7g(134mmol，97％).1H-NMR(D6-DMSO：400Mhz)：1.60-1.75和1.90-2.00和2.15-2.25和2.35-2.42(m，2H，H-C4)，2.45-2.57和2.62-2.72和3.38-3.41(m，2H，H-C5)，2.96-3.18(m，2H，H-C3，H-C4a)，3.42-3.92(m，2H，H-C2)，3.80(s，3H，OCH3)，4.09-4.30(m，2H，H-C10)，6.79-6.86(m，1H，H-C7)，6.87-6.95(m，1H，H-C9)，7.20-7.28(m，1H，H-C8).d)rac-(3R，4aR，10aR)与rac-(3S，4aR，70aR)-6-甲氧基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[.g.]喹啉-3-羧酸甲酯对甲苯磺酸盐将6-甲氧基-2，3，4，4a，5，10-六氢-苯并[.g.]喹啉-3-羧酸·盐酸盐(29.6g，100mmol)溶于甲醇(592ml)，并冷却至-70°。然后分批加入NaBH4(5.68g，150mmol)，以使温度不超过-65°。加入完成后，混合物另搅拌2小时，然后温热至-30°，倒入硫酸(32.3g)的甲醇(125ml)溶液中。反应混合物加热至回流3.5h。然后蒸发甲醇，对残余物进行含水处理(乙酸乙酯/水/Na2CO3；pH＞9)。蒸发乙酸乙酯，将残余物再次溶于乙酸乙酯，在70°下加入对甲苯磺酸(17.1g，90mmol)的乙酸乙酯(150ml)溶液，沉淀出两种非对映异构体，为它们的对甲苯磺酸盐。向悬液中加入产物混合物晶种，在冰浴中冷却下来，过滤，用冷乙酸乙酯洗涤。产物在60°真空干燥。35.1g(78.4％).HPLC：约1∶1非对映异构混合物(99.4％面积)，测定(滴定法：99.0％).1H-NMR(CDCl3：400Mhz)：rac-(3R，4aR，10aR)异构体：游离碱：1.38-1.62(m，2H，4ax和4a)，1.88(br.s，1H，NH)，2.15-2.33(m，2H，4eq，5ax)，2.57-2.62(m，3H，(3ax，10ax，10a)，2.81-2.90(m，1H，2ax)，2.92-3.05(m，2H，5eq，10eq)，3.37-3.46(m，1H，2eq)，3.72(s，3H，COOCH3)，3.84(s，3H，OCH3)，6.67-6.78(m，2H，H7，H9)，7.09-7.15(m，1H，H8).rac-(3S，4aR，10aR)异构体：游离碱：1.48-1.69(m，2H，4ax，4a)，2.03-2.20(m，2H，NH，5ax)，2.38-2.47(m，1H，4 eq)，2.57-2.74(m，3H，3eq，10ax，10a)，2.90-3.05(m，3H，2ax，5eq，10eq)，3.54-3.61(m，1H，2eq)，3.76(s，3H，COOCH3)，3.84(s，3H，OCH3)，6.67-6.76(m，2H，H7，H9)，7.08-7.15(m，1H，H8).e)(3R，4aR，10aR)6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[.g.]喹啉-3-羧酸甲酯樟脑磺酸盐
将rac-(3R，4aR，10aR)与rac-(3S，4aR，10aR)-6-甲氧基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[.g.]喹啉-3-羧酸甲酯对甲苯磺酸盐的1∶1混合物(22.4g，50mmol)、乙酸(10ml)、37％甲醛(水溶液，5.0g，62mmol)、2.5gPd/C(10％)在甲醇(225m1)中于60°常压下氢化，直到不再消耗氢气时为止。滤出催化剂，将滤液与洗液一起蒸发至体积为250ml。向该溶液中加入5.4M甲醇钠的甲醇溶液(65ml，350mmol)，混合物加热至回流，直到酯完全水解为止(3小时)。然后加入68.6g硫酸，继续在回流下另搅拌6小时。向该再酯化产物混合物中再次加入5.4M甲醇钠的甲醇溶液(250ml，1350mmol)，完全水解后(3小时)加入硫酸(69g)，混合物另在回流下加热6小时。在减压下蒸发甲醇，对残余物进行含水处理(乙酸乙酯/水/NaOH/Na2CO3 pH＞9)。乙酸乙酯相完全蒸发。HPLC分析显示为84∶7混合物，大部分为所需的外消旋(3R，4aR，10aR)化合物。12.8g(88％)。
将该残余物在65°下溶于异丙醇(42ml)与乙酸乙酯(21ml)的混合物。向该热溶液中加入(+)-樟脑磺酸(5.23g，22.5mmol)的异丙醇(21ml)溶液。混合物缓慢(3小时)冷却至室温，最后冷却至0°。滤出所沉淀出来的盐，用冷的异丙醇/乙酸乙酯混合物洗涤，在55°真空干燥。8.0g(31％，按rac-(3R，4aR，10aR)与rac-(3S，4aR，10aR)-6-甲氧基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[.g.]喹啉-3-羧酸甲酯对甲苯磺酸盐).HPLC纯度97.8％，对映异构比例：93∶6.5(HPLC).f)(3R，4aR，10aR)6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉-3-羧酸
