技术领域
本发明属于制药合成工艺技术领域，具体是涉及一种维兰特罗(Vilanterol)的合成新方法。
背景技术
慢性阻塞性肺病（Chronic obstructive pulmonary disease, COPD）以气流不完全受限并呈进行性加重为特征，已成为导致患者死亡的第五大病因，而积极控制症状、改善肺功能是该病治疗的重要目标。目前，用来缓解COPD患者症状的主要药物为福莫特罗和沙美特罗等长效β2受体激动剂。
美国FDA于2013年5月中旬批准由葛兰素史克和Theravance两家公司联合开发的复方干粉吸入剂Breo Ellipta（肾上腺皮质激素氟替卡松100ug +长效β2受体激动剂维兰特罗25ug），每日1次用于慢性阻塞性肺病( COPD) ，包括支气管炎和肺气肿的长期维持治疗。其中维兰特罗（Vilanterol）是一种长效β2肾上腺素受体激动药（LABA），体外试验显示，其功能选择性与沙美特罗相似。β2肾上腺素受体激动药（包括Vilanterol）药理作用至少部分因其刺激细胞内腺苷酸环化酶，这种酶可促进腺苷三磷酸（ATP） 转化为环腺苷酸（cAMP）。cAMP升高可松弛支气管平滑肌并抑制细胞（尤其是肥大细胞）中速发型超敏反应介质的释放。
由于维兰特罗(Vilanterol)选择性高的作用机理及其较好的疗效与较少的副作用，因而具有很好的市场前景。
下为维兰特罗(Vilanterol)的结构。
专利WO2003024439报道的合成路线如下所示。
维兰特罗合成路线
该路线是化合物4与化合物5在氢化钠的作用下，生成化合物6，再用昂贵的三甲基硅醇钾去掉甲酰基，最后在醋酸中去除丙叉保护得到维兰特罗。该工艺中使用了氢化钠、三甲基硅醇钾等试剂，反应需要无水反应。而且原料化合物5的制备十分繁琐，以对羟基苯乙酮或2-羟基-4-溴-苯甲醛为原料制备，需要经过7-8步反应才能制得，不仅步骤长，而且收率低，其中需要使用溴素、丁基锂、氢化钠等不适合工业化放大的试剂。这些都制约了维兰特罗的工业放大。因此有必要寻找一种原料易得，操作工艺简单、易放大的合成工艺。
发明内容
本发明的目的是发明一种维兰特罗(Vilanterol)的合成新方法。
具体讲，本发明是提供了长效β2受体激动剂维兰特罗(Vilanterol)的一种合成新方法。
本发明合成路线如下：
其中上中化合物1为维兰特罗(Vilanterol)，具体操作步骤如下：
1）化合物4与化合物3反应，得到化合物2。
其中化合物3可以通过文献Tetrahedron: Asymmetry 22 (2011) 1395–1399提供的方法获得。相比较化合物5，化合物3更易制备，成本更低。化合物4可以通过Synlett, 2005, 12, 1948-1950提供的方法获得。具体到本发明，适合本反应的溶剂有低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇等、氯代烃如二氯甲烷、氯仿等、醚类溶剂如四氢呋喃、二氧六环等、芳香烃类如甲苯、氯苯等，从经济性与反应速率考虑，本发明优先选择甲醇。适合本反应的还原剂有硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠（钾）、三乙氧基硼氢化钠（钾）等硼氢化物、氢化铝锂、甲酸铵或氢气与金属催化剂如钯催化剂、雷尼镍等的组合等，从经济性与反应速率考虑，本发明优先选择硼氢化钠。本步反应可以在-20℃到溶剂回流温度间顺利进行，从反应效率及能耗的角度考虑，本发明优选室温25-30℃作为反应温度。
2）化合物2在酸性条件下去保护得到维兰特罗。
具体到本发明，适合本反应的溶剂有低级醇、水、醚类溶剂如四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚等、酰胺类溶剂如DMF等、二甲亚砜等或者几类溶剂的混合溶剂，从经济性与反应活性考虑，本发明优先选择水。适合本反应的酸可以是有机酸如醋酸、丙酸、酒石酸、柠檬酸等，或者无机酸如盐酸、硫酸、磷酸等，从经济性与反应活性考虑，本发明优先选择醋酸。醋酸在水中的比例为0-100%之间，本发明优先选择2:1。适合本反应的反应温度为-20℃到溶剂回流温度间，从反应效率及能耗的角度考虑，本发明优选室温25-30℃作为反应温度。
对比已知合成方法，本发明的合成路线不仅原料易得，而且反应步骤更短、反应条件更温和，其他试剂便宜，收率较高更适于工业化放大。
具体实施例
下面给出的本发明的实施例，是对本发明的说明而不是限制。
实施例1
(2R)-羟基-2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二噁烯-6-基)-N-3-[6-[2-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]乙氧基]己基]-乙胺的制备
将300ml 甲醇加入到500ml的三口瓶中，搅拌下依次加入31.9g2-({2-[(5-醛基-己氧基)]-乙氧基}甲基)-1,3-二氯苯与22.3g(2R)-羟基-2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二噁烯-6-基)-乙胺，室温搅拌约5h，TLC监控反应完成。慢慢分批加入4.2g硼氢化钠，控制内温不超过30℃。加毕，慢慢滴加5ml水淬灭反应。搅拌将反应液中加至900ml水中，搅拌30min，加入异丙醚萃取3次，饱和盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，干燥减压浓缩干，残余物柱层析纯化得到(2R)-羟基-2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二噁烯-6-基)-N-3-[6-[2-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]乙氧基]己基]-乙胺46.4g，收率88.3%。
实施例2
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]乙氧基}己基)胺]-1-羟乙基}-2- (羟甲基)苯酚（维兰特罗）的制备
将(2R)-羟基-2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二噁烯-6-基)-N-3-[6-[2-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]乙氧基]己基]-乙胺46.4g加至200ml乙酸中，再加入100ml水，室温搅拌7-8h，TLC监控反应完成。减压浓缩，向残余物中加入400ml二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠调至pH7-8，分液，有机相用饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物柱层析纯化得到39.5g维兰特罗，收率约92.1%。