血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物.pdf

摘要
申请专利号：	CN99124229.7	申请日：	1999.12.09
公开号：	CN1298873A	公开日：	2001.06.13
当前法律状态：	驳回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的驳回\|\|\|公开\|\|\|实质审查的生效申请日:1999.12.9
IPC分类号：	C07D207/16; A61K31/40; A61P9/12	主分类号：	C07D207/16; A61K31/40; A61P9/12
申请人：	国家医药管理局上海医药工业研究院;
发明人：	谢美华; 高达敏; 赵炎青; 王爱民
地址：	200040上海市北京西路1320号
优先权：
专利代理机构：	上海医药专利事务所	代理人：	王巍;黄胜炎
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内容摘要

酰托普利一水化物为合成卡托普利原料,具有制备工艺简单,生产成本低、不易氧化、质量稳定及无卡托普利巯基的特殊臭味等优点。酰托普利一水化物是在含水有机溶媒或水溶液中重结晶制得,故使生产生成本更为明显降低。酰托普利一水化物与酰托普利和卡托普利一样,呈明显的降压效应,将成为一个治疗高血压、充血性心力衰竭、心绞痛和心律失常等心血管疾病以及治疗偏头痛、糖尿病、肾衰竭和记忆力衰退等疾病的新药。

权利要求书

1： 1、一种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物，其特征是元素分析C11H17NO4S·H2O计算值％：C 47.64,H 6.95,N 5.41,S1
2： 20,实测值：C 47.78,H 6.78,N 5.12,S 11.37。 2、按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物，其特征是 IRCm-1:3565(υO-H结晶水-OH)，3300-3100(υO-H，羧酸中OH)，       1735(υC=0，羧酸中C=O)，1665(υC=0，硫酸中C=O)，       1619(υC=0，酰胺中C=O)。 3、按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物，其特征是 1HNMR:δ(ppm):1.17(d,3H，,1.96-
3： 24(m,4H,        2.28(S,3H,CH3CO),2.79(ddg,1H,-CHCON)，
4： 06(dd,1H,S-CH),2.93(dd,1H,SCH),3.56(dd,2H,NCH2)，
5： 50(dd,1H,CH-COOH),6.86(S,2H,H2O,重水交换消失)。 4、按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物，其特征是 13C-NMR:δ(ppm):16.56(CH-CH3),28.41(),32.10(S-CH2),        47.28(N-CH2),174.15(-CON),196.09(-COOH),        24.67(NCH2CH2),30.50(CH3CO-),38.38(-CH-CH3),        59.13(CH-COOH),174.81(CH3COS-)。 5、按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物，其特征是熔点73.30℃；曲线上从25～88℃显示了6.488％的失重，符合一分子结晶的结构。 6、按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物，其特征是单晶X-射线衍射谱：确证酰托普利一水化物的结构(见图1)。 7、按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物，其特征是制备酰托普利一水化物时将L-脯氨酸置于反应瓶中，加水搅拌至全溶，降温至-10～0℃，同时滴加3-乙酰硫基-2-甲基-丙酰氯和1～5N NaOH溶液，使反应液PH保持在6～10，温度不超过20℃。加毕，于0～10℃搅拌1～3h。反应液用乙酸乙酯洗涤，水溶液用6NHCL溶液调至PH1～9。析出白色固体，滤集、水洗、干燥得粗品，用1∶20的含水乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮等有机溶媒或水重结晶，滤集、洗涤、干燥得精制品。 8、按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物，其特征是可在体内转化成活性成分，发挥治疗作用，治疗高血压、充血性心力衰竭、心绞痛和心律失常等心血管疾病以及治疗偏头痛、糖尿病肾衰竭和记忆力衰退等疾病。 9、按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物，其特征是片剂制剂处方组成为酰托普利一水化物0.1～50％，淀粉或改性淀粉5～90％，微晶纤维素或粉状纤维素0～50％，乳糖0～80％，硫酸钙0～40％，磷酸氢钙0～20％，纤维素衍生物(如羟丙基甲基纤维素或低取代羟丙基纤维素)0～20％，羧甲基淀粉钠0～30％，聚乙烯吡咯烷酮或交联聚乙烯吡咯烷酮0～20％，硬脂酸或其金属盐(如硬脂酸镁)0.1～1.5％，滑石粉0～6％，微粉硅胶0～3％，纯水0～10％。 10、按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物，其特征是还可以制成胶囊剂、颗粒剂、溶液剂、针剂、透皮制剂、栓剂、缓释剂及复方制剂等。
