本发明涉及通式(I)化合物及其盐，
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其中
A、D、E和G相同或不同，并且表示CH基团或氮原子，
L1和L2相同或不同，并且彼此独立地表示一个或多个选自氢、卤
素、羟基、羧基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷
基、(C1-C6)-烷氧基或(C1-C6)-烷氧羰基的基团，
R1表示-CH2-OH基团，或者
表示式-CO-NR4R5基团，
其中
R4和R5相同或不同，并且各自表示氢或(C1-C6)-烷基，
R2表示(C3-C8)-环烷基，
表示任选地被氧或硫原子或者被NR6基团间隔的(C1-C8)-烷基，
表示4-至8-元饱和杂环，该杂环通过氮原子与咪唑环相连，并
且任选地含有另外的氧原子或硫原子，或者
表示4-至8-元饱和杂环，其中含有式NR7基团，并任选地还含
有氧原子或硫原子，
其中(C3-C8)-环烷基，任选地被氧原子或硫原子间隔的(C1-C8)-
烷基，通过氮原子与咪唑环相连并且任选地含有另外的氧原子或硫原
子的4-至8-元饱和杂环，和任选地(C1-C8)-烷基，该基团被NR6基团
间隔，以及任选地4-至8-元饱和杂环，该基团含有式NR7基团和任选
地还含有氮、氧或硫原子，所有这些基团都被一至三个羟基和/或被
式NR8R9基团取代，
其中
R6和R7相同或不同，并且各自表示氢、(C1-C6)-烷基、羟基-
(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
R8和R9相同或不同，并且表示氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷
基，
或者
R8和R9与氮原子一起形成4-至8-元饱和杂环，该杂环可以任选
地还含有氧原子或硫原子或式NR10基团，
其中
R10表示氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
并且
R3表示苯基-、萘基-、嘧啶基-、吡啶基-、呋喃基-或噻吩基环，
其中所述环任选地被选自下列的基团单-或多取代：卤素、羟基、羧
基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-
烷氧基或(C1-C6)-烷氧羰基。
本发明化合物生理上可接受的盐可以是本发明物质与无机酸、羧
酸或磺酸的盐。特别优选的是例如与下列酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫
酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、乙酸、丙
酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸。
本发明通式(I)化合物可以以不同的立体异构形式出现，它们可
以是影像和镜像(对映体)，或者它们不是影像和镜像(非对映体)。
本发明涉及对映体和非对映体及其各自的混合物。外消旋形式，例如
非对映体可以按照已知的方式分离成立体异构单一的组分。
此外，某些化合物可以以互变异构形式存在。这对于本领域专业
人员来说是已知的，并且这样的化合物也包括在本发明范围内。
(C1-C8)-烷基、C1-C6-烷基等表示具有1-8或1-6个碳原子的
直链或支链烷基。可以提及的实例是：甲基、乙基、正丙基、异丙基、
叔丁基、正戊基和正己基。优选的是具有1-4个碳原子(C1-C4)的直
链或支链烷基。特别优选的是具有1-3个碳原子(C1-C3)的直链或支
链烷基。
被氧原子或硫原子间隔、并且被一至三个羟基和/或被式-NR8R9
基团取代的(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基等表示，例如1，3-二羟基-
丙-2-氧基-甲基、2-羟基-乙氧基-甲基、2-羟基-丙-1-氧基-甲基、
3-羟基-丙-1-氧基-甲基、吗啉-4-基-甲基、哌啶-1-基甲基、2-氨
基-乙基、2-二甲氨基-乙基或二乙氨基-甲基。
被NR6基团间隔并且任选地被一至三个羟基和/或被式-NR8R9基团
取代的(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基等表示，例如N-(2-羟基-乙基)-
氨基甲基、N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-氨基甲基或N，N-二-(2-羟基-
乙基)-氨基甲基。
羟基-(C1-C6)-烷基或羟基-(C1-C4)-烷基表示具有1-6或1-4
个碳原子的直链或支链烷基。可以提及的实例是：羟甲基、2-羟基-
乙基、2-羟基-丙-1-基、3-羟基-丙-1-基、3-羟基-丙-2-基、2-羟
基-丁-1-基、5-羟基-戊-1-基和6-羟基-己-1-基。优选的是2-羟基