从6g(11.5mmol) (3R，4aR，10aR)6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉-3-羧酸甲酯樟脑磺酸盐(甲苯/水/Na2CO3 pH＞9)中释放出游离碱，将甲苯相蒸发至干。向残余物中加入异丙醇(10ml)、水(40g)和NaOH(0.48g，12mmol)，混合物加热至回流达3小时。然后加入15％硫酸调节pH至5。悬液冷却至5°后，产物沉淀出来，过滤，用水洗涤。产物在80°真空干燥。2.9g(92％).1H-NMR(CD3OD/NaOD：400Mhz)：1.13-1.27(m，1H，4ax)，1.25-1.38(m，1H，4a)，1.75-1.85(m，1H，10a)，1.96-2.25(m，3H，2ax，4eq，5ax)，2.30(s，3H，NCH3)，2.42-2.53(m，2H，3ax，10ax)，2.82-2.95(m，1H，5eq)，3.00-3.12(m，2H，2eq，10eq)，3.68(s，3H，OCH3)，6.57-6.62(m，2H，H7，H9)，6.92-7.00(m，1H，H8).g)[3R，4aR，10aR]-3-(内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉-3-基)-甲酮
在0°下，将[3R，4aR，10aR]-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉-3-羧酸(3.7g，13.45mmol)或[3R，4aR，10aR]-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉-3-羧酸钠(4g，13.45mmol，在室温下由上述甲酯和1M NaOH在MeOH/THF 1∶1中制备，用MTBE进行沉淀)悬浮在无水DMF(150ml)和THF(50ml)中。加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.84g，14.8mmol)和羟基苯并三唑(2g，14.8mmol)，溶液搅拌90分钟。加入内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(3.95g，13.45mmol)的THF(50ml)溶液，并将溶液在室温下保持24小时。反应混合物用饱和NaHCO3终止反应，用甲苯/乙酸乙酯1∶1稀释，小心地用水和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。白色固体6.1g(11mmol，82％)。m.p.248-250°(游离碱).TLCO.27(硅胶，8∶1∶1 环己烷∶甲苯∶EtOH/NH4OH(95∶5))，ESI-MS：550.[α]D-86.9(c＝1.02，二氯甲烷).b)[3S，4aR，10aR]-3-(内-3-二苯甲氧基-8-氨杂-二环[3.2.1]辛-8-基甲基)-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3， 4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉
在室温下，向上述酰胺(6.07g，11.02mmol)的THF(150ml)溶液中加入氢化铝锂(1.25g，33.06mmol)。1天后，加入饱和碳酸钾溶液(6.2ml)，然后加入2铲hyflo。1小时后，过滤白色悬液，用THF洗涤。滤液用乙酸乙酯(300ml)稀释，用水和盐水洗涤，有机相经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。淡黄色泡沫体从乙醇中重结晶一次。4.97g(9.25mmol，84％)。m.p.118-122°(游离碱).TLC0.46(硅胶，8∶1∶1 环己烷∶甲苯∶EtOH/NH4OH(95∶5)).ESI-MS：537.4.[MH]+.[α]D-70.3(c＝1.08，甲醇).实施例7：[3R，4aS，10aS]-3-(内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环
[3.2.1]辛-8-基甲基)-6-甲氧基-1-甲基-
1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉
类似于实施例6，使用[3S，4aS，10aS]-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉-3-羧酸钠制备。M.p. 118-122°(游离碱).ESI-MS：537[MH]+.[α]D+70.0(c＝1.05，MeOH).