6： 41,S11.20,实测值：C 47.78,H 6.78,N 5.12,S 11.37。 2、按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物，其特征是 IRCm-1:3565(υO-H结晶水-OH)，3300-3100(υO-H，羧酸中OH)，       1735(υC=0，羧酸中C=O)，1665(υC=0，硫酸中C=O)，       1619(υC=0，酰胺中C=O)。 3、按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物，其特征是 1HNMR:δ(ppm):1.17(d,3H，,1.96-2.24(m,4H,        2.28(S,3H,CH3CO),2.79(ddg,1H,-CHCON)，        3.06(dd,1H,S-CH),2.93(dd,1H,SCH),3.56(dd,2H,NCH2)，        4.50(dd,1H,CH-COOH),6.86(S,2H,H2O,重水交换消失)。 4、按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物，其特征是 13C-NMR:δ(ppm):16.56(CH-CH3),28.41(),32.10(S-CH2),        47.28(N-CH2),174.15(-CON),196.09(-COOH),        24.67(NCH2CH2),30.50(CH3CO-),38.38(-CH-CH3),        59.13(CH-COOH),174.81(CH3COS-)。 5、按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物，其特征是熔点73.30℃；曲线上从25～88℃显示了6.488％的失重，符合一分子结晶的结构。 6、按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物，其特征是单晶X-射线衍射谱：确证酰托普利一水化物的结构(见图1)。 7、按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物，其特征是制备酰托普利一水化物时将L-脯氨酸置于反应瓶中，加水搅拌至全溶，降温至-10～0℃，同时滴加3-乙酰硫基-2-甲基-丙酰氯和1～5N NaOH溶液，使反应液PH保持在6～10，温度不超过20℃。加毕，于0～10℃搅拌1～3h。反应液用乙酸乙酯洗涤，水溶液用6NHCL溶液调至PH1～9。析出白色固体，滤集、水洗、干燥得粗品，用1∶20的含水乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮等有机溶媒或水重结晶，滤集、洗涤、干燥得精制品。 8、按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物，其特征是可在体内转化成活性成分，发挥治疗作用，治疗高血压、充血性心力衰竭、心绞痛和心律失常等心血管疾病以及治疗偏头痛、糖尿病肾衰竭和记忆力衰退等疾病。 9、按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物，其特征是片剂制剂处方组成为酰托普利一水化物0.1～50％，淀粉或改性淀粉5～90％，微晶纤维素或粉状纤维素0～50％，乳糖0～80％，硫酸钙0～40％，磷酸氢钙0～20％，纤维素衍生物(如羟丙基甲基纤维素或低取代羟丙基纤维素)0～20％，羧甲基淀粉钠0～30％，聚乙烯吡咯烷酮或交联聚乙烯吡咯烷酮0～20％，硬脂酸或其金属盐(如硬脂酸镁)0.1～1.5％，滑石粉0～6％，微粉硅胶0～3％，纯水0～10％。 10、按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物，其特征是还可以制成胶囊剂、颗粒剂、溶液剂、针剂、透皮制剂、栓剂、缓释剂及复方制剂等。
7： 95,N 5.41,S11.20,实测值：C 47.78,H 6.78,N 5.12,S 11.37。 2、按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物，其特征是 IRCm-1:3565(υO-H结晶水-OH)，3300-3100(υO-H，羧酸中OH)，       1735(υC=0，羧酸中C=O)，1665(υC=0，硫酸中C=O)，       1619(υC=0，酰胺中C=O)。 3、按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物，其特征是 1HNMR:δ(ppm):1.17(d,3H，,1.96-2.24(m,4H,        2.28(S,3H,CH3CO),2.79(ddg,1H,-CHCON)，        3.06(dd,1H,S-CH),2.93(dd,1H,SCH),3.56(dd,2H,NCH2)，        4.50(dd,1H,CH-COOH),6.86(S,2H,H2O,重水交换消失)。 4、按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物，其特征是 13C-NMR:δ(ppm):16.56(CH-CH3),28.41(),32.10(S-CH2),        47.28(N-CH2),174.15(-CON),196.09(-COOH),        24.67(NCH2CH2),30.50(CH3CO-),38.38(-CH-CH3),        59.13(CH-COOH),174.81(CH3COS-)。 5、按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物，其特征是熔点73.30℃；曲线上从25～88℃显示了6.488％的失重，符合一分子结晶的结构。 6、按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物，其特征是单晶X-射线衍射谱：确证酰托普利一水化物的结构(见图1)。 