有用的昔多芬中间体及其制备.pdf

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摘要
申请专利号:

CN99111153.2

申请日:

1999.07.27

公开号:

CN1281851A

公开日:

2001.01.31

当前法律状态:

终止

有效性:

无权

法律详情:

专利权的终止(未缴年费专利权终止)授权公告日:2004.1.14|||专利申请权、专利权的转移(专利权的转移)变更项目:专利权人变更前权利人:北京三雄高新技术开发有限责任公司变更后权利人:刘 元变更项目:地址变更前:100032北京市西城区金融街23号平安大厦718变更后:100036北京市海淀区翠微路4号颐源居12号楼4102号登记生效日:2004.7.23|||授权|||地址不明的通知收件人:北京三雄高新技术开发有限责任公司文件名称:手续合格通知书|||实质审查的生效|||地址不明的通知收件人:北京三雄高新技术开发有限责任公司文件名称:期限届满前通知书|||公开

IPC分类号:

C07D231/16; C07D487/04

主分类号:

C07D231/16; C07D487/04

申请人:

北京三雄高新技术开发有限责任公司;

发明人:

杨丹洲; 王鹤尧; 石红武

地址:

100032北京市西城区金融街23号平安大厦718

优先权:

专利代理机构:

代理人:

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内容摘要

本发明公开了一种有用的昔多芬中间体及其制备方法,该中间体通过取代的苯甲酰氯与1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺反应,或由取代的苯甲酰胺与1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰氯反应制成,该中间体经对其分子中的硝基进行还原,环合为吡唑并嘧啶酮衍生物。

权利要求书

1: 结构如下式的化合物 其中R1代表卤素,氢,烷氧基, R2代表氢,磺酰基,磺酰氯,4-甲基哌嗪基磺酰基。
2: 制备权利要求1化合物的方法 用如下反应式表示: 其中R1代表卤素,氢,烷氧基, R2代表氢,磺酰基,磺酰氯,4-甲基哌嗪基磺酰基。 3、权利要求1化合物用于制备下式化合物 其中R1代表卤素,氢,烷氧基, R2代表氢,磺酰基,磺酰氯,4-甲基哌嗪基磺酰基。

说明书


有用的昔多芬中间体及其制备

    本发明涉及一种抗阳痿药物昔多芬的中间体及其制备方法。

    昔多芬为美国辉瑞公司1990年发明的一种治疗男性阳痿的药物,1998年在世界范围内上市。

    中国专利91104162公开了昔多芬的一种制备方法,该方法通过哌嗪基团与5-苯基-吡唑并嘧啶酮主体进行磺酰胺化反应实现两个基团连接,其中吡唑并嘧啶酮环主体是通过前体4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的环合反应形成的。

    中国专利94192386公开了昔多芬的治疗阳痿的应用。

    中国专利97113261公开了制备昔多芬结构中吡唑并嘧啶酮部分的环合反应,该环合反应是在哌嗪基团与苯磺酰基团连接后进行的,即通过4-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酰氨基]-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺环合而成。

    本发明的研究人员发明了一种与上述专利公开的,制备昔多芬结构中吡唑并嘧啶酮部分的环合反应不同的环合方法。该方法所采用的环合前体是1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰-2-取代或/和5-取代的苯甲酰亚胺,通过对其分子中的硝基进行还原,并同时一步环合为吡唑并嘧啶酮,该环合反应条件温和,缩短了制备吡唑并嘧啶酮的反应步骤,相应提高了制备昔多芬结构中吡唑并嘧啶酮主体部分地合成产率,本发明还涉及到结构如下式的上述合成方法中的有用的中间体。其中R1代表卤素,氢,烷氧基,R2代表氢,磺酰基,磺酰氯,4-甲基哌嗪基磺酰基。本发明是通过以下合成路线实现的其中R1代表卤素,氢,烷氧基,R2代表氢,磺酰基,磺酰氯,4-甲基哌嗪基磺酰基。以下实施例对本发明作进一步说明