类似于实施例6制备下列式I化合物：实施例8：[3S，4aR，10aR]-3-[4-(1-H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基甲
基]-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并
[g]喹啉M.p.220-223°(游离碱).ESI-NS：444[MH]+.[α]D-85.1(c＝1.12，DMF).实施例9：[3S，4aR，10aR]-4-(4-氯-苯基)-1-(6-甲氧基-1-甲基-
1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉-3-基甲基)-哌
啶-4-醇M.p.202-204°(游离碱).ESI-NS：455[MH]+.[α]D-86.8(c＝0.825，DMF).实施例10：[3S，4aR，10aR]-3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基甲基)-6-甲氧
基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉M.p.278-280°(萘-1，5-二磺酸盐).ESI-NS：496[MH]+.[α]D-37.7(c＝0.79，DMF).实施例11：[3S，4aR，10aR]-3-[4，4-双-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基
甲基]-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯
并[g]喹啉M.p.216-219°(富马酸盐).ESI-MS：541[MH]+.[α]D-51.2(c＝0.755，DMF).实施例12：N-[1-((3S，4aR，10aR)-6-甲氧基-1-甲基-
1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉-3-基甲基)-哌
啶-4-基]-2，2-二苯基-乙酰胺M.p.219-222°(游离碱).EI-MS：537[M]+.[α]D-79.1(c＝1.09，
DMF).实施例13：[1-((3S，4aR，10aR)-6-甲氧基-1-甲基-
1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉-3-基甲基)-哌
啶-4-基]-二苯基-甲醇M.p.100-118°(游离碱).CI-MS：511[MH]+.[α]D-68.3(c＝1.02，
DMF).实施例14：(3S，4aR，10aR)-3-{内-3-[双-(4-氟-苯基)-甲氧基]-8-
氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基甲基}-6-甲氧基-1-甲基-
1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉M.p.240-248°(萘-1，5-二磺酸盐).ESI-MS：573[MH]+.[α]D-
34.8(c＝0.996，DMF).实施例15：[6aR，9R]-9-[2-(内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环[3.2.1]
辛-8-基)-乙基]-7-甲基-4，6，6a，7，8，9-六氢-吲哚并
[4，3-fg]喹啉a)在室温下，向高麦角酸(7.6g，27mmol)的DMF(200ml)悬液中加 入吡啶(48ml)和丙膦酸酐(50％于DMF中，48ml)。10小时后， 加入内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(7.9g，27mmol) 的THF(20ml)溶液。3天后，加入甲苯(500ml)，反应混合物真 空浓缩至约150ml。加入第二部分甲苯(500ml)，再次浓缩至约 150ml。所得溶液倒入冰水(500ml)中，用氨碱化。过滤所得灰 色沉淀，用水洗涤，在烘箱内干燥。粗产物从氯仿∶MeOH 1∶1中重 结晶。9.76g(65％)。M.p.246-252°.ESI-MS：558[MH]+.[ α]D+59.5(c＝0.985，氯仿：MeOH 1∶1).b)在室温及氩气氛下，向上述酰胺(9.76g，17.5mmol)中分批加入 氢化铝锂(2g，52mmol)于THF(235ml)中的悬液。在室温下20 小时后，在冷却下小心地加入饱和碳酸钾溶液(10.5ml)。2小时 后，加入hyflo，过滤反应混合物，用THF洗涤，滤液真空浓缩。 将粗的油状物溶于热的乙酸乙酯/叔丁基-甲基醚，用活性炭脱 色，过滤。减少滤液的体积，直到第一次出现晶体时为止，放置 结晶。6.7g(70％)。M.p.165-166°.ESI-MS：544[MH]+. [α]D+36.5(c＝1.14，MeOH). 类似于实施例15制备下列式I化合物：实施例16：[6aR，9R]-9-{2-[4，4-双-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-