7、按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物，其特征是制备酰托普利一水化物时将L-脯氨酸置于反应瓶中，加水搅拌至全溶，降温至-10～0℃，同时滴加3-乙酰硫基-2-甲基-丙酰氯和1～5N NaOH溶液，使反应液PH保持在6～10，温度不超过20℃。加毕，于0～10℃搅拌1～3h。反应液用乙酸乙酯洗涤，水溶液用6NHCL溶液调至PH1～9。析出白色固体，滤集、水洗、干燥得粗品，用1∶20的含水乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮等有机溶媒或水重结晶，滤集、洗涤、干燥得精制品。 8、按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物，其特征是可在体内转化成活性成分，发挥治疗作用，治疗高血压、充血性心力衰竭、心绞痛和心律失常等心血管疾病以及治疗偏头痛、糖尿病肾衰竭和记忆力衰退等疾病。 9、按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物，其特征是片剂制剂处方组成为酰托普利一水化物0.1～50％，淀粉或改性淀粉5～90％，微晶纤维素或粉状纤维素0～50％，乳糖0～80％，硫酸钙0～40％，磷酸氢钙0～20％，纤维素衍生物(如羟丙基甲基纤维素或低取代羟丙基纤维素)0～20％，羧甲基淀粉钠0～30％，聚乙烯吡咯烷酮或交联聚乙烯吡咯烷酮0～20％，硬脂酸或其金属盐(如硬脂酸镁)0.1～1.5％，滑石粉0～6％，微粉硅胶0～3％，纯水0～10％。 10、按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物，其特征是还可以制成胶囊剂、颗粒剂、溶液剂、针剂、透皮制剂、栓剂、缓释剂及复方制剂等。
8： 64,H 6.95,N 5.41,S11.20,实测值：C 47.78,H 6.78,N 5.12,S 11.37。 2、按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物，其特征是 IRCm-1:3565(υO-H结晶水-OH)，3300-3100(υO-H，羧酸中OH)，       1735(υC=0，羧酸中C=O)，1665(υC=0，硫酸中C=O)，       1619(υC=0，酰胺中C=O)。 3、按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物，其特征是 1HNMR:δ(ppm):1.17(d,3H，,1.96-2.24(m,4H,        2.28(S,3H,CH3CO),2.79(ddg,1H,-CHCON)，        3.06(dd,1H,S-CH),2.93(dd,1H,SCH),3.56(dd,2H,NCH2)，        4.50(dd,1H,CH-COOH),6.86(S,2H,H2O,重水交换消失)。 4、按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物，其特征是 13C-NMR:δ(ppm):16.56(CH-CH3),2
9： 41(),32.10(S-CH2),        47.28(N-CH2),174.15(-CON),196.09(-COOH),        24.67(NCH2CH2),30.50(CH3CO-),38.38(-CH-CH3),        5
10： 13(CH-COOH),174.81(CH3COS-)。 5、按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物，其特征是熔点73.30℃；曲线上从25～88℃显示了6.488％的失重，符合一分子结晶的结构。 6、按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物，其特征是单晶X-射线衍射谱：确证酰托普利一水化物的结构(见图1)。 7、按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物，其特征是制备酰托普利一水化物时将L-脯氨酸置于反应瓶中，加水搅拌至全溶，降温至-10～0℃，同时滴加3-乙酰硫基-2-甲基-丙酰氯和1～5N NaOH溶液，使反应液PH保持在6～10，温度不超过20℃。加毕，于0～10℃搅拌1～3h。反应液用乙酸乙酯洗涤，水溶液用6NHCL溶液调至PH1～9。析出白色固体，滤集、水洗、干燥得粗品，用1∶20的含水乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮等有机溶媒或水重结晶，滤集、洗涤、干燥得精制品。 8、按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物，其特征是可在体内转化成活性成分，发挥治疗作用，治疗高血压、充血性心力衰竭、心绞痛和心律失常等心血管疾病以及治疗偏头痛、糖尿病肾衰竭和记忆力衰退等疾病。 9、按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物，其特征是片剂制剂处方组成为酰托普利一水化物0.1～50％，淀粉或改性淀粉5～90％，微晶纤维素或粉状纤维素0～50％，乳糖0～80％，硫酸钙0～40％，磷酸氢钙0～20％，纤维素衍生物(如羟丙基甲基纤维素或低取代羟丙基纤维素)0～20％，羧甲基淀粉钠0～30％，聚乙烯吡咯烷酮或交联聚乙烯吡咯烷酮0～20％，硬脂酸或其金属盐(如硬脂酸镁)0.1～1.5％，滑石粉0～6％，微粉硅胶0～3％，纯水0～10％。 10、按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物，其特征是还可以制成胶囊剂、颗粒剂、溶液剂、针剂、透皮制剂、栓剂、缓释剂及复方制剂等。