-乙基。
(C1-C6)-烷氧基表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基。可
以提及的实例是：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、
正戊氧基和正己氧基。优选的是具有1-4个碳原子(C1-C4)的直链或
支链烷氧基。特别优选的是具有1-3个碳原子(C1-C3)的直链或支链
烷氧基。
(C1-C6)-烷氧羰基表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧羰
基。可以提及的实例是：甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧
羰基和叔丁氧羰基。优选的是具有1-4个碳原子(C1-C4)的直链或支
链烷氧羰基。特别优选的是具有1-3个碳原子(C1-C3)的直链或支链
烷氧羰基。
(C3-C8)-环烷基、(C3-C7)-环烷基等在本文中表示环丙基、环丁
基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。优选的是环丙基、环戊基和
环己基。
卤素在本文中通常表示氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。特别
优选氟和氯。
在本发明上下文中，通过氮原子连接并任选地含有另外的氧或硫
原子的4-至8-元(优选5-至7-元)饱和杂环表示，例如吡咯烷-1-
基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基或1H-六氢吖庚因-1-基。
在本发明上下文中，含有式NR7基团并任选地还含有氮、氧或硫
原子的4-至8-元(优选5-至7-元)饱和杂环表示，例如吡咯烷-2-
基、1-甲基-吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡唑烷-1-基、哌啶-2-基、
1-异丙基-哌啶-3-基、吗啉-2-基、4-环己基-哌嗪-1-基、硫代吗啉
-3-基、1-乙基-1H-六氢吖庚因-3-基或4-甲基-1H-六氢-1，4-二氮杂
-1-基。该杂环可以通过环碳原子或环氮原子与咪唑环相连。
优选具有通式(I′)所示绝对构型的通式(I)化合物
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本发明化合物可以以(A)至(D)四种不同的相对构型存在：
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优选的是构型(D)。
还优选其中R1表示式CO-NR4R5基团的通式(I)化合物，其中R4
和R5分别如上所定义。此外，优选其中R2含有碱性氮原子的通式(I)
化合物。
碱性氮原子应理解为当化合物在含水标准条件下质子化之后，
pKa值大于6的氮原子。
特别优选的是如下的本发明通式(I)化合物及其盐，
其中
A、D、E和G各表示CH基团，
或者A、D、E和G中的一个表示氮原子、而其他的各自表示CH-
基团，
L1和L2相同或不同，并且彼此独立地表示一个或多个选自氢、
氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基的基团，
R1表示-CH2-OH基团，或者
表示式-CO-NR4R5基团，
其中
R4和R5相同或不同，并且各自表示氢或(C1-C3)-烷基，
R2表示(C3-C7)-环烷基，
表示任选地被氧或硫原子或者被NR6基团间隔的(C1-C6)-烷基，
表示5-至7-元饱和杂环，该杂环通过氮原子与咪唑环相连，并
且任选地含有另外的氧原子或硫原子，或者
表示5-至7-元饱和杂环，其中含有式NR7基团，并任选地还含
有氧原子或硫原子，
其中(C3-C7)-环烷基，任选地被氧原子或硫原子间隔的(C1-C6)-
烷基，通过氮原子与咪唑环相连并且任选地含有另外的氧原子或硫原
子的5-至7-元饱和杂环，和任选地(C1-C6)-烷基，该基团被NR6基团
间隔，以及任选地5-至7-元饱和杂环，该基团含有式NR7基团和任
选地还含有氮、氧或硫原子，所有这些基团都被一个羟基和/或被式
NR8R9基团取代，
其中
R6和R7相同或不同，并且各自表示氢、(C1-C4)-烷基、羟基-
(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，
R8和R9相同或不同，并且表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷
基，
或者
R8和R9与氮原子一起形成5-至7-元饱和杂环，该杂环可以任选
地还含有氧原子或硫原子或式NR10基团，
其中
R10表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，