乙基}-7-甲基-4，6，6a，7，8，9-六氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.184-187°(游离碱，分解).ESI-MS：548[MH]+.[α]D+40.2(c＝1.03，DMF).实施例17：[6aR，9R]-9-{2-[4-(1-H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙
基}-7-甲基-4，6，6a，7，8，9-六氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.184-187°(EtOH，游离碱，分解).ESI-MS：451[MH]+.[α]D+42.5(c＝1.07，氯仿).实施例18：[6aR，9R]-4-(4-氯-苯基)-1-[2-(7-甲基-4，6，6a，7，8，9-
六氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉-9-基)-乙基]-哌啶-4-醇M.p.154-157°(乙酸乙酯，游离碱).ESI-MS：464，462[MH]+.[α]D+38.3(c＝1.01，DMF).实施例19：[6aR，9R]-9-[2-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-7-甲基
-4，6，6a，7，8，9-六氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.165-169°(乙酸乙酯，游离碱).ESI-MS：503[MH]+.[α]D+40.5(c＝1.01，MeOH).实施例20：[6aR，9S]-9-(内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-
8-基甲基)-7-甲基-4，6，6a，7，8，9-六氢-吲哚并[4，3-fg]
喹啉
将麦角醇-8-甲磺酸酯(4.19g，12.61mmol)和内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(7.4g，25.22mmol)在二甲基乙酰胺(8.4ml)中的混合物在125°及氩气氛下加热1小时。深色反应混合物用乙酸乙酯(400ml)稀释，用2N NaOH、水和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，用活性炭脱色，过滤，真空浓缩。快速色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯+1％氨，然后乙酸乙酯∶EtOH∶氨 9∶1∶0.1)得到粗化合物，用戊烷研制，过滤，用戊烷洗涤，最后在120°高真空干燥。3.07g(5.8mmol，46％)。M.p.173°(分解).ESI-MS：530[MH]+.[α]D+17.5(c＝0.4，MeOH).
类似于实施例20制备下列式I化合物：实施例21：[6aR，9S]-9-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基甲基)-7-甲基-
4，6，6a，7，8，9-六氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.＞200°(游离碱，分解).ESI-MS：489[MH]+.[α]D+30.7(c＝0.815，MeOH).
使用1-甲基-麦角醇-8-甲磺酸酯，类似于实施例20制备下列式I化合物：实施例22：[6aR，9S]-4-(4-氯-苯基)-1-(4，7-二甲基-
4，6，6a，7，8，9-六氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉-9-基甲基)-哌
啶-4-醇M.p.101-107°(叔丁基·甲基醚).ESI-MS：462[MH]+.[α]D+35.4(c＝1.025，氯仿).实施例23：[6aR，9S]-9-(内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-
8-基甲基)-4，7-二甲基-4，6，6a，7，8，9-六氢-吲哚并
[4，3-fg]喹啉M.p.172-175°(游离碱).ESI-MS：544[MH]+. [α]D+20.8(c＝0.845，DMF).实施例24：[6aR，9S]-9-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基甲基)-4，7-二甲基-
4，6，6a，7，8，9-六氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.172-175°(游离碱).ESI-MS：503[MH]+.[α]D+18.9(c＝1.04，DMF).