说明书

血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物
    本发明是关于治疗心血管疾病的药物，特别是涉及血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利一水化物。

    卡托普利临床用于治疗高血压和充血性心力衰竭等疾病，但其制备工艺较为复杂，且易被氧化及有巯基的特殊臭味。与卡托普利相比，由于酰托普利为合成卡托普利的原料，在化学结构上且无游离的巯基存在，故具有制备工艺简单，生产成本低，不易氧化，质量稳定及无特殊臭味等优点。酰托普利一水化物是经含水有机溶媒或水溶液重结晶制得，故生产成本进一步下降。其为一个新化物，经元素分析、差示热分析、比旋度、IR、¹HNMR、¹³CNMR、MS、UV、粉末X-射线和单晶X-射线衍射谱确证结构。动物药代研究证明，酰托普利一水化物可经酯酶水解成卡托普利发挥药效，故它为卡托普利前药。综上所述酰托普利一水化物为一优于卡托普利的新的血管紧张素转化酶抑制剂，它将成为一个治疗高血压、充血性心衰、心绞痛和心律失常等心血管疾病以及治疗偏头痛、糖尿病、肾衰竭和记忆力衰退等疾病的新药。

    本发明的目的旨在克服卡托普利不足之处，提供一种制备简单，成本低廉、质量稳定且无特殊臭味而有生物活性的酰托普利一水化物。            酰托普利一水化物            卡托普利

    本发明是将酰托普利一水化物制成片剂，胶囊剂、颗粒剂、溶液剂、针剂、透皮制剂、栓剂、缓释制剂及复方制剂等，并通过稳定性试验和与治疗作用有关的主要药效学和动物毒性、毒理等实验来实施的。一、酰托普利一水化物制备

    将L-脯氨酸97.7g(0.84mol)置于反应瓶中，加水搅拌至全溶，降温至-10-0℃，同时滴加3-乙酰硫基-2-甲基-丙酰氯152.1g(0.8mol)和1～5NNaOH溶液，使反应液PH保持在6～10，温度不超过20℃。加毕，于0～10℃搅拌1～3h。反应液用乙酸乙酯洗涤，水溶液用6NHCL溶液调至PH1～9。析出白色固体，滤集、水洗、干燥得粗品85.2g，收率41.1％。

    精制：以上粗品85.2g，用1∶20的含水乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮等有机溶媒或水重结晶，滤集、洗涤、干燥得73g，精制收率85％，熔点73.3℃，[2]²⁰_D-154.3(C1,EtOH)。

    元素分析：C₁₁H₁₇NO₄S·H₂O

    计算值％：C 47.64,H 6.95,N 5.41,S 11.20

    实测值：  C 47.78,H 6.78,N 5.12,S 11.37IRCm^-1:3565(υ_O-H结晶水-OH)，3300-3100(υ_O-H，羧酸中OH)，