并且
R3表示苯基、吡啶基或噻吩基环，这些环任选地被选自氟、氯、
氰基、三氟甲基或三氟甲氧基的基团单-或多取代。
尤为特别优选的是如下的通式(I)化合物及其盐，
其中
A、D和E各表示CH基团，
G表示氮原子或CH基团，
L1和L2各自为氢，
R1表示式-CO-NR4R5基团，
其中
R4和R5表示氢，
R2表示任选地被氧原子间隔的(C1-C4)-烷基，或者
表示4-R7-哌嗪-1-基，
其中任选地被氧原子间隔的(C1-C4)-烷基被一个羟基或者被式
-NR8R9基团取代，
其中
R7表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，
R8和R9相同或不同，并且表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷
基，
或者
R8和R9与氮原子一起形成吗啉基，
并且
R3表示苯基。
此外发现了通式(I)化合物的制备方法，其特征在于
[A]在惰性溶剂中，根据R11的定义任选地在碱存在下，先将通
式(II)化合物与通式(III)化合物反应，
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其中
L2如上所定义，
T表示(C1-C4)-烷基，优选甲基或叔丁基，
并且
V表示合适的离去基团，例如卤素、甲磺酸基或甲苯磺酸基，优
选溴，
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其中
A、D、E、G和L1如权利要求1中所定义，
并且
R11与权利要求1中R2的定义相同，其中氨基-和羟基官能团任选
地被合适的氨基或羟基保护基保护，
生成通式(IV)化合物，
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其中
R11、A、D、E、G、L1、L2和T分别如上所定义，
之后使用酸或碱将其转化为相应的通式(V)的羧酸，
![]()
其中
R11、A、D、E、G、L1和L2各自如上所定义，
然后，按照已知方法，在惰性溶剂中，将通式(V)化合物与通式(VI)
化合物反应进行活化，
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其中
R1和R3如上所定义，
以及，任选地，如果R11带有上述保护基之一，则或是在水解成酸即
(IV)→(V)的过程中，或是在与通式(VI)化合物反应之后，通过常
规方法除去保护基，
或者
[B]如果R2表示通过氮原子与咪唑环直接相连的饱和杂环，则
上述通式(II)化合物首先在惰性溶剂中与通式(IIIa)化合物反应，
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其中
A、D、E、G和L1如上所定义，和
Y表示卤素或甲磺酸基，优选氯、溴或甲磺酸基，
形成相应的通式(VII)化合物，
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其中
Y、A、D、E、G、L1、L2和T各自如上所定义，
然后将通式(VII)化合物与通式(VIII)化合物反应，
HNR12R13 (VIII)
其中
R12和R13与氮原子一起形成R2所定义的杂环，
得到通式(IX)化合物
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其中
A、D、E、G、L1、L2、R12、R13和T各自如上所定义，
之后，如在[A]中所述，通过水解，将通式(IX)化合物转化成为相应
的通式(X)羧酸，
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其中
A、D、E、G、L1、L2、R12和R13各自如上所定义，
并且随后将这些化合物按照由羧酸与胺制备酰胺的已知方法，与通式
(VI)化合物反应进行活化，并且任选地通过与酸反应将其转化成相应
的盐。
通过下列反应方案可以举例说明本发明的方法：
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在本发明中，合适的氨基保护基是肽化学中所用的常规氨基保护
基。
优选的氨基保护基包括：苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、3，5-
二甲氧基苄氧羰基、2，4-二甲氧基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、4-
硝基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧羰基、
甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰
基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、乙烯氧羰基、2-硝基苄氧羰基、3，4，5-
