技术领域
本发明涉及一种取代联苯的制备方法。
背景技术
4-氰基联苯类是一种重要的液晶材料中间体，广泛的用于医药、农药、 香料及染料等领域。传统的合成方法因区域选择性使原子利用率低、原料毒 性大、步骤长、对环境污染重、三废多、对设备要求高、收率低等原因，导 致工业化生产成本增加。
目前国内外报道合成4-氰基联苯的方法最常用的是：
1、联苯法一：该法以联苯为原料，与溴素反应，得到4-溴联苯，再与 氰化铜或氰化亚铜反应得到产品；反应式如下：
2、联苯法二：该法以联苯为原料，在三氯化铝的催化剂作用下，与氯 化氰发生反应，得到目标产物。反应式如下：
3、联苯法三(CN101357896A)：该法以联苯为原料，在三氯化铝的催 化剂作用下，与三氯乙酰氯发生付克酰基化反应，再与氨气反应，生成联苯 酰胺，最后使用氯化亚砜脱水得到目标产物；
4、suzuki偶联法：该法以氯苯为原料，制备成氯苯格氏试剂，在与硼 酸三甲酯反应，得到苯硼酸，最后与对氯苯腈进行suzuki偶联，得到目标产 物，该法是目前文献报道最多的方法。反应式如下：
上述反应的不足在于：方法1，使用溴素，挥发性强，毒性大，不易运 输储存，同时反应会产生同分异构体，导致产品纯度低；同时，氰化亚铜属 于剧毒品，运输取用都存在极大的安全隐患，故不适宜工业化生产；方法2， 氯化氰属于剧毒气体，微量吸入能迅速造成人体死亡，泄漏对环境危害极大， 因此反应过程中对设备要求极高，因此不适宜工业化生产；方法3，该合成 方法反应路线长，付克酰基化产生大量的含铝盐废水，对环境污染大，且使 用大量氯化亚砜，对设备腐蚀严重，对环境污染大，因此导致工业化生产成 本高，不利于大规模工业化生产；方法4，该法制备路线长，且中间体苯硼 酸价格昂贵，suzuki偶联使用的Pd类催化剂价格十分昂贵，因此导致最终 成品价格十分不具备竞争力，不具备商业化投产的条件。四者工业化生产都 难以实施。
此外，US6153810A还报道，在双(三苯基膦)氯化镍的存在下，将对甲 苯基氯化锌的四氢呋喃溶液滴入邻氯苯腈的N-甲基吡咯烷酮溶液中，进行 偶联反应，可获得2-甲基-4’-氰基联苯，收率95.9％。
综上所述，本领域亟需一种反应条件温和、工艺简单、操作安全、对设 备要求低、后处理简单、对环境污染小、易于工业化生产、卤化锌用量低、 成本低、收率高、产品纯度高的取代联苯的制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的取代联苯的制备方法反 应条件苛刻、工艺繁琐、操作危险、对设备要求高、后处理繁琐、污染环境、 不易于工业化生产、成本高、产品纯度低等缺点，而提供了一种取代联苯的 制备方法，该方法反应条件温和、工艺简单、操作安全、对设备要求低、后 处理简单、对环境污染小、易于工业化生产、卤化锌用量低、成本低、收率 高、产品纯度高。
本发明提供了一种取代联苯的制备方法，其包括下述步骤：在无水条件 下，在溶剂中，在Ni盐和ZnX3X4的存在下，将化合物2和化合物3进行偶 联反应，得到取代联苯即可；所述的Ni盐为NiX5X6(PPh3)2、NiX7X8(dppp)、 NiX9X10(dppf)、NiX11X12(dppe)和乙酰丙酮镍中的一种或多种；所述的偶联反 应的温度为0～30℃；
在所述的化合物2与所述的化合物3的混合之前，所述的ZnX3X4与所 述的化合物3混合；
其中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12独立地 为氯原子、溴原子或碘原子；所述的仅表示一个-X2取代；
n为0或1；
当X1为氯原子时，R1、R2、R3、R4和R5独立地为氢原子、氟原子、取 代或未取代的C1～C4烷基、或取代或未取代的C1～C4烷氧基，所述的“取代 或未取代的C1～C4烷基”和“取代或未取代的C1～C4烷氧基”中所述的取代 为被一个或多个氟原子所取代；或者，R1、R2、R3、R4和R5中任一为氯原 子，余者为氢原子；
当X1为溴原子时，R1、R2、R3、R4和R5独立地为氢原子、氟原子、氯 原子、取代或未取代的C1～C4烷基、或取代或未取代的C1～C4烷氧基，所述 的“取代或未取代的C1～C4烷基”和“取代或未取代的C1～C4烷氧基”中所 述的取代为被一个或多个氟原子所取代；或者，R1、R2、R3、R4和R5中任 一为溴原子，余者为氢原子；
当X1为碘原子时，R1、R2、R3、R4和R5独立地为氢原子、氟原子、氯 原子、溴原子、取代或未取代的C1～C4烷基、或取代或未取代的C1～C4烷氧 基，所述的“取代或未取代的C1～C4烷基”和“取代或未取代的C1～C4烷氧 基”中所述的取代为被一个或多个氟原子所取代；或者，R1、R2、R3、R4和R5中任一为碘原子，余者为氢原子；
R6为氰基或氨基。
在所述的化合物1的制备方法中，所述的表示仅一个-R6取代。
在所述的化合物1的制备方法中，所述的NiX5X6(PPh3)2中的PPh3为三 苯基膦。
在所述的化合物1的制备方法中，所述的NiX7X8(dppp)中的dppp为1，3- 双(二苯基膦)丙烷。