       1735(υ_C=O，羧酸中C=O)，1665(υ_C=O，硫酸中C=O)，

       1619(υ_C=O，酰胺中C=O)。¹HNMR:δ(ppm):1.17(d,3H，1.96-2.24(m,4H,        2.28(S,3H,CH₃CO),2.79(ddg,1H,-CHCON),        3.06(dd,1H,S-CH),2.93(dd,1H,SCH),3.56(dd,2H,NCH₂),        4.50(dd,1H,CH-COOH),6.86(S,2H,H₂O，重水交换消失)。¹³C-NMR:δ(ppm):16.56(CH-CH₃),28.41(32.10(S-CH₂),        47.28(N-CH₂),174.15(-CON),196.09(-COOH),        24.67(NCH₂CH₂),30.50(CH₃CO-),38.38(-CH-CH₃),        59.13(CH-COOH),174.81(CH₃COS-)。

    MS:m/e 260(M+1)

    DSC：熔点：73.30℃。曲线上从25～88℃显示了6.488％的失重，符合一分子结晶水的结构。

    粉末X-射线衍射谱：显示了酰托普利一水合物X-射线衍射谱。

    单晶X-射线衍射谱：确证了酰托普利一水化物的结构(见图1)。二、酰托普利一水化物片剂的制备

    制备片剂时取酰托普利一水化物0.1～50％，淀粉或改性淀粉5～90％，微晶纤维素或粉状纤维素0～50％，乳糖0～80％，硫酸钙0～40％，磷酸氢钙0～20％，纤维素衍生物(如羟丙基甲基纤维素或低取代羟丙基纤维素)0～20％，羧甲基淀粉钠0～30％，聚乙烯吡咯烷酮或交联聚乙烯吡咯烷酮0～20％，硬脂酸或其金属盐(如硬脂酸镁)0.1～1.5％，滑石粉0～6％，微粉硅胶0～3％，纯水0～10％。处方：

                   1000片用量    用量百分比酰托普利一水化物    32.00g        20～50％乳糖                40.00g        30～60％淀粉                10.00g        5～20％硬脂酸镁            1.00g         0.1～1.5％5～10％淀粉浆       适量           适量

    制备工艺：将酰托普利一水化物，乳糖和淀粉一起磨成细粉，过80目筛，混合均匀，加7％淀粉浆制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸镁，用6.5mm冲头压片，每片含酰托普利30mg。三、与治疗作用有关的主要药效试验1、对肾血管型高血压犬(RHD)降压试验

    对狭窄一侧肾动脉形成的肾血管型高血压犬(RHD)进行试验，并用卡托普利作阳性对照，结果表明酰托普利一水化物的降压作用与卡托普利相似。2、酰托普利一水化物血药浓度与降压效应的关系研究

    上述对RHD的降压试验结果表明，酰托普利一水化物和等摩尔的卡托普利给药后，测定血液中卡托普利的量及降压效应，结果表明二者基本一致。3、对血管紧张素Ⅱ抑制效应的研究

    上述对RHD的降压试验结果表明，高血压犬口服酰托普利一水化物2,6小时后，血液中血管紧张素Ⅱ的浓度明显降低，与同剂量的卡托普利无明显差异。四、酰托普利一水化物药代动力学研究

    酰托普利一水化物经体外、静注和口服给药后，均迅速转化成卡托普利。五、酰托普利一水化物一般药理研究

    酰托普利一水化物经狗口服和静注给药后，一般药理研究表明，其对神经、心血管和呼吸系统均无异常变化。六、动物急性毒性试验

    按常规急性毒性试验，结果如下：

    大鼠，口服LD₅₀＞5g/kg，静注LD₅₀＞2g/kg

    小鼠，口服LD₅₀＞5g/kg，静注LD₅₀＞2g/kg七、特殊毒理试验1、按常规Ames试验，结果呈阴性。2、按常规微核试验，结果呈阴性。3、按常规致畸试验，结果呈阴性。

    与卡托普利相比，由于酰托普利一水化物为合成卡托普利地原料，故具有制备工艺简单、生产成本低、不易氧化，质量稳定及无卡托普利特殊臭味的优点。动物药代动力学研究结果表明，酰托普利一水化物口服后可被酯酶水解成卡托普利，药效学研究结果表明，它与卡托普利呈现相同的降压效应，急性毒性试验二者具有相同的LD₅₀值。综上所述，酰托普利一水化物为一新的血管紧张素转化酶抑制剂，它将成为一个治疗高血压、充血性心力衰竭、心绞痛和心律失常等心血管疾病以及治疗偏头痛、糖尿病肾衰竭和记忆力衰退等疾病的新药。