三甲氧基苄氧羰基、环己氧羰基、1，1-二甲基乙氧羰基、金刚烷基羰
基、邻苯二甲酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三氯-叔丁氧羰基、
薄荷基氧羰基、苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、芴基-9-甲氧羰基、甲
酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、2，2，2-
三氟乙酰基、2，2，2-三氯乙酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯
甲酰基、4-硝基苯甲酰基、苯二甲酰亚氨基、异戊酰基或苄氧基亚甲
基、4-硝基苄基、2，4-二硝基苄基或4-硝基苯基。优选的伯胺保护
基是邻苯二甲酰亚胺。优选的仲胺保护基是苄氧羰基和叔丁氧羰基。
氨基保护基可以按照本身已知的方法除去，例如在氢解、酸性或
碱性条件下，优选在使用酸例如盐酸或三氟乙酸，在惰性溶剂例如乙
醚、二噁烷和二氯甲烷中除去。
在上面定义中的羟基保护基通常是下列保护基：三甲基甲硅烷
基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基-二甲基甲硅烷基、
二甲基thexyl甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基
乙氧羰基、苄基、三苯基甲基(三苯甲基)、一甲氧基三苯甲基
(MMTr)、二甲氧基三苯甲基(DMTr)、苄氧羰基、2-硝基苄基、4-硝
基苄基、2-硝基苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、叔丁氧羰基、4-甲氧基
苄基、4-甲氧基苄氧羰基、甲酰基、乙酰基、三氯乙酰基、2，2，2-
三氯乙氧羰基、2，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄氧羰基、甲氧基
甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基]-甲基、2-(甲硫基甲氧基)乙氧羰基、四氢吡喃基、苯甲酰基、N-
琥珀酰亚氨基、4-甲基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、
4-氯苯甲酰基或4-甲氧基苯甲酰基。优选的是叔丁基-二甲基甲硅烷
基。
羟基保护基可以按照本身已知的方法除去，例如使用酸或碱，或
者通过加入四丁基氟化铵，或者在羧酸的水解过程中除去。
该方法合适的溶剂是在反应条件下不发生变化的常规有机溶
剂。这些溶剂包括醚类如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、甘醇二甲醚，或
者烃类如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或者矿物油馏分，或者卤
代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷或氯苯，
或者乙酸乙酯、吡啶、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰
胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。还可以使用上述溶剂的混合物。对于方
法[A](II)+(III)→(IV)，优选的溶剂是乙醚、四氢呋喃和二
甲基甲酰胺。特别优选的是二甲基甲酰胺。
在本发明方法中适用的碱通常是无机或有机碱。优选的碱包括碱
金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾，碱土金属氢氧化物例如氢氧
化钡，碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱土金属碳酸盐
例如碳酸钙，或碱金属或碱土金属醇盐例如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠
或乙醇钾或叔丁醇钾，或者有机胺(三烷基(C1-C6)胺)例如三乙胺，或
者杂环如1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环
[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或吗啉。还
可以使用碱金属例如钠，或其氢化物例如氢化钠作为碱。优选的是氢
化钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、三甲胺、吡啶、叔丁醇钾、DBU或
DABCO。对于步骤[A](II)+(III)→(IV)，尤其特别优选的是使
用氢化钠。
