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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201310453588.1 (22)申请日 2013.09.29 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104513211 A (43)申请公布日 2015.04.15 (73)专利权人 丹阳恒安化学科技研究所有限公 司 地址 212327 江苏省镇江市丹阳市皇塘镇 工业园区 (72)发明人 陈国平夏方方杜成铭陈丽庆 王霞张梁吴涛英荆吉仁 夏新开王海大 (74)专利代理机构 南京正联知识产权代理有限 公司 32243 代理人 沈志海 (51)Int.Cl. C07D 。
2、263/20(2006.01) (56)对比文件 CN 101220001 A,2008.07.16, CN 102516191 A,2012.06.27, K.Chandra Babu 等.A new and alternate synthesis of Linezolid: An antibacterial agent. Der Pharma Chemica .2011,第3卷(第4 期), 审查员 原静 (54)发明名称 一种制备利奈唑酮的方法 (57)摘要 本发明公开了一种制备利奈唑酮的方法。 将 N-2 （R） -2-(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基-2- 羟基乙基乙酰胺和羰基化试。
3、剂溶于有机溶剂 中， 加入氧化铝负载的无机碱催化剂， 控制反应 体系的pH值在8-10内， 于20-60下反应； 冷却后 萃取、 洗涤、 干燥、 纯化、 重结晶后获得利奈唑酮 固体。 与现有技术相比， 本发明采用了氧化铝负 载的无机碱为催化剂， 代替有机碱催化剂， 不仅 提高了反应的原子利用率， 而且提高了工业制备 反应的清洁性及安全性， 降低了环境污染。 本发 明采用了氧化铝负载的无机碱作为催化剂制备 简单且可以再生使用本发明方法避免了传统合 成方法中使用高毒， 易制毒试剂， 提高了工业合 成反应的清洁性， 降低了环境污染。 权利要求书1页 说明书2页 CN 104513211 B 2017。
4、.01.04 CN 104513211 B 1.一种制备利奈唑酮的方法， 其特征在于包括如下步骤： 第一步， 将N-2 （R） -2-(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基-2-羟基乙基乙酰胺和羰基化 试剂溶于有机溶剂中， 加入氧化铝负载的无机碱催化剂， 控制反应体系的pH值在8-10内， 于 20-60下反应； 第二步， 反应结束后萃取、 洗涤、 干燥、 纯化、 重结晶后获得利奈唑酮固体； 其中： 第一步中所述的羰基化试剂为氯甲酸甲酯； 第一步中所述的有机溶剂为二氯甲烷； 第一步中所述的氧化铝负载的无机碱催化剂中无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾； 所述的 氧化铝负载的无机碱催化剂与所述的N-2 （R）。
5、 -2-(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基-2-羟基 乙基乙酰胺质量比为0.1-0.3； 第二步中所述的萃取采用乙酸乙酯， 所述的洗涤采用饱和碳酸氢钠溶液， 所述的纯化 采用柱色谱； 所述的重结晶采用乙酸乙酯-石油醚。 权利要求书 1/1 页 2 CN 104513211 B 2 一种制备利奈唑酮的方法 技术领域 0001 本发明涉及一种噁唑烷酮类抗生素的制备方法， 特别是一种利奈唑酮的合成方 法， 属于医药化学合成领域。 背景技术 0002 近年来， 各类抗生素与抗菌药的耐药菌发展迅速， 例如， 耐甲氧西林金葡球菌 (MRSA)、 耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、 耐青霉素肺炎链球菌(P。
6、RSP)、 多重耐药性结核杆 菌， 尤其是耐万占霉素肠球菌(VRE)的出现， 给临床治疗造成了困难， 细菌接触抗菌药物后， 通过质粒或染色体介导发生变异， 获得耐药性， 现有药物尚难有效控制这些耐药菌感染， 促 使药物化学家努力研制新型抗耐药性细菌药物， 设计井筛选具有新化学结构、 新作用机制 或新作用靶位的新抗菌药。 0003 利奈唑酮， 又名利奈唑胺， 雷奈佐利， 分子式为C16H20FN3O4， CAS:165800-03-3， 化 学名： (S)-N-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺， 具有下 式 （I） 结构。 利奈唑酮是人工合成的噁唑烷酮类抗生素， 。