在所述的化合物1的制备方法中，所述的NiX9X10(dppf)中的dppf为1，1′- 双(二苯基膦)二茂铁。
在所述的化合物1的制备方法中，所述的NiX11X12(dppe)中的dppe为 1，2-双(二苯基膦)乙烷。
在所述的化合物1的制备方法中，所述的Ni盐中的Ni为二价镍。
在所述的化合物1的制备方法中，较佳地，所述的Ni盐为NiX5X6(PPh3)2、 NiX7X8(dppp)、NiX9X10(dppf)、NiX11X12(dppe)或乙酰丙酮镍。
在所述的化合物1的制备方法中，较佳地，所述的X1、X2、X3、X4、 X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12均为氯原子。
在所述的化合物1的制备方法中，所述的X2和所述的R6为邻位、间位 或对位；当n为1时，所述的F(即氟原子)和所述的R6为邻位、间位或对 位，较佳地为对位。
在所述的化合物1的制备方法中，所述的C1～C4烷基可为本领域常规的 C1～C4烷基，较佳地为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
在所述的化合物1的制备方法中，所述的C1～C4烷氧基可为本领域常规 的C1～C4烷氧基，较佳地为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、 异丁氧基或叔丁氧基。
在所述的化合物1的制备方法中，所述的无水条件为本领域使用格氏试 剂时常规的无水条件，可通过本领域常规的技术手段实现；所述的技术手段 较佳地为使用保护气体保护；所述的保护气体可为本领域该类反应常规的 保护气体，较佳地为氮气和/或惰性气体；所述的惰性气体可为本领域常规 的惰性气体，较佳地为氦气、氖气、氩气、氪气、氙气和氡气中的一种或 多种。
在所述的化合物1的制备方法中，所述的偶联反应较佳地还在无氧条件 下进行，所述的无氧条件为本领域使用格氏试剂时常规的无氧条件，可通过 本领域常规的技术手段实现；所述的技术手段较佳地为上述的使用保护气体 保护。
在所述的化合物1的制备方法中，所述的偶联反应较佳地还在无二氧化 碳条件下进行，所述的无二氧化碳条件为本领域使用格氏试剂时常规的无二 氧化碳条件，可通过本领域常规的技术手段实现；所述的技术手段较佳地为 上述的使用保护气体保护。
在所述的化合物1的制备方法中，所述的化合物2与所述的化合物3的 混合方法可以是将所述的化合物2加入所述的化合物3，也可以是将所述的 化合物3加入所述的化合物2；较佳地，所述的化合物2与所述的化合物3 的混合方法是将所述的化合物2加入所述的化合物3；所述的加入可以为滴 加。
在所述的化合物1的制备方法中，在所述的加入前，所述的溶剂可与所 述的化合物2和/或所述的化合物3混合；较佳地，所述的溶剂分为溶剂A 和溶剂B两部分，所述的溶剂A与所述的化合物2混合，所述的溶剂B与 所述的化合物3混合。
在所述的化合物1的制备方法中，在所述的加入前，所述的Ni盐可与 所述的化合物2和/或所述的化合物3混合；较佳地，所述的Ni盐与所述的 化合物3混合。
在所述的化合物1的制备方法中，上述的加入的时间可为本领域该类反 应常规的时间，以获得稳定可控的反应温度为准(较佳地为，通过该类反应 的自放热来控制反应温度，这是本领域技术人员可以根据经验确定的)；例 如，当反应器的体积为0.5～2L(例如1L)时，所述的加入的时间与所述的 化合物3的摩尔量的比值较佳地为3～8h/mol，例如5.5h/mol。
在所述的化合物1的制备方法中，所述的溶剂可为该类反应常规的溶 剂，较佳地为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丁醚、异丁醚、甲基叔丁 基醚、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜中的一种或多种， 更佳地为四氢呋喃。
在所述的化合物1的制备方法中，所述的溶剂A可为该类反应常规的溶 剂，较佳地为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丁醚、异丁醚、甲基叔丁 基醚、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜中的一种或多种， 更佳地为四氢呋喃。
在所述的化合物1的制备方法中，所述的溶剂B可为该类反应常规的溶 剂，较佳地为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丁醚、异丁醚、甲基叔丁 基醚、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜中的一种或多种， 更佳地为四氢呋喃。
在所述的化合物1的制备方法中，所述的溶剂与所述的化合物3的质量 摩尔比可为该类反应常规的质量摩尔比，本发明特别优选：900～2300g/mol， 例如1000～1120g/mol。