通常，碱的用量以1mol式(II)化合物计为0.05mol至10mol，
优选1mol至2mol。
按照本发明，方法(II)+(III)→(IV)通常在-20℃至+60℃、
优选在0℃至+60℃进行。
按照本发明，方法(II)+(III)→(IV)通常在大气压下进行。
但是该方法也可以在升高或降低的压力(0.5-5bar)下进行。
羧酸酯的水解是按常规方法进行的，即，在惰性溶剂中用常规的
碱进行处理，在此，先形成的盐用酸处理使其转化为游离羧酸，或者
如果是叔丁酯，则用酸处理。
水解用的合适的碱是常规的无机碱，优选包括碱金属氢氧化物或
碱土金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钡，或
者碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠。特别优选的是使用氢
氧化钠或氢氧化锂。
合适的酸通常是三氟乙酸、硫酸、氢氯酸、氢溴酸和乙酸或其混
合物，任选地可加入水。如果是叔丁酯，则优选氢氯酸或三氟乙酸，
如果是甲酯则优选盐酸。
适于水解用的溶剂是水或水解常用的有机溶剂。优选的溶剂包括
醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇，或者醚如四氢呋喃或二噁烷，
二甲基甲酰胺、二氯甲烷或二甲基亚砜。还可以使用上述溶剂的混合
物。优选水/四氢呋喃，并且如果是与三氟乙酸反应则优选二氯甲烷，
并且如果是与氢氯酸反应则优选四氢呋喃。乙醚或水。
水解通常在0℃-100℃的温度范围内进行。
通常，水解在大气压下进行，当然，也可以在升高或降低的压力
(0.5-5bar)下进行。
在进行水解时，通常碱或酸的用量以1mol酯计为1mol至100
mol，优选1.5mol至40mol。
通常，用将羧酸(V)转化为相应的酰卤、优选酰氯使其活化，或
者用常规的缩合剂予活化，该活化可以就地进行，也可以通过分离出
活化的羧酸衍生物进行。酰卤可以用常规方法进行制备，例如可以提
及的是，使用草酰氯或亚硫酰氯。
优选的用于形成酰胺的助剂是缩合剂。在这里优选使用常规缩合
剂例如碳二亚胺如N，N’-二乙基-、N，N’-二丙基-、N，N’-二异丙基-、
N，N’-二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲氨基异丙基)-N’-乙基碳二亚胺
盐酸盐(EDC)、或羰基化合物如羰基二咪唑、或1，2-噁唑鎓(oxazolium)
化合物如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基-
异噁唑鎓(isoxazolium)-高氯酸盐、或酰氨基化合物如2-乙氧基-1-
乙氧羰基-1，2-二氢喹啉、或丙烷膦酸酐、或氯甲酸异丁酯、或二-(2-
氧代-3-噁唑烷基)-磷酰氯或六氟磷酸苯并三唑基氧基-三-(二甲氨
基)鏻，以及使用碱金属碳酸盐例如碳酸钠或碳酸氢钠和碳酸钾或碳
酸氢钾、或有机碱例如三烷基胺如三乙胺、N-乙基吗啉、N-甲基哌啶
或二异丙基乙胺作为碱。特别优选的是EDC、N-甲基吗啉和1-羟基苯
并三唑的混合物。对于形成酰胺来说，优选的溶剂是二氯甲烷和DMF。
通式(II)、(IIIa)、(VI)和(VIII)化合物是已知的，或者可以
按照常规方法制备(参见EP-A-0 725 061，EP-A-0 725 064)。
多数通式(III)化合物是新的，并且如果R11不是通过N直接连接
的杂环，则可以如下反应进行制备：将通式(XI)化合物与通式(XII)
化合物反应
![]()
其中
A、D、E、G和L1各自如上所定义，
R11-CO2H (XII)
其中
R11如上所定义，
同时除去反应中的水，并任选地在酸、优选PPA、HCl和p-TsOH存在
下进行(还可参见J.Org.Chem.1941，6，25 ff和Bull.Soc.Chim.
Fr.1991，128，255-259)，
并且，如果R11表示上面列出的R2基团之一，该基团还可任选地带有
保护基，则首先在隋性溶剂中将通式(XI)化合物与通式(XIII)反应，
HO-R14-CO2H (XIII)
其中
R14表示(C1-C8)-亚烷基，
转化为通式(XIV)化合物，
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其中
A、B、D、G、R14和L1各自如上所定义，
然后用卤素、甲磺酸基或甲苯磺酸基取代羟基，产生通式(XV)化合
物，
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其中
R14、A、D、E、G和L1如上所定义，
和
Z表示卤素、甲磺酸基或甲苯磺酸基，
并且将这些化合物与通式(XVI)的胺反应，
R8R9NH (XVI)
其中
R8和R9各自如上所定义，
(还可参见J.Am.Chem.Soc.1948，70，3406；J.Heterocycl.
