有用的昔多芬中间体及其制备 本发明涉及一种抗阳痿药物昔多芬的中间体及其制备方法。
昔多芬为美国辉瑞公司1990年发明的一种治疗男性阳痿的药物，1998年在世界范围内上市。
中国专利91104162公开了昔多芬的一种制备方法，该方法通过哌嗪基团与5-苯基-吡唑并嘧啶酮主体进行磺酰胺化反应实现两个基团连接，其中吡唑并嘧啶酮环主体是通过前体4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的环合反应形成的。
中国专利94192386公开了昔多芬的治疗阳痿的应用。
中国专利97113261公开了制备昔多芬结构中吡唑并嘧啶酮部分的环合反应，该环合反应是在哌嗪基团与苯磺酰基团连接后进行的，即通过4-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酰氨基]-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺环合而成。
本发明的研究人员发明了一种与上述专利公开的，制备昔多芬结构中吡唑并嘧啶酮部分的环合反应不同的环合方法。该方法所采用的环合前体是1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰-2-取代或／和5-取代的苯甲酰亚胺，通过对其分子中的硝基进行还原，并同时一步环合为吡唑并嘧啶酮，该环合反应条件温和，缩短了制备吡唑并嘧啶酮的反应步骤，相应提高了制备昔多芬结构中吡唑并嘧啶酮主体部分地合成产率，本发明还涉及到结构如下式的上述合成方法中的有用的中间体。其中R1代表卤素，氢，烷氧基，R2代表氢，磺酰基，磺酰氯，4-甲基哌嗪基磺酰基。本发明是通过以下合成路线实现的其中R1代表卤素，氢，烷氧基，R2代表氢，磺酰基，磺酰氯，4-甲基哌嗪基磺酰基。以下实施例对本发明作进一步说明
1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰-2-氟
2-苯甲酰亚胺的制备(方法一)冰浴冷却下，将溶有16．0g(0．1mol)2-氟苯甲酰氯的二氯甲烷溶液100ml，滴加到100ml含有8．4g(0．04m0l)1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺、0．08g DMAP、14．0ml(0．1ml)三乙胺的二氯甲烷／DMF混合溶液中。加料完毕，室温下搅拌反应12小时，TLC检测原料转化完全，将其倾入到500ml水中，产生大量固体，滤集固体，洗涤。滤液用二氯甲烷萃取两次，合并滤液，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发溶剂，得淡黄色固体，重8．6g，产率65％，mp．89～90℃。元素分析(C15H15FN4O4)理论值(％)：C53．89、H．4．49、N16．77、F5．69。实测值(％)：C54．2、H4．51、N16．77、F5．84。MS(m／z)：335．1(分子离子峰)。1HMNR(CDCl3)：δ1．02(t，J=7．36 Hz，3H，正丙基，-CH3)，δ1．71～1．81(m，2H，正丙基中的第一个CH2)，δ2．93(t，J=7．48 Hz，2H，正丙基中的第二个CH2)，δ3．91(s，3H，-NCH3)，δ7．21～7．24(m，1H，苯环H)，δ7．30～7．35(m，1H，苯环H)，δ7．62～7．65(m，1H，苯甲酰基对位H)，δ7．98～8．02(m，1H，苯甲酰基邻位H)，δ9．73～9．76(brs，1H，-CONHCO-)。IR：1730cm-1(s，-CONHCO-)，1694cm-1(s，-CCNHCO-。1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰-2-氟
苯甲酰亚胺的制备(方法二)冰浴冷却下，将含有23．2g(0．1mol)1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰氯的二氯甲烷溶液100ml，滴加到100ml溶有5．6g(0．04mol)2-氟苯甲酰胺、0．08g DMAP、14．0ml(0．1ml)三乙胺的二氯甲烷溶液中。加料完毕，室温下搅拌反应12小时，TLC检测原料转化完全，将其倾入到500ml蒸馏水中，产生大量固体，滤集固体，洗涤。滤液用二氯甲烷萃取两次，合并滤液，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发溶剂，得淡黄色固体，重9．1g，产率69％，mp．89～90℃。
1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰-2-氟-5-(4-甲基
哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酰亚胺的制备室温下，将6．7g(0．02mol)1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰-2-氟苯甲酰亚胺分批加入到15．0ml氯磺酸中，加料完毕，将体系升温到60～70℃，反应2小时，然后冷却到室温，加入5．4ml氯化亚砜，在室温下搅拌4小时，中止反应，将反应混合物慢慢倾入215g碎冰中，分别用200ml和100ml二氯甲烷萃取，合并萃取液，用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后，过滤，减压蒸发溶剂，得油状物。加入25ml二氯甲烷使之溶解，向其中滴加0．76g(7．5×10-3mol)三乙胺和1．2g(0．012mol)N-甲基哌嗪。加料完毕，室温下继续搅拌反应2小时，TLC检测原料转化完全，用35ml饱和碳酸钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得蜡状固体，重7．2g，产率75％，MS(m／z)：477．1(分子离子峰)。1HNMR(CDCl3)δ1．01(t，J=7．36 Hz，3H，正丙基-CH3)，δ1．81～1．91(m，2H，正丙基中的第二个CH2)，δ2．30(t，J=7．48Hz，3H，哌嗪-NCH3)，δ2．51(t，J=4．80 Hz，4H，哌嗪环上氮甲基端CH2)，δ2．93(t，J=7．48 Hz，正丙基中的第二个CH2)，δ3．15(brs 4H，哌嗪环上磺酰基端CH2)，δ4．27(s，3H，吡唑环上-NCH3)，δ7．40(dd，J1=8．64 Hz，J2=11．56 Hz，1H苯环H)，δ7．86～7．89(m，1H苯环H)，δ8．65(dd，J1=2．42 Hz，J2=6．08 Hz，苯环H)，9．73～9．76(brs，1H，-CONHCO-)。IR：1730cm-1(s，-CONHCO-)，1690cm-1(s，-CONHCO-)
5-(2-氟苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡比唑并[4，3-d]-嘧
啶-7-酮的制备将6．6g(0．02mol)1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰-2-氟苯甲酰亚胺溶于10ml无水乙醇，升温到65℃，然后搅拌下分批加27．0g(0．12mol)SnCl2·2H2O固体，加料速度控制系温度不超70℃，然后维持此温度下搅拌反应2～3小时，TLC检测原料转化完全。将反应混合物冷却到室温，冰水冷却下滴加2mol．L-1NaOH水溶液调节pH7～8，用4×100ml二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥12小时，过滤，减压蒸除溶剂，得白色粉未，重4．6g产率为81％。mp161-163℃。元素分析(C15H15FN4O)：理论值(％)：C62．94、H5．24、N19．58、F6．64。实测值(％)：C62．82、H5．26、N19．52、F6．70。MS(m／z)：287．1(分子离子峰)。1HMNR(CDCl3)：δ1．03(t，J=7．36 Hz，3H，正丙基，-CH3)，δ1，81～1．91(m，2H，正丙基中的第一个CH2)，δ2．93(t，J=7．48 Hz，2H，正丙基中的第二个CH2)，δ4．27(s，3H，-NCH3)，δ7．18～7．24(m，1H，苯环H)，δ7．32～7．36(m，1H，苯环H)，δ7．50～7．52(m，1H，苯甲酰基对位H)，δ8．28～8．33(m，1H，苯甲酰基邻位H)，δ9．76～9．79(s，1H，-CONH-)。IR：1693cm-1(s，-CONH-)。
5-[2-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基
-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]-嘧啶-7-酮的制备将9．5g(0．02mol)1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰-2-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酰亚胺溶于15ml无水乙醇，升温到65℃，然后搅拌下分批加27．0g(0．12mol)SnCl2．2H2O固体，加料速度控制系温度不超70℃，然后维持此温度下搅拌反应2～3小时，TLC检测原料转化完全。将反应混合物冷却到室温，冰水冷却下滴加2mol．L-1NaOH水溶液调节pH7～8，用4×100ml二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥12小时，过滤，减压蒸除溶剂，得白色粉未，重7．6g产率为85％。mp172～173℃。元素分析(C20H25FN6O3S)理论值(％)：C53．57、H5．58、N18．75、F4．24、S7．14。实测值(％)：C53．29、H5．61、N18．60、F4．39、S7．20。MS(m／z)：449．1(分子离子峰)。1HMNR(CDCl3)：δ1．02(t，J=7．36 Hz，3H，正丙基，-CH3)，δ1．81～1．91(m，2H，正丙基中的第一个CH2)，δ2．30(t，J=7．48 Hz，3H，哌嗪氮甲基氢)，δ2．53(t，J=4．80 Hz，4H，哌嗪环上氮甲基端CH2)，δ2．93(t，J=7．44 Hz，2H，正丙基中的第二个CH2)，δ3．15(brs，4H，哌嗪环上磺酰基端CH2)，4．28(s，3H，吡唑环上氮甲基氢)，δ7．39(dd，J1=8．64 Hz，J2=11．56 Hz，1H，苯环H)，δ7．88～7．92(m，1H，苯环H)，δ8．68(dd，J1=2．44 Hz，J2=6．14 Hz苯环H)。IR：1702cm-1(s，-CONH-)。