所述的溶剂A与所述的化合物3的质量摩尔比可为该类反应常规的质量 摩尔比，本发明特别优选：600～1800g/mol，例如710～1430g/mol，再例如 1210～1300g/mol；所述的溶剂B与所述的化合物3的质量摩尔比可为该类反 应常规的质量摩尔比，本发明特别优选：300～500g/mol，例如350～410g/mol。
在所述的化合物1的制备方法中，所述的Ni盐与所述的化合物3的摩 尔比可为该类反应常规的摩尔比，较佳地为0.0005～0.005，例如 0.001～0.0015。
在所述的化合物1的制备方法中，所述的ZnX3X4与所述的化合物3的 摩尔比可大于等于1(例如1.0～1.5)；也可以小于1，较佳地为0.005～0.05， 例如0.007～0.01。
鉴于工业级的ZnX3X4易潮解吸水，从而对格氏试剂有较大的影响。因 此，所述的ZnX3X4较佳地为无水的ZnX3X4；但是，所述的ZnX3X4也可以 是含水的ZnX3X4，以不影响格氏试剂为准，这是本领域技术人员可以根据 经验确定的，例如，当所述的ZnX3X4与所述的化合物3的摩尔比为 0.005～0.05时，可以使用含水的ZnX3X4(一般是工业级的ZnX3X4)。需要特 别说明的是，尽管含水的ZnX3X4用量较少时，本领域技术人员会认为对格 氏试剂几无影响，但是，使用较少的ZnX3X4仍能达到较高的收率，是本领 域技术人员根本想不到的，这体现了本发明的创造性。
在所述的化合物1的制备方法中，所述的化合物2和所述的化合物3的 摩尔比可为该类反应常规的摩尔比，较佳地为1.1～2.0，例如1.4～1.6，再例 如1.5。
在所述的化合物1的制备方法中，所述的偶联反应的温度较佳地10℃ ～15℃。
在所述的化合物1的制备方法中，所述的偶联反应的进程可以采用本领 域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合 物3不再反应时为反应终点，反应时间较佳地为1h～15h，例如4h～5h。
所述的化合物1的制备方法还可包括化合物2的制备方法，所述的化合 物2的制备方法可为本领域常规的制备方法，较佳地，其包括下述步骤：在 无水条件下，在溶剂中，将镁和化合物4进行格氏反应，得到所述的化合物 2即可；
在所述的化合物2的制备方法中，所述的无水条件为本领域格氏反应常 规的无水条件，可通过本领域常规的技术手段实现；所述的技术手段较佳地 为使用保护气体保护；所述的保护气体可为本领域该类反应常规的保护气 体，较佳地为氮气和/或惰性气体；所述的惰性气体可为本领域常规的惰性 气体，较佳地为氦气、氖气、氩气、氪气、氙气和氡气中的一种或多种。
在所述的化合物2的制备方法中，所述的格氏反应较佳地还在无氧条件 下进行，所述的无氧条件为本领域格氏反应常规的无氧条件，可通过本领域 常规的技术手段实现；所述的技术手段较佳地为上述的使用保护气体保护。
在所述的化合物2的制备方法中，所述的格氏反应较佳地还在无二氧化 碳条件下进行，所述的无二氧化碳条件为本领域格氏反应常规的无二氧化碳 条件，可通过本领域常规的技术手段实现；所述的技术手段较佳地为上述的 使用保护气体保护。
在所述的化合物2的制备方法中，所述的溶剂可为该类反应常规的溶剂， 较佳地为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丁醚、异丁醚、甲基叔丁基醚、 N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜中的一种或多种，更佳地为 四氢呋喃。
在所述的化合物2的制备方法中，所述的溶剂与所述的化合物4的质量 比可为该类反应常规的质量比，较佳地为2～6，例如3～4。
在所述的化合物2的制备方法中，所述的镁较佳地为镁屑。
在所述的化合物2的制备方法中，所述的镁与所述的化合物4的摩尔比 可为该类反应常规的摩尔比，较佳地为1.0～2.0，例如1.1～1.2。
在所述的化合物2的制备方法中，所述的格氏反应的温度可为本领域该 类反应常规的温度，较佳地为20℃～70℃，例如40℃～50℃，再例如45℃。
在所述的化合物2的制备方法中，所述的格氏反应的进程可以采用本领 域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合 物4不再反应时为反应终点，反应时间较佳地为2h～15h，例如4h～5h。
所述的格氏反应的反应液可直接作为上述的偶联反应中的“所述的溶剂 A与所述的化合物2”的混合物投入所述的偶联反应。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本 发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)该方法反应条件温和、工艺简单、操作安全、对设备要求低、后 处理简单、对环境污染小、易于工业化生产、卤化锌用量低、成本低、收率 高、产品纯度高；