Chem.1969，759-60)。
该方法合适的溶剂是在反应条件下不发生变化的常规有机溶
剂。这些溶剂优选包括醚类如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、甘醇二甲醚，
或者烃类如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或者矿物油馏分，或者
卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷或氯
苯，或者乙酸乙酯、三乙胺、吡啶、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、六
甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。还可以使用上述溶剂的混
合物。优选的溶剂是二氯甲烷、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。
在本发明方法中适用的碱通常是无机或有机碱。优选的碱包括碱
金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾，碱土金属氢氧化物例如氢氧
化钡，碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱土金属碳酸盐
例如碳酸钙，或碱金属或碱土金属醇盐例如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠
或乙醇钾或叔丁醇钾，或者有机胺(三烷基(C1-C6)胺)例如三乙胺，或
者杂环如1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环
[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或吗啉。还
可以使用碱金属例如钠，或其氢化物例如氢化钠作为碱。优选的是氢
化钠、碳酸钾、三乙胺、三甲胺、吡啶、叔丁醇钾、DBU或DABCO。
通常，碱的用量以1mol式(XV)化合物计为0.05mol至10mol，
优选1mol至2mol。
本发明方法通常在-50℃至+100℃、优选在-30℃至+60℃进行。
本发明方法通常在大气压下进行。但是该方法也可以在升高或降
低的压力(0.5-5bar)下进行。
通式(XI)、(XII)、(XIII)和(XVI)化合物本身是已知的，或者可
以按照常规方法制备。
某些通式(XIV)和(XV)化合物是新的，它们可以例如如上所述进
行制备。
通式(IV)、(V)、(VII)、(IX)和(X)化合物及其盐是新的，并且
可以如上所述进行制备。
本发明通式(I)化合物和其类似物出人意料地具有不可预见的、
有用的药理活性谱，以及改善的水溶解性。
已经发现，本发明化合物抑制腺苷的摄取。
它们可以经口或静脉内给药，以预防和治疗脑局部缺血、中风、
再灌注损伤、脑外伤、水肿、痉挛、癫痫、呼吸停止、心搏停止、Reye
氏综合征、脑血栓形成、栓子、肿瘤、出血、脑脊髓炎、积水性脑炎、
脊髓损伤、手术后脑损伤、在青光眼、局部缺血、氧过少、水肿或外
伤后的视网膜或光神经损伤，以及治疗精神分裂症、睡眠障碍和疼
痛。
由于它们具有改善的水溶解性，本发明化合物尤其适于静脉内给
药。
试验系统
1.测定溶解度
为了测定溶解度，使用沉淀方法：
将10mg试验物质完全溶解在50μl DMSO(储液)中。将20μl
该溶液加入2000μl生理盐水中。该溶液在25℃，于Thermomixer
Comfort(Eppendorf公司)中、以1400rpm的转速振摇24小时，使
其平衡。
使用得自Heraeus公司的Biofuge 15，以14000rpm的转速离
心5分钟，分离出沉淀的试验物质。1300μl上清液用得自Beckmann
公司的Microfuge，以45000rpm＝125000g的转速再离心一次。
然后用1000μl DMSO稀释10μl该离心上清液，并通过HPLC