7、2000年获得美国FDA批准， 用于治 疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染。 0004 0005 目前利奈唑酮的合成方法大致为以下三条路线： 0006 1.以3， 4一二氟硝基苯为原料， 经取代、 还原、 酰化、 缩合、 酯化、 取代、 氨解及乙酰 化反应合成利奈唑酮。 0007 2.采用N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺在叔丁基锂、 -78和R-缩水甘油丁酸酯 缩水， 得到5-羟基甲基噁唑烷酮， 再重氮化， 然后氢化， 乙酰化反应得到利奈唑酮。 0008 3.将3-氟-4-吗啉基苯胺和N-2 （R） -环氧乙酰胺溶于有机溶剂， 在20-100下反应 10-30小时， 得到N-2 （R） -2。
8、-(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基-2-羟基乙基乙酰胺， 再将得 到的化合物和羰基化试剂溶于卤烃类有机溶剂， 在碱催化剂催化下， 于0-50反应0.5-5小 时， 得到利奈唑酮。 0009 第三种工艺虽然工艺步骤简单， 反应条件温和， 但是由于采用有机碱或无机碱催 化剂， 对目标产物的收率影响较大， 使得整个工艺的产率不高。 发明内容 0010 本发明的目的在于克服现有技术存在的问题， 提供一种制备利奈唑酮的方法。 0011 本发明的技术方案如下： 一种制备利奈唑酮的方法， 包括如下步骤： 说明书 1/2 页 3 CN 104513211 B 3 0012 第一步， 将N-2 （R） -2-。
9、(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基-2-羟基乙基乙酰胺和羰 基化试剂溶于有机溶剂中， 加入氧化铝负载的无机碱催化剂， 控制反应体系的pH值在8-10 内， 于20-60下反应； 0013 第二步， 反应结束后萃取、 洗涤、 干燥、 纯化、 重结晶后获得利奈唑酮固体。 0014 第一步中所述的羰基化试剂为氯甲酸甲酯。 0015 第一步中所述的有机溶剂为二氯甲烷。 0016 第一步中所述的氧化铝负载的无机碱催化剂中无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾； 所 述的氧化铝负载的无机碱催化剂与所述的N-2 （R） -2-(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基-2- 羟基乙基乙酰胺质量比为0.1-0.3。 0017 第。
10、二步中所述的萃取采用乙酸乙酯， 所述的洗涤采用饱和碳酸氢钠溶液， 所述的 纯化采用柱色谱； 所述的重结晶采用乙酸乙酯-石油醚。 0018 与现有技术相比， 本发明采用了氧化铝负载的无机碱为催化剂， 代替有机碱催化 剂， 不仅提高了反应的原子利用率， 而且提高了工业制备反应的清洁性及安全性， 降低了环 境污染。 本发明采用了氧化铝负载的无机碱作为催化剂制备简单且可以再生使用本发明方 法避免了传统合成方法中使用高毒， 易制毒试剂， 提高了工业合成反应的清洁性， 降低了环 境污染。 具体实施方式 0019 实施例1 0020 将50gN-2 （R） -2-(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基-2-羟基。
11、乙基乙酰胺和5g氧化 铝负载的氢氧化钠催化剂加入到250ml二氯甲烷中， 在20-30下磁力搅拌0.5h后， 加入24g 氯甲酸甲酯， 调节体系pH值为弱碱性 （8-10） 并继续磁力搅拌反应2h后， 混合物用玻璃漏斗 过滤， 滤去催化剂。 滤液采用乙酸乙酯萃取， 用水和饱和碳酸氢钠洗涤， 无水硫酸镁干燥、 旋 转蒸发溶剂、 柱色谱纯化、 乙酸乙酯-石油醚重结晶后得到目标产物利奈唑酮42.6g， 产率为 84.7。 0021 实施例2 0022 将50gN-2 （R） -2-(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基-2-羟基乙基乙酰胺和15g氧化 铝负载的氢氧化钾催化剂加入到250ml二氯甲烷中， 。
12、在30-40下磁力搅拌0.5h后， 加入24g 氯甲酸甲酯， 调节体系pH值为弱碱性 （8-10） 并继续磁力搅拌反应2h后， 混合物用玻璃漏斗 过滤， 滤去催化剂。 滤液采用乙酸乙酯萃取， 用水和饱和碳酸氢钠洗涤， 无水硫酸镁干燥、 旋 转蒸发溶剂、 柱色谱纯化、 乙酸乙酯-石油醚重结晶后得到目标产物利奈唑酮43.2g， 产率为 84.9。 0023 实施例3 0024 将50gN-2 （R） -2-(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基-2-羟基乙基乙酰胺和10g氧化 铝负载的氢氧化钠催化剂加入到250ml二氯甲烷中， 在50-60下磁力搅拌0.5h后， 加入24g 氯甲酸甲酯， 调节体系pH值为弱碱性 （8-10） 并继续磁力搅拌反应2h后， 混合物用玻璃漏斗 过滤， 滤去催化剂。 滤液采用乙酸乙酯萃取， 用水和饱和碳酸氢钠洗涤， 无水硫酸镁干燥、 旋 转蒸发溶剂、 柱色谱纯化、 乙酸乙酯-石油醚重结晶后得到目标产物利奈唑酮45.3g， 产率为 86.1。 说明书 2/2 页 4 CN 104513211 B 4 。