(2)该方法可采用微量ZnX3X4做催化剂，显著降低了ZnX3X4的用量， 节约成本，三废减少；同时，也大大降低格氏试剂的水解比例，提高反应收 率；而且，由于中间体的有机锌减少以及加料顺序的改变，使得反应体系不 粘稠、四氢呋喃用量大大减少，显著降低成本，易于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在 所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常 规方法和条件，或按照商品说明书选择。
如无特别说明，本发明实施例中所使用的氯化锌为工业级氯化锌，其因 潮解，含有一定量的水。
实施例14-氰基联苯的制备
步骤1苯基氯化镁格氏试剂的制备
1L反应瓶中，加入283.32g四氢呋喃，22.18g(0.924mol)镁屑，在滴 加漏斗中加入94.44g(0.84mol)氯苯，94.44g四氢呋喃，加入完毕后，滴 入少量氯苯进入反应瓶，开启搅拌，待反应引发后，将体系升温至45～50℃， 开启滴加剩余的氯苯溶液，保持反应体系温度在45～50℃之间，滴加完毕后， 反应保温5h，取样，检测原料反应完毕，反应瓶降温至20～25℃，氮气保护 下，保存待用。收率95％。
步骤24-氰基联苯的制备
在另一个1L四口反应瓶中，氮气保护下，依次加入219.54g四氢呋喃， 73.18g(0.532mol)对氯苯腈，0.73g(0.00532mol)氯化锌，0.35g(0.000532mol) 双(三苯基膦)氯化镍，开启搅拌，将反应体系降温至10～15℃，滴加步骤 1产生的苯基氯化镁格氏试剂至体系中，保持温度10～15℃，滴加时间为3 小时，滴加毕，保温4h，取样检测反应完毕，将稀盐酸滴加至反应液中，淬 灭反应，搅拌10min，静置，分层，有机层用5％氯化钠溶液洗涤，静置分 层，有机层加入活性炭，升温至回流，趁热过滤，滤液减压浓缩掉四氢呋喃 至不出为止，降温至20～25℃，得到白色片状固体，为4-氰基联苯，固体称 重得88.9g，收率93.4％(以对氯苯腈计)，纯度(GC)≥99.0％。
实施例2
步骤1苯基氯化镁格氏试剂的制备
同实施例1。
步骤24-氰基联苯的制备
在另一个1L四口反应瓶中，氮气保护下，依次加入219.54g四氢呋喃， 73.18g(0.532mol)对氯苯腈，120g(0.88mol)无水氯化锌，0.35g(0.000532mol) 双(三苯基膦)氯化镍，开启搅拌，将反应体系降温至10～15℃，滴加步骤 1产生的苯基氯化镁格氏试剂至体系中，保持温度10～15℃，滴加时间为3 小时，滴加毕，保温4h，取样检测反应完毕，将稀盐酸滴加至反应液中，淬 灭反应，搅拌10min，静置，分层，有机层用5％氯化钠溶液洗涤，静置分 层，有机层加入活性炭，升温至回流，趁热过滤，滤液减压浓缩掉四氢呋喃 至不出为止，降温至20～25℃，得到白色片状固体，为4-氰基联苯，固体称 重得87.9g，收率92.4％(以对氯苯腈计)，纯度(GC)≥99.0％。
本实施例结合其他实施例可以推知：只要化合物2与所述的化合物3的 混合之前，所述的ZnX3X4与所述的化合物3混合，无论ZnX3X4的当量，即 可避免对比例2的粘稠以及收率下降的问题。
实施例34-氰基联苯的制备
步骤1苯基氯化镁格氏试剂的制备
同实施例1。
步骤24-氰基联苯的制备
在另一个1L四口反应瓶中，氮气保护下，依次加入219.54g四氢呋喃， 73.18g(0.532mol)对氯苯腈，0.73g(0.00532mol)氯化锌，0.29g(0.000532mol) (dppp)NiCl2，开启搅拌，将反应体系降温至10～15℃，滴加步骤1产生的 苯基氯化镁格氏试剂至体系中，保持温度10～15℃，滴加时间为3小时，滴 加毕，保温4h，取样检测反应完毕，将稀盐酸滴加至反应液中，淬灭反应， 搅拌10min，静置，分层，有机层用5％氯化钠溶液洗涤，静置分层，有机 层加入活性炭，升温至回流，趁热过滤，滤液减压浓缩掉四氢呋喃至不出为 止，降温至20～25℃，得到白色片状固体，为4-氰基联苯，固体称重得88.4g， 收率92.9％(以对氯苯腈计)，纯度(GC)≥99.0％。
实施例44-氨基联苯的制备
步骤1苯基氯化镁格氏试剂的制备
同实施例1。
步骤24-氨基联苯的制备
在另一个1L四口反应瓶中，氮气保护下，依次加入219.54g四氢呋喃， 67.87g(0.532mol)对氯苯胺，0.73g(0.00532mol)氯化锌，0.29g(0.000532mol) (dppp)NiCl2，开启搅拌，将反应体系降温至10～15℃，滴加步骤1产生的 苯基氯化镁格氏试剂至体系中，保持温度10～15℃，滴加时间为3小时，滴 加毕，保温4h，取样检测反应完毕，将稀盐酸滴加至反应液中，淬灭反应， 搅拌10min，静置，分层，有机层用5％氯化钠溶液洗涤，静置分层，有机 层加入活性炭，升温至回流，趁热过滤，滤液减压浓缩掉四氢呋喃至不出为 止，降温至20～25℃，得到白色片状固体，为4-氨基联苯，固体称重得81.6g， 收率90.6％(以对氯苯胺计)，纯度(GC)≥99.0％。
实施例54-氰基联苯的制备
步骤1苯基氯化镁格氏试剂的制备
同实施例1。
步骤24-氰基联苯的制备