测量该溶液(Hewlett Packard 1090，方法：100％pH＝4的PBS-
缓冲液至10％缓冲液/90％乙腈梯度洗脱15分钟，柱：RP18；pH＝4
的PBS-缓冲液是用磷酸缓冲液调节至pH＝4的生理盐水溶液)。
使用校准曲线，将所测量的HPLC-测定的峰面积转化为物质浓
度。为了得到校准曲线，将20μl储液依次用DMSO稀释，得到从2.5
mg/l至2000mg/l的5个浓度。这些溶液也进行HPLC测定(方法同
上)，并将峰面积作为浓度函数绘图。
经该方法测定的实施例3和5的溶解度分别是176和16mg/l。
2.本发明化合物与小牛皮质腺苷运输蛋白的结合
如下研究本发明物质影响腺苷摄取系统的能力：首先测定所选择
物质与CNS腺苷运输蛋白结合的亲合力，然后测定该物质对腺苷摄取
功能的抑制作用。
对于结合试验，使用小牛脑皮质的膜制剂，它是相关的腺苷运输
器。如下测定结合亲合力(Ki值)：测量在所讨论的结合位点特异性放
射标记配体被试验物质的置换[硝基苄硫基肌苷(NBTI)]。结合位点是
与实际运输过程相关的运输蛋白上的结合位点。因此，在该试验中，
试验物质的结合导致可以计量的已结合放射活性NBTI的释放，由此
可以测定Ki值(J.Neurochemistry 1982，39，184-191)。
实施例3和5抑制NBTI结合，其Ki值分别是2nM。
3.本发明化合物在小牛皮质突触小体中抑制腺苷摄取
对于腺苷摄取功能试验，使用小牛脑皮质的突触小体制剂，它是
所讨论的腺苷运输器。突触小体是细胞外的、功能性活性小泡，是用
剪切力由皮质组织获得的，并且仍然具有完整的突触结性质。通过测
量特异性放射标记的“底物”腺苷摄取到突触小体中的抑制作用，测
定抑制活性(IC50值)(J.Neurochemistry 1990，55，541-550)。
实施例3和5抑制腺苷摄取到突触小体中的IC50值分别是8nM
和14nM。
在中脑动脉(tMCA-O)和硬膜下血肿(SDH)的短暂闭合动物模型中
测定本发明化合物的神经保护活性。
4.tMCA-O
啮齿动物模型(大鼠)模仿人的中风或循环停止的病理生理和脑
病理(栓子形成、血栓形成、血管痉挛、心搏停止、迅速和突然地血
压降低、严重失血等)，随后再循环(按照下述文献中的方法改进：J.
Cereb.Blood Flow Metab.1997，17，1066-1073)。
在全身麻醉(吸入麻醉剂异氟烷)下，在脊位置，刮去颈前部靠下
区域的毛，将头固定，对皮肤消毒，并沿着器官中间切开颈部。直接
切割右侧颈部肌肉，并与皮肤一起拉向一侧(牵开器)，以使颈总动脉
清晰可见。颈总动脉露向头上，达到其分支成颈内动脉和颈外动脉
处。使用外科缝线材料，将颈总动脉(接近于胸部)和颈外动脉系住。
用小夹子使颈内动脉暂时闭合。打开颈总动脉，将带有圆形尖和长度
1cm的硅酮滚轴式骨针的尼龙单丝穿过颈总动脉，并在打开小夹子后
进一步穿过颈内动脉，以封闭中脑动脉出口。使用两个临时缝线环将
丝线固定在颈内动脉中。1小时后，拉出丝线，并解开颈内动脉和颈
总动脉的结。血液经对侧肌肉系统供给。
直接开始再灌注给药。手术伤口进行手术护理。在手术和给药(输
注)过程中，用热板保持体温恒定。
手术后存活2天后，采用脑组织学一节的系列方法，借助计算机
支持的图象分析系统，测定脑梗塞体积。分别对皮层、纹状体、海马
和其他脑区域中的梗塞大小进行评价。
与对照组动物相比，剂量为0.001mg/(kg×h)(静脉输注)的
实施例3和5分别使梗塞体积减小81％和91％。
5.大鼠的硬膜下血肿(SDH)
啮齿动物模型(大鼠)模仿人的具有硬膜下血肿的钝颅脑损伤并
发展成为硬膜下血肿的病理生理和脑病理(Neurosurgery 1990，27，
433-439)。
在麻醉下，给动物单侧硬膜下注射其自己的血液。在血肿情况下
形成梗塞。按照不同的时间表并通过不同的给药途径(静脉内、腹膜
内)给药。如在大鼠短时灶性缺血模型中描述了梗塞大小的测定
(tMCA-O)。
与对照组动物相比，剂量为0.001mg/(kg×h)(静脉输注)的
实施例3和4分别使梗塞体积减小30％和45％。