使用2-氯麦角醇-8-甲磺酸酯，类似于实施例20制备下列式I化合物如下：
在-5°及惰性气氛(N2)下，向麦角醇-8-甲磺酸酯(5g，15mmol)的乙腈(290ml)悬液中加入三氟化硼乙醚合物(7.25ml)，然后在相同温度下加入磺酰氯(1.35ml)的二氯甲烷(115ml)溶液。1小时后，溶液用2M氨(100ml)终止反应，用二氯甲烷(200ml)稀释，用水和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，用活性炭处理，过滤，真空浓缩。浓缩产物的硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶二氯甲烷 1∶1)得到3.3g(9mmol，60％)所述化合物。m.p.125°(宽熔程，分解).EI-MS：366.实施例25：[6aR，9S]-9-[4，4-双-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基甲
基]-5-氯-7-甲基-4，6，6a，7，8，9-六氢-吲哚并[4，3-fg]
喹啉M.p.＞204°(游离碱，分解).ESI-MS：570，568[MH]+.[α]D+38.4(c＝1.01，二氯甲烷).实施例26：[6aR，9S]-1-(5-氯-7-甲基-4，6，6a，7，8，9-六氢-吲哚并
[4，3-fg]喹啉-9-基甲基)-4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-醇M.p.＞192°(游离碱，分解).FAB-MS：486，484，482[MH]+.[α]D+23.1(c＝0.935，DMF).实施例27：[6aR，9S]-9-(内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-
8-基甲基)-5-氯-7-甲基-4，6，6a，7，8，9-六氢-吲哚并
[4，3-fg]喹啉M.p.164-169°(m-酒石酸盐).FAB-MS：564[MH]+.[α]D+20.5(c＝1.105，吡啶).实施例28：[6aR，9S]-9-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基甲基)-5-氯-7-甲基
-4，6，6a，7，8，9-六氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.208°(游离碱，分解).FAB-MS：525，523[MH]+.[α]D+26.9(c＝1.01，二氯甲烷).
使用9，10-二氢麦角醇-8-甲磺酸酯，类似于实施例20制备下列式I化合物： 实施例29：[6aR，9S，10aR]-9-(内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环
[3.2.1]辛-8-基甲基)-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八
氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.137-142°(乙酸乙酯，游离碱).ESI-MS：532[MH]+.[α]D-48.0(c＝1.03，MeOH).实施例30：[6aR，9S，10aR]-9-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基甲基)-7-甲基
-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.230-233°(乙酸乙酯，游离碱).ESI-MS：491[MH]+.[α]D-45.5(c＝1.05，二氯甲烷).
使用2-氯-9，10-.二氢麦角醇-8-甲磺酸酯，类似于实施例20制备下列式I化合物：实施例31：[6aR，9S，10aR]-9-(内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环
[3.2.1]辛-8-基甲基)-5-氯-7-甲基-
4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.162-168°(EtOH，1.4x富马酸盐).ESI-MS：566[MH]+.[α]D-42.8(c＝0.85，DMF).实施例32：[6aR，9S，10aR]-9-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基甲基)-5-氯-
7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹
啉M.p.250°(乙酸乙酯，游离碱，分解).ESI-MS：525[MH]+.[α]D-57.7(c＝0.96，氯仿).
使用2-溴-9，10-二氢麦角醇-8-甲磺酸酯，类似于实施例20制备下列式I化合物，制备如下：
在室温下，向9，10-二氢麦角醇-8-甲磺酸酯(10g，29.9mmol)于无水THF(400ml)的悬液中加入三-2-吡咯烷酮-全溴化物氢溴酸盐(20g，40mmol)的THF(100ml)溶液。24小时后，反应混合物用2N氨碱化，用乙酸乙酯(300ml)稀释。有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，用活性炭处理，过滤，在真空中浓缩。粗产物从乙酸乙酯中重结晶。8.2g(19.8mmol，66％)。m.p.169-171°.TLC 0.4(硅胶，甲苯∶EtOH 5∶1).实施例33：[6aR，9S，10aR]-9-(内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环
[3.2.1]辛-8-基甲基)-5-溴-7-甲基-
4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.109-114°(游离碱).ESI-MS：612，610[MH]+.[α]D-61.3(c＝0.945，DMF).实施例34：[6aR，9S，10aR]-9-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基甲基)-5-溴-
7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹
啉M.p.255°(乙酸乙酯，游离碱，分解).ESI-MS：571，569[MH]+.[α]D-57.3(c＝1.005，氯仿).
使用6-乙基-9，10-二氢麦角醇-8-甲磺酸酯，类似于实施例20制备下列式I化合物：实施例35：[6aR，9S，10aR]-9-(内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环
[3.2.1]辛-8-基甲基)-7-乙基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八
氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.175-178°(游离碱).ESI-MS：546[MH]+.[α]D-42.7(c＝0.985，氯仿).实施例36：[6aR，9S，10aR]-9-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基甲基)-7-乙基
-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.203-205°(异丙醇，游离碱).ESI-MS：505[MH]+.[α]D-44.6(c＝0.985，氯仿).