在另一个1L四口反应瓶中，氮气保护下，依次加入219.54g四氢呋喃， 73.18g(0.532mol)对氯苯腈，0.73g(0.00532mol)氯化锌，0.36g(0.000532mol) (dppf)NiCl2，开启搅拌，将反应体系降温至10～15℃，滴加步骤1产生的 苯基氯化镁格氏试剂至体系中，保持温度10～15℃，滴加时间为3小时，滴 加毕，保温4h，取样检测反应完毕，将稀盐酸滴加至反应液中，淬灭反应， 搅拌10min，静置，分层，有机层用5％氯化钠溶液洗涤，静置分层，有机 层加入活性炭，升温至回流，趁热过滤，滤液减压浓缩掉四氢呋喃至不出为 止，降温至20～25℃，得到白色片状固体，为4-氰基联苯，固体称重得89.4g， 收率93.9％(以对氯苯腈计)，纯度(GC)≥99.0％。
实施例64-氰基联苯的制备
步骤1苯基氯化镁格氏试剂的制备
同实施例1。
步骤24-氰基联苯的制备
在另一个1L四口反应瓶中，氮气保护下，依次加入219.54g四氢呋喃， 73.18g(0.532mol)对氯苯腈，0.73g(0.00532mol)氯化锌，0.28g(0.000532mol) (dppe)NiCl2，开启搅拌，将反应体系降温至10～15℃，滴加步骤1产生的 苯基氯化镁格氏试剂至体系中，保持温度10～15℃，滴加时间为3小时，滴 加毕，保温4h，取样检测反应完毕，将稀盐酸滴加至反应液中，淬灭反应， 搅拌10min，静置，分层，有机层用5％氯化钠溶液洗涤，静置分层，有机 层加入活性炭，升温至回流，趁热过滤，滤液减压浓缩掉四氢呋喃至不出为 止，降温至20～25℃，得到白色片状固体，为4-氰基联苯，固体称重得88.6g， 收率92.1％(以对氯苯腈计)，纯度(GC)≥99.0％。
实施例74-氰基联苯的制备
步骤1苯基氯化镁格氏试剂的制备
同实施例1。
步骤24-氰基联苯的制备
在另一个1L四口反应瓶中，氮气保护下，依次加入219.54g四氢呋喃， 73.18g(0.532mol)对氯苯腈，0.73g(0.00532mol)氯化锌，0.14g(0.000532mol) 乙酰丙酮镍，开启搅拌，将反应体系降温至10～15℃，滴加步骤1产生的苯 基氯化镁格氏试剂至体系中，保持温度10～15℃，滴加时间为3小时，滴加 毕，保温4h，取样检测反应完毕，将稀盐酸滴加至反应液中，淬灭反应，搅 拌10min，静置，分层，有机层用5％氯化钠溶液洗涤，静置分层，有机层 加入活性炭，升温至回流，趁热过滤，滤液减压浓缩掉四氢呋喃至不出为止， 降温至20～25℃，得到白色片状固体，为4-氰基联苯，固体称重得86.7g， 收率90.1％(以对氯苯腈计)，纯度(GC)≥99.0％。
实施例84-氰基联苯的制备
步骤1苯基氯化镁格氏试剂的制备
同实施例1。
步骤24-氰基联苯的制备
在另一个1L四口反应瓶中，氮气保护下，依次加入219.54g四氢呋喃， 73.18g(0.532mol)对氯苯腈，0.37g(0.00266mol)氯化锌，0.35g(0.000532mol) 双(三苯基膦)氯化镍，开启搅拌，将反应体系降温至10～15℃，滴加步骤 1产生的苯基氯化镁格氏试剂至体系中，保持温度10～15℃，滴加时间为3 小时，滴加毕，保温4h，取样检测反应完毕，将稀盐酸滴加至反应液中，淬 灭反应，搅拌10min，静置，分层，有机层用5％氯化钠溶液洗涤，静置分 层，有机层加入活性炭，升温至回流，趁热过滤，滤液减压浓缩掉四氢呋喃 至不出为止，降温至20～25℃，得到白色片状固体，为4-氰基联苯，固体称 重得89.2g，收率93.7％(以对氯苯腈计)，纯度(GC)≥99.0％。
实施例94’-氯-4-氰基联苯的制备
步骤14-氯苯基溴化镁格氏试剂的制备
1L反应瓶中，加入482.46g四氢呋喃，22.18g(0.924mol)镁屑，在滴 加漏斗中加入160.82g(0.84mol)对溴氯苯，160.82g四氢呋喃，加入完毕 后，滴入少量对溴氯苯进入反应瓶，开启搅拌，待反应引发后，将体系升温 至20～25℃，开启滴加剩余的对溴氯苯溶液，保持反应体系温度在20～25℃ 之间，滴加完毕后，反应保温5h，取样，检测原料反应完毕，氮气保护下， 保存待用。收率95％。
步骤24’-氯-4-氰基联苯的制备
在另一个1L四口反应瓶中，氮气保护下，依次加入219.54g四氢呋喃， 73.18g(0.532mol)对氯苯腈，0.73g(0.00532mol)氯化锌，0.35g(0.000532mol) 双(三苯基膦)氯化镍，开启搅拌，将反应体系降温至10～15℃，滴加步骤 1产生的4-氯苯基溴化镁格氏试剂至体系中，保持温度10～15℃，滴加时间 为3小时，滴加毕，保温4h，取样检测反应完毕，将稀盐酸滴加至反应液中， 淬灭反应，搅拌10min，静置，分层，有机层用5％氯化钠溶液洗涤，静置 分层，有机层加入活性炭，升温至回流，趁热过滤，滤液减压浓缩掉四氢呋 喃至不出为止，降温至20～25℃，得到白色片状固体，为4’-氯-4-氰基联苯， 固体称重得108.9g，收率95.1％(以对氯苯腈计)，纯度(GC)≥99.0％。
实施例104’-溴-4-氰基联苯的制备
步骤14-溴苯基碘化镁格氏试剂的制备