    1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰-2-氟

    2-苯甲酰亚胺的制备(方法一)冰浴冷却下,将溶有16.0g(0.1mol)2-氟苯甲酰氯的二氯甲烷溶液100ml,滴加到100ml含有8.4g(0.04m0l)1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺、0.08g DMAP、14.0ml(0.1ml)三乙胺的二氯甲烷/DMF混合溶液中。加料完毕,室温下搅拌反应12小时,TLC检测原料转化完全,将其倾入到500ml水中,产生大量固体,滤集固体,洗涤。滤液用二氯甲烷萃取两次,合并滤液,无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸发溶剂,得淡黄色固体,重8.6g,产率65%,mp.89~90℃。元素分析(C15H15FN4O4)理论值(%):C53.89、H.4.49、N16.77、F5.69。实测值(%):C54.2、H4.51、N16.77、F5.84。MS(m/z):335.1(分子离子峰)。1HMNR(CDCl3):δ1.02(t,J=7.36 Hz,3H,正丙基,-CH3),δ1.71~1.81(m,2H,正丙基中的第一个CH2),δ2.93(t,J=7.48 Hz,2H,正丙基中的第二个CH2),δ3.91(s,3H,-NCH3),δ7.21~7.24(m,1H,苯环H),δ7.30~7.35(m,1H,苯环H),δ7.62~7.65(m,1H,苯甲酰基对位H),δ7.98~8.02(m,1H,苯甲酰基邻位H),δ9.73~9.76(brs,1H,-CONHCO-)。IR:1730cm-1(s,-CONHCO-),1694cm-1(s,-CCNHCO-。1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰-2-氟

    苯甲酰亚胺的制备(方法二)冰浴冷却下,将含有23.2g(0.1mol)1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰氯的二氯甲烷溶液100ml,滴加到100ml溶有5.6g(0.04mol)2-氟苯甲酰胺、0.08g DMAP、14.0ml(0.1ml)三乙胺的二氯甲烷溶液中。加料完毕,室温下搅拌反应12小时,TLC检测原料转化完全,将其倾入到500ml蒸馏水中,产生大量固体,滤集固体,洗涤。滤液用二氯甲烷萃取两次,合并滤液,无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸发溶剂,得淡黄色固体,重9.1g,产率69%,mp.89~90℃。

    1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰-2-氟-5-(4-甲基

    哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酰亚胺的制备室温下,将6.7g(0.02mol)1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰-2-氟苯甲酰亚胺分批加入到15.0ml氯磺酸中,加料完毕,将体系升温到60~70℃,反应2小时,然后冷却到室温,加入5.4ml氯化亚砜,在室温下搅拌4小时,中止反应,将反应混合物慢慢倾入215g碎冰中,分别用200ml和100ml二氯甲烷萃取,合并萃取液,用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸镁干燥后,过滤,减压蒸发溶剂,得油状物。加入25ml二氯甲烷使之溶解,向其中滴加0.76g(7.5×10-3mol)三乙胺和1.2g(0.012mol)N-甲基哌嗪。加料完毕,室温下继续搅拌反应2小时,TLC检测原料转化完全,用35ml饱和碳酸钠水溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,浓缩得蜡状固体,重7.2g,产率75%,MS(m/z):477.1(分子离子峰)。1HNMR(CDCl3)δ1.01(t,J=7.36 Hz,3H,正丙基-CH3),δ1.81~1.91(m,2H,正丙基中的第二个CH2),δ2.30(t,J=7.48Hz,3H,哌嗪-NCH3),δ2.51(t,J=4.80 Hz,4H,哌嗪环上氮甲基端CH2),δ2.93(t,J=7.48 Hz,正丙基中的第二个CH2),δ3.15(brs 4H,哌嗪环上磺酰基端CH2),δ4.27(s,3H,吡唑环上-NCH3),δ7.40(dd,J1=8.64 Hz,J2=11.56 Hz,1H苯环H),δ7.86~7.89(m,1H苯环H),δ8.65(dd,J1=2.42 Hz,J2=6.08 Hz,苯环H),9.73~9.76(brs,1H,-CONHCO-)。IR:1730cm-1(s,-CONHCO-),1690cm-1(s,-CONHCO-)