使用高-9，10-二氢麦角醇-8-甲磺酸酯，类似于实施例20制备下列式I化合物：实施例37：[6aR，9S，10aR]-9-[2-(内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环
[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-
八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.168-169°(叔丁基·甲基醚，游离碱).ESI-MS：546[MH]+.[α]D-44.2(c＝1.06，氯仿).实施例38：[6aR，9S，10aR]-9-[2-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-
7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹
啉M.p.206-212°(游离碱).ESI-MS：505[MH]+.[α]D-51.5(c＝1.13，MeOH).
使用10a-甲氧基-光麦角醇-8-甲磺酸酯，类似于实施例20制备下列式I化合物：实施例39：[6aR，9S，10aS]-9-[4，4-双-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基
甲基]-10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-
吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.215-222°(乙酸乙酯/MeOH，游离碱).ESI-MS：566[MH]+.[α]D-1.8(c＝1.03，DMF).实施例40：[6aR，9S，10aS]-9-[4-(1-H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基甲
基]-10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲
哚并[4，3-fg]喹啉M.p.222-227°(异丙醇，游离碱).ESI-MS：469[MH]+.[α]D-2.3(c＝1.03，DMF).实施例41：[6aR，9S，10aS]-4-(4-氯-苯基)-1-(10a-甲氧基-7-甲基-
4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉-9-基
甲基)-哌啶-4-醇M.p.144-148°(乙酸乙酯，游离碱).ESI-MS：482，480[MH]+.[α]D-8.7(c＝1.04，DMF).实施例42：[6aR，9S，10aS]-1-(10a-甲氧基-7-甲基-
4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉-9-基
甲基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-醇M.p.135-140°(乙酸乙酯/环己烷，游离碱).ESI-MS：514[MH]+.[α]D-2.3(c＝0.97，氯仿).实施例43：[6aR，9S，10aS]-4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-1-(10a-甲
氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-
fg]喹啉-9-基甲基)-哌啶-4-醇M.p.143-146°(乙酸乙酯/环己烷，游离碱).ESI-MS：550，548[MH]+.[α]D-5.9(c＝1.0，氯仿).实施例44：[6aR，9S，10aS]-9-(内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环
[3.2.1]辛-8-基甲基)-10a-甲氧基-7-甲基-
4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.238-243°(二氯甲烷/MeOH，游离碱).ESI-MS：562[MH]+.[α]D-4.9(c＝0.975，DMF).实施例45：[6aR，9S，10aS]-9-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基甲基)-10a-甲
氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-
fg]喹啉M.p.：玻璃状残余物，ESI-MS：521[MH]+.[α]D-9.2(c＝1.075，氯仿).
使用高-10α-甲氧基-光麦角醇-8-甲磺酸酯，类似于实施例20制备下列式I化合物。制备如下：
在0°下，向[6aR，9R，10aS]-2-(10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉-9-基)-乙醇(6.2g，20.6mmol)于无水吡啶(100ml)的溶液中加入甲磺酰氯(4.8ml，62mmol)。在室温下2.5小时后，反应混合物用饱和K2CO3溶液碱化。所得溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。在旋转蒸发器上用甲苯反复处理以除去残余吡啶。或棕色粉末用异丙醚研制，过滤，在70°、减压下干燥。6.04g(15.98mmol，77％)。m.p.124-128°(宽范围).ESI-MS：379.实施例46：[6aR，9R，10aS]-9-{2-[4，4-双-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-
1-基]-乙基}-10a-甲氧基-7-甲基-
4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.129-136°(乙酸乙酯/戊烷，游离碱).ESI-MS：580[MH]+.[α]D-12.0(c＝1.04，MeOH).实施例47：[6aR，9R，10aS]-9-{2-[4-(1-H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-
乙基}-10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-
吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.153-156°(乙酸乙酯/戊烷，游离碱).ESI-MS：483[MH]+.[α]D-12.2(c＝0.995，MeOH).实施例48：[6aR，9R，10aS]-4-(4-氯-苯基)-1-[2-(10a-甲氧基-7-甲
基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉-9-
基)-乙基]-哌啶-4-醇M.p.133-139°(乙酸乙酯/戊烷，游离碱).ESI-MS：496，494[MH]+.[α]D-12.6(c＝1.03，MeOH).实施例49：[6aR，9R，10aS]-9-[2-(内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环
[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-10a-甲氧基-7-甲基-
4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.156-165°(EtOH，1.5富马酸盐).ESl-MS：576[MH]+.[α]D+2.4(c＝0.84，DMF).实施例50：[6aR，9R，10aS]-9-[2-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-
10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并
[4，3-fg]喹啉M.p.130°(乙酸乙酯/戊烷，宽范围，游离碱).ESI-MS：535[MH]+.[α]D-10.4(c＝0.99，MeOH).