2L反应瓶中，加入712.91g四氢呋喃，22.18g(0.924mol)镁屑，在滴 加漏斗中加入237.64g(0.84mol)对溴碘苯，237.64g四氢呋喃，加入完毕 后，滴入少量对溴碘苯进入反应瓶，开启搅拌，待反应引发后，将体系降温 至-15～10℃，开启滴加剩余的对溴碘苯溶液，保持反应体系温度在-15～10℃ 之间，滴加完毕后，反应保温5h，取样，检测原料反应完毕，氮气保护下， -15～10℃保存待用。收率95％。
步骤24’-溴-4-氰基联苯的制备
在另一个1L四口反应瓶中，氮气保护下，依次加入219.54g四氢呋喃， 73.18g(0.532mol)对氯苯腈，0.73g(0.00532mol)氯化锌，0.35g(0.000532mol) 双(三苯基膦)氯化镍，开启搅拌，将反应体系降温至10～15℃，滴加步骤 1产生的4-溴苯基碘化镁格氏试剂至体系中，保持温度10～15℃，滴加时间 为3小时，滴加毕，保温4h，取样检测反应完毕，将稀盐酸滴加至反应液中， 淬灭反应，搅拌10min，静置，分层，有机层用5％氯化钠溶液洗涤，静置 分层，有机层加入活性炭，升温至回流，趁热过滤，滤液减压浓缩掉四氢呋 喃至不出为止，降温至20～25℃，得到白色片状固体，为4’-溴-4-氰基联苯， 固体称重得132.1g，收率96.2％(以对氯苯腈计)，纯度(GC)≥99.0％。
实施例114’-氯-2-氨基联苯的制备
步骤14-氯苯基溴化镁格氏试剂的制备
1L反应瓶中，加入482.46g四氢呋喃，22.18g(0.924mol)镁屑，在滴 加漏斗中加入160.82g(0.84mol)对溴氯苯，160.82g四氢呋喃，加入完毕 后，滴入少量对溴氯苯进入反应瓶，开启搅拌，待反应引发后，将体系升温 至20～25℃，开启滴加剩余的对溴氯苯溶液，保持反应体系温度在20～25℃ 之间，滴加完毕后，反应保温5h，取样，检测原料反应完毕，氮气保护下， 保存待用。收率95％。
步骤24’-氯-2-氨基联苯的制备
在另一个1L四口反应瓶中，氮气保护下，依次加入219.54g四氢呋喃， 67.87g(0.532mol)邻氯苯胺，0.73g(0.00532mol)氯化锌，0.29g(0.000532mol) (dppp)NiCl2，开启搅拌，将反应体系降温至10～15℃，滴加步骤1产生的 4-氯苯基溴化镁格氏试剂至体系中，保持温度10～15℃，滴加时间为3小时， 滴加毕，保温4h，取样检测反应完毕，将稀盐酸滴加至反应液中，淬灭反应， 搅拌10min，静置，分层，有机层用5％氯化钠溶液洗涤，静置分层，有机 层加入活性炭，升温至回流，趁热过滤，滤液减压浓缩掉四氢呋喃至不出为 止，降温至20～25℃，得到白色片状固体，为4’-氯-2-氨基联苯，固体称重 得98.9g，收率91.6％(以邻氯苯胺计)，纯度(GC)≥99.0％。
实施例123’，4’-二氯-5-氟-2-氨基联苯的制备
步骤13，4-二氯苯基溴化镁格氏试剂的制备
1L反应瓶中，加入569.27g四氢呋喃，22.18g(0.924mol)镁屑，在滴 加漏斗中加入189.76g(0.84mol)3，4-二氯溴苯，189.76g四氢呋喃，加入完 毕后，滴入少量3，4-二氯溴苯进入反应瓶，开启搅拌，待反应引发后，将体 系升温至20～25℃，开启滴加剩余的3，4-二氯溴苯溶液，保持反应体系温度 在20～25℃之间，滴加完毕后，反应保温5h，取样，检测原料反应完毕，氮 气保护下，保存待用。收率95％。
步骤23’，4’-二氯-5-氟-2-氨基联苯的制备
在另一个1L四口反应瓶中，氮气保护下，依次加入219.54g四氢呋喃， 77.43g(0.532mol)2-氯-4-氟苯胺，0.73g(0.00532mol)氯化锌，0.29g (0.000532mol)(dppp)NiCl2，开启搅拌，将反应体系降温至10～15℃，滴 加步骤1产生的3，4-二氯苯基溴化镁格氏试剂至体系中，保持温度10～15℃， 滴加时间为3小时，滴加毕，保温4h，取样检测反应完毕，将稀盐酸滴加至 反应液中，淬灭反应，搅拌10min，静置，分层，有机层用5％氯化钠溶液 洗涤，静置分层，有机层加入活性炭，升温至回流，趁热过滤，滤液减压浓 缩掉四氢呋喃至不出为止，降温至20～25℃，得到白色片状固体，为3’，4’- 二氯-5-氟-2-氨基联苯，固体称重得123.4g，收率90.6％(以2-氯-4-氟苯胺 计)，纯度(GC)≥99.0％。
实施例134-氰基联苯的制备
步骤1苯基氯化镁格氏试剂的制备
同实施例1。
步骤24-氰基联苯的制备
在另一个1L四口反应瓶中，氮气保护下，依次加入219.54g四氢呋喃， 73.18g(0.532mol)对氯苯腈，0.73g(0.00532mol)氯化锌，0.35g(0.000532mol) 双(三苯基膦)氯化镍，开启搅拌，将反应体系降温至0～5℃，滴加步骤1 产生的苯基氯化镁格氏试剂至体系中，保持温度0～5℃，滴加时间为3小时， 滴加毕，保温5h，取样检测反应完毕，将稀盐酸滴加至反应液中，淬灭反应， 搅拌10min，静置，分层，有机层用5％氯化钠溶液洗涤，静置分层，有机 层加入活性炭，升温至回流，趁热过滤，滤液减压浓缩掉四氢呋喃至不出为 止，降温至20～25℃，得到白色片状固体，为4-氰基联苯，固体称重得90.4g， 收率94.8％(以对氯苯腈计)，纯度(GC)≥99.0％。