    5-(2-氟苯基)-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡比唑并[4,3-d]-嘧

    啶-7-酮的制备将6.6g(0.02mol)1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰-2-氟苯甲酰亚胺溶于10ml无水乙醇,升温到65℃,然后搅拌下分批加27.0g(0.12mol)SnCl2·2H2O固体,加料速度控制系温度不超70℃,然后维持此温度下搅拌反应2~3小时,TLC检测原料转化完全。将反应混合物冷却到室温,冰水冷却下滴加2mol.L-1NaOH水溶液调节pH7~8,用4×100ml二氯甲烷萃取,无水硫酸镁干燥12小时,过滤,减压蒸除溶剂,得白色粉未,重4.6g产率为81%。mp161-163℃。元素分析(C15H15FN4O):理论值(%):C62.94、H5.24、N19.58、F6.64。实测值(%):C62.82、H5.26、N19.52、F6.70。MS(m/z):287.1(分子离子峰)。1HMNR(CDCl3):δ1.03(t,J=7.36 Hz,3H,正丙基,-CH3),δ1,81~1.91(m,2H,正丙基中的第一个CH2),δ2.93(t,J=7.48 Hz,2H,正丙基中的第二个CH2),δ4.27(s,3H,-NCH3),δ7.18~7.24(m,1H,苯环H),δ7.32~7.36(m,1H,苯环H),δ7.50~7.52(m,1H,苯甲酰基对位H),δ8.28~8.33(m,1H,苯甲酰基邻位H),δ9.76~9.79(s,1H,-CONH-)。IR:1693cm-1(s,-CONH-)。

    5-[2-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基

    -1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]-嘧啶-7-酮的制备将9.5g(0.02mol)1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰-2-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酰亚胺溶于15ml无水乙醇,升温到65℃,然后搅拌下分批加27.0g(0.12mol)SnCl2.2H2O固体,加料速度控制系温度不超70℃,然后维持此温度下搅拌反应2~3小时,TLC检测原料转化完全。将反应混合物冷却到室温,冰水冷却下滴加2mol.L-1NaOH水溶液调节pH7~8,用4×100ml二氯甲烷萃取,无水硫酸镁干燥12小时,过滤,减压蒸除溶剂,得白色粉未,重7.6g产率为85%。mp172~173℃。元素分析(C20H25FN6O3S)理论值(%):C53.57、H5.58、N18.75、F4.24、S7.14。实测值(%):C53.29、H5.61、N18.60、F4.39、S7.20。MS(m/z):449.1(分子离子峰)。1HMNR(CDCl3):δ1.02(t,J=7.36 Hz,3H,正丙基,-CH3),δ1.81~1.91(m,2H,正丙基中的第一个CH2),δ2.30(t,J=7.48 Hz,3H,哌嗪氮甲基氢),δ2.53(t,J=4.80 Hz,4H,哌嗪环上氮甲基端CH2),δ2.93(t,J=7.44 Hz,2H,正丙基中的第二个CH2),δ3.15(brs,4H,哌嗪环上磺酰基端CH2),4.28(s,3H,吡唑环上氮甲基氢),δ7.39(dd,J1=8.64 Hz,J2=11.56 Hz,1H,苯环H),δ7.88~7.92(m,1H,苯环H),δ8.68(dd,J1=2.44 Hz,J2=6.14 Hz苯环H)。IR:1702cm-1(s,-CONH-)。

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本发明公开了一种有用的昔多芬中间体及其制备方法,该中间体通过取代的苯甲酰氯与1甲基4硝基3正丙基吡唑5甲酰胺反应,或由取代的苯甲酰胺与1甲基4硝基3正丙基吡唑5甲酰氯反应制成,该中间体经对其分子中的硝基进行还原,环合为吡唑并嘧啶酮衍生物。。

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