使用2-溴-10α-甲氧基-光麦角醇-8-甲磺酸酯，类似于实施例20制备下列式I化合物，制备如下：
在室温下，向[6aR，9R，10aS]-甲磺酸10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉-9-基甲酯(1.82g，5mmol)的二噁烷(27ml)溶液中分小批量加入N-溴代琥珀酰亚胺(979mg，5.5mmol)。2.5小时后，反应混合物用乙酸乙酯和冰水稀释，用2M氨碱化，用水和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。粗产物通过碱性氧化铝过滤，用乙酸乙酯洗脱。棕色固体1.98g(4.47mmol，74％)。m.p.198°(分解).实施例51：[6aR，9S，10aS]-9-[4，4-双-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基
甲基]-5-溴-10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-
八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.167-172°(EtOH，1.5x酒石酸盐).ESI-MS：646，644[MH]+.[α]D+17.8(c＝1.02，DMF).实施例52：[6aR，9S，10aS]-5-溴-9-[4-(1-H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基
甲基]-10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-
吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.160-170°(EtOH，酒石酸氢盐，分解).ESl-MS：549，547[MH]+.[α]D+15.4(c＝0.995，DMF).实施例53：[6aR，9S，10aS]-1-(5-溴-10a-甲氧基-7-甲基-
4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉-9-基
甲基)-4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-醇M.p.150-160°(EtOH，酒石酸氢盐，分解).ESl-MS：560，558[MH]+.[α]D+13.0(c＝1.035，DMF).实施例54：[6aR，9S，10aS]-9-(内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环
[3.2.1]辛-8-基甲基)-5-溴-10a-甲氧基-7-甲基-
4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.204-208°(EtOH，酒石酸氢盐，分解).ESl-MS：642，640[MH]+.[α]D+15.2(c＝0.995，DMF).
使用2-苯基-9，10-二氢麦角醇-8-甲磺酸酯，类似于实施例20制备下列式I化合物，制备如下：
将2-溴-9，10-二氢麦角醇(0.6g，1.79mmol)、苯基硼酸(0.25g，2.05mmol)、乙酸Pd(II)(13mg)与三(邻-甲苯基)膦(28mg)在甲苯(50ml)、EtOH(0.9ml)与2M Na2CO3(3ml)中的混合物在90°、氩气氛下搅拌5小时。反应混合物用乙酸乙酯(250ml)稀释，用水和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，用活性炭脱色，过滤，真空浓缩。黄色残余物从甲醇/叔丁基·甲基醚中重结晶。白色晶体230mg(0.7mmol，38％)。m.p.204-211°.
在0°下，向上述2-苯基-9，10-二氢麦角醇(230mg，0.69mmol)的吡啶(10ml)溶液中加入甲磺酰氯(161μl，2.07mmol)。室温下1小时后，微绿色反应混合物用2M氨碱化。所得溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。在旋转蒸发器上反复用甲苯处理以除去残余吡啶。浅黄色油270mg(0.66mmol，95％).FAB-MS：411(M＋H)+.实施例55：[6aR，9S，10aR]-9-(内-3-二苯甲氧基-8-氮杂-二环
[3.2.1]辛-8-基甲基)-7-甲基-5-苯基-
4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.115-135°(EtOH，游离碱).ESI-MS：608[MH]+.[α]D-58.6(c＝0.915，DMF).