实施例144-氰基联苯的制备
步骤1苯基氯化镁格氏试剂的制备
同实施例1。
步骤24-氰基联苯的制备
在另一个1L四口反应瓶中，氮气保护下，依次加入219.54g四氢呋喃， 73.18g(0.532mol)对氯苯腈，0.73g(0.00532mol)氯化锌，0.35g(0.000532mol) 双(三苯基膦)氯化镍，开启搅拌，将反应体系降温至25～30℃，滴加步骤 1产生的苯基氯化镁格氏试剂至体系中，保持温度25～30℃，滴加时间为5 小时，滴加毕，保温5h，取样检测反应完毕，将稀盐酸滴加至反应液中，淬 灭反应，搅拌10min，静置，分层，有机层用5％氯化钠溶液洗涤，静置分 层，有机层加入活性炭，升温至回流，趁热过滤，滤液减压浓缩掉四氢呋喃 至不出为止，降温至20～25℃，得到白色片状固体，为4-氰基联苯，固体称 重得88.2g，收率92.5％(以对氯苯腈计)，纯度(GC)≥99.0％。
实施例154-氰基联苯的制备
步骤1苯基氯化镁格氏试剂的制备
同实施例1。
步骤24-氰基联苯的制备
在另一个1L四口反应瓶中，氮气保护下，依次加入219.54g四氢呋喃， 73.18g(0.532mol)对氯苯腈，3.65g(0.0266mol)氯化锌，0.35g(0.000532mol) 双(三苯基膦)氯化镍，开启搅拌，将反应体系降温至10～15℃，滴加步骤 1产生的苯基氯化镁格氏试剂至体系中，保持温度10～15℃，滴加时间为5 小时，滴加毕，保温5h，取样检测反应完毕，将稀盐酸滴加至反应液中，淬 灭反应，搅拌10min，静置，分层，有机层用5％氯化钠溶液洗涤，静置分 层，有机层加入活性炭，升温至回流，趁热过滤，滤液减压浓缩掉四氢呋喃 至不出为止，降温至20～25℃，得到白色片状固体，为4-氰基联苯，固体称 重得87.9g，收率92.2％(以对氯苯腈计)，纯度(GC)≥99.0％。
对比例1先制备有机锌试剂
步骤1苯基氯化镁格氏试剂的制备
同实施例1。
步骤2苯基氯化锌试剂的制备
在另一个1L四口反应瓶中，加入480g四氢呋喃，加入120g(0.88mol) 氯化锌，将步骤1制备好的格氏试剂滴加至反应体系中，保持温度25～30℃， 滴加完毕后，保温搅拌3小时，氮气保护待用。
步骤34-氰基联苯的制备
在另一个1L四口反应瓶中，氮气保护下，依次加入219.54g四氢呋喃， 73.18g(0.532mol)对氯苯腈，0.35g(0.000532mol)双(三苯基膦)氯化镍， 开启搅拌，将反应体系降温至10～15℃，滴加步骤2产生的苯基氯化锌试剂 至体系中，保持温度10～15℃，滴加时间为3小时，滴加毕，保温4h，取样 检测，对氯苯腈剩余15％，苯剩余17％，延长反应时间至10h，反应不再进 行；将稀盐酸滴加至反应液中，淬灭反应，搅拌10min，静置，分层，有机 层用5％氯化钠溶液洗涤，静置分层，有机层加入活性炭，升温至回流，趁 热过滤，滤液减压浓缩掉四氢呋喃至不出为止，降温至20～25℃，得到白色 片状固体，为4-氰基联苯，固体称重得61.9g，收率65.0％(以对氯苯腈计)， 纯度(GC)≤70.0％。
需要说明的是，US6153810A所使用的氯化锌-四氢呋喃溶液虽然水分 低，但价格十分昂贵，难以工业化大量应用，仅仅适用于实验室的微量反应。 因此，发明人在本对比例中尝试使用氯化锌和四氢呋喃的混合溶液替代，但 发现收率较低，经分析，发明人认为主要原因是所使用的工业级氯化锌因吸 水潮解，含有一定的水分，从而导致格氏试剂水解，检测出的苯可予以佐证。 因此，上述工艺需要额外的干燥步骤以除去工业级氯化锌中的水分。
对比例2先制备有机锌试剂
步骤1苯基氯化镁格氏试剂的制备
同实施例1。
步骤2苯基氯化锌试剂的制备
在另一个1L四口反应瓶中，加入120g(0.88mol)无水氯化锌，将步骤 1制备好的格氏试剂滴加至反应体系中，保持温度25～30℃，滴加完毕后， 保温搅拌6小时，氮气保护待用。
步骤34-氰基联苯的制备
在另一个1L四口反应瓶中，氮气保护下，依次加入219.54g四氢呋喃， 73.18g(0.532mol)对氯苯腈，0.35g(0.000532mol)双(三苯基膦)氯化镍， 开启搅拌，将反应体系降温至10～15℃，滴加步骤2产生的苯基氯化锌试剂 至体系中，保持温度10～15℃，滴加时间为5小时，滴加毕，保温4h，取样 检测，对氯苯腈剩余5％，苯剩余7％，4-氰基联苯占80％，延长反应时间至 10h，反应不再进行；将稀盐酸滴加至反应液中，淬灭反应，搅拌10min， 静置，分层，有机层用5％氯化钠溶液洗涤，静置分层，有机层加入活性炭， 升温至回流，趁热过滤，滤液减压浓缩掉四氢呋喃至不出为止，降温至 20～25℃，得到白色片状固体，为4-氰基联苯，固体称重得73.3g，收率77.0％ (以对氯苯腈计)，纯度(GC)≥99.0％。
US6153810A使用的溶剂量很大，不利于控制成本，因此，发明人尝试 减少溶解有机锌的溶剂的用量，但发现此时体系非常粘稠，溶液流动性差， 粘黏在瓶壁上，非常困难进行下步滴加操作，滴加时间延长并且收率显著降 低。
对比例3无氯化锌
步骤1苯基氯化镁格氏试剂的制备
1L反应瓶中，加入283.32g四氢呋喃，22.18g(0.924mol)镁屑，在滴 加漏斗中加入94.44g(0.84mol)氯苯，94.44g四氢呋喃，加入完毕后，滴 入少量氯苯进入反应瓶，开启搅拌，待反应引发后，将体系升温至45～50℃， 开启滴加剩余的氯苯溶液，保持反应体系温度在45～50℃之间，滴加完毕后， 反应保温5h，取样，检测原料反应完毕，反应瓶降温至20～25℃，氮气保护 下，保存待用。收率95％。
步骤24-氰基联苯的制备
在另一个1L四口反应瓶中，氮气保护下，依次加入219.54g四氢呋喃， 73.18g(0.532mol)对氯苯腈，0.35g(0.000532mol)双(三苯基膦)氯化镍， 开启搅拌，将反应体系降温至10～15℃，滴加步骤1产生的苯基氯化镁格氏 试剂至体系中，保持温度10～15℃，滴加时间为3小时，滴加毕，保温4h， 取样检测，对氯苯腈反应完毕，4-氰基联苯占45％，4-氯联苯酮(即4-氯二 苯甲酮，由水解得到)占40％，苯占7％，将稀盐酸滴加至 反应液中，淬灭反应，搅拌10min，静置，分层，有机层用5％氯化钠溶液 洗涤，静置分层，有机层加入活性炭，升温至回流，趁热过滤，滤液减压浓 缩掉四氢呋喃至不出为止，降温至20～25℃，得到白色片状固体，为4-氰基 联苯，固体称重得35.7g，收率35.0％(以对氯苯腈计)，纯度(GC)≤45.0％。
对比例44-氰基联苯的制备
步骤1苯基氯化镁格氏试剂的制备
同实施例1。
步骤24-氰基联苯的制备
在另一个1L四口反应瓶中，氮气保护下，依次加入219.54g四氢呋喃， 73.18g(0.532mol)对氯苯腈，0.73g(0.00532mol)氯化锌，0.35g(0.000532mol) 双(三苯基膦)氯化镍，开启搅拌，将反应体系降温至10～15℃，滴加步骤 1产生的苯基氯化镁格氏试剂至体系中，保持温度40～45℃，滴加时间为3 小时，滴加毕，保温4h，取样检测，对氯苯腈占0％，4-氰基联苯占35％， 4-氯联苯酮占40％，三联苯酮(即由水解得到)占15％，苯占5％，反应完毕，将稀盐酸滴加至反应液中，淬灭 反应，搅拌10min，静置，分层，有机层用5％氯化钠溶液洗涤，静置分层， 有机层加入活性炭，升温至回流，趁热过滤，滤液减压浓缩掉四氢呋喃至不 出为止，降温至20～25℃，得到白色片状固体，为4-氰基联苯，固体称重得 109.9g，收率40.4％(以对氯苯腈计)，纯度(GC)≤35.0％。
本对比例表明，格氏试剂滴入到氯化锌和对氯苯腈的溶液中，不仅会与 氯化锌生成有机锌试剂后、再与对氯苯腈进行偶联反应，也会直接与对氯苯 腈、产物4-氰基联苯进行氰基加成反应。同时，对比例3也表明了格氏试剂 在稍低的温度下仍然可以与氰基进行加成反应。因而，在研发之时无法预料 到本发明的效果——格氏试剂能够选择性地先生成有机锌、再进行偶联反 应，也即本发明创造性之所在。
同时，在该温度下，如本例中的氰基替换为氨基，氨基也会与格氏试剂 进行反应。
对比例5使用氯化锰作为催化剂
步骤1苯基氯化镁格氏试剂的制备
同实施例1
步骤24-氰基联苯的制备
在另一个1L四口反应瓶中，氮气保护下，依次加入219.54g四氢呋喃， 73.18g(0.532mol)对氯苯腈，0.73g(0.00532mol)氯化锌，0.67g(0.00532mol) 无水氯化锰，开启搅拌，将反应体系降温至10～15℃，滴加步骤1产生的苯 基氯化镁格氏试剂至体系中，保持温度10～15℃，滴加时间为3小时，滴加 毕，保温4h，取样检测，对氯苯腈占30％，4-氰基联苯占15％，4-氯联苯酮 占40％，苯占10％，将稀盐酸滴加至反应液中，淬灭反应，搅拌10min，静 置，分层，有机层用5％氯化钠溶液洗涤，静置分层，有机层加入活性炭， 升温至回流，趁热过滤，滤液减压浓缩掉四氢呋喃至不出为止，降温至 20～25℃，得到白色片状固体，为4-氰基联苯，固体称重得78.1g，收率16.4％ (以对氯苯腈计)，纯度(GC)≤20.0％。
对比例6使用锰粉作为催化剂
步骤1苯基氯化镁格氏试剂的制备
同实施例1
步骤24-氰基联苯的制备
在另一个1L四口反应瓶中，氮气保护下，依次加入219.54g四氢呋喃， 73.18g(0.532mol)对氯苯腈，0.73g(0.00532mol)氯化锌，0.29g(0.00532mol) 锰粉，开启搅拌，将反应体系降温至10～15℃，滴加步骤1产生的苯基氯化 镁格氏试剂至体系中，保持温度10～15℃，滴加时间为3小时，滴加毕，保 温4h，取样检测，对氯苯腈占45％，4-氰基联苯占5％，4-氯联苯酮占20％， 苯占20％，将稀盐酸滴加至反应液中，淬灭反应，搅拌10min，静置，分层， 有机层用5％氯化钠溶液洗涤，静置分层，有机层加入活性炭，升温至回流， 趁热过滤，滤液减压浓缩掉四氢呋喃至不出为止，降温至20～25℃，得到白 色片状固体，为4-氰基联苯，固体称重得60.9g，收率6.4％(以对氯苯腈计)， 纯度(GC)≤10.0％。