新的活性化合物可以按照已知方式，使用惰性、无毒、可药用载
体或溶剂，转化为常规的制剂，例如片剂、包衣片、小丸、粒剂、气
溶胶、糖浆、乳液、悬浮液和溶液。在任何情况下，治疗活性化合物
在整个混合物中的含量为约0.0001至90％(重量)，优选0.0001至
1.0％(重量)浓度，即足以达到所述剂量范围的量。
例如，通过用溶剂和/或赋形剂，任选地使用乳化剂和/或分散剂
使活性化合物增量来制备制剂，其中例如，如果所用稀释剂是水，则
可以任意地使用有机溶剂作为助溶剂。
可以通过常规方式给药，优选口服、经皮或非经胃肠道给药，特
别是经舌或静脉内给药。
通常，已经证明了以大约0.00001至10mg/kg、优选约0.0001
至1mg/kg体重的给药量经静脉内给药以达到有效的结果是有利的。
尽管如此，如果需要，背离上述给药量可能是必须的，即根据体
重或给药途径、根据个体对药物的反应、其制剂的方式和给药时间与
间隔决定给药量。因此，在某些情况下，可以适当地以低于上述最低
量给药，同时在其它情况下则必须超过上述上限。以较大量给药时，
建议将其在一天的过程中分成几个单独的剂量给药。
缩写
DMF： N，N-二甲基甲酰胺
DMSO： 二甲基亚砜
PPA： 多磷酸
TFA： 三氟乙酸
THF： 四氢呋喃
原料
实施例1A
(1R，2R)-2-(4-甲基-苯基)-环己烷-1-甲酸
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按照与US-A-5,395,840第16栏中所述类似的方法制备外消旋的
(1R*，2R*)-2-(4-甲基-苯基)-环己烷-1-甲酸。采用下列方法将所得
外消旋物质分离成对映体：
将外消旋的酸(415g；1.9mol)和三乙胺(96.2g；0.95mol；
131.8mL)悬浮在THF(2.71)和水(5.31)的混合物中。在60℃，
滴加S-(-)-苯基乙胺(115.2g；0.95mol)，形成沉淀。在60℃搅
拌该混合物2小时，然后用冰浴冷却。吸滤出沉淀，得到占多数的
(1S，2S)-对映体的苯基乙胺盐。滤液用浓盐酸酸化，并用二氯甲烷萃
取两次。合并的提取液用硫酸钠干燥并浓缩。产量：202.4g(28％)，
富集(1R，2R)-异构体的对映体化合物。
按照上述方法，用R-(+)-苯基乙胺处理该混合物，使所需的对
映体以盐的形式沉淀下来。吸滤出无色结晶，并从乙腈/甲醇(6∶1)
中重结晶。这些结晶的X-射线分析证实为(1R，2R)-构型。产率136.9
g(46％)。经后处理(如上)，得到89g(1R，2R)-2-(4-甲基苯基)-
环己烷-1-甲酸。
实施例2A
(1R，2R)-2-(4-溴甲基-苯基)-环己烷-1-甲酸叔丁酯
![]()
按照与外消旋体类似的制备方法(US 5,395,840，栏17)制备该
中间体。为了进行纯化，将所得混合物与乙醚一起搅拌。
实施例3A
2-(2-苯二甲酰亚氨基乙基)-苯并咪唑
![]()
将2-氨基乙基苯并咪唑-二盐酸盐(Bull.Soc.Chim.Fr.1991，
128，255-259；2.34g，10mmol)、邻苯二甲酸酐(1.63g，11mmol)
和三乙胺(2.79mL，20mmol)在氯仿(25mL)中加热回流过夜，然后
将该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并过滤。滤液用饱和碳酸钠
溶液、缓冲液(pH＝7)和饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。经色
谱纯化(二氯甲烷∶甲醇10∶1，Rf＝0.4)，得到2.08g 2-(2-
苯二甲酰亚氨基乙基)-苯并咪唑(理论值的71.4％)，为无色泡沫。
MS(DCI，
NH3)＝292(M+H+).1H-NMR(DMSO-d6)：3.15(2H，t)；4.0(2H，t)；7.05-7.2(2H，
m)；7.4-7.5(2H，m)；7.8-7.9(4H，m)；12.4(1H，br s).
合成的其余部分按照下述一般方法A、B和C进行，并且在最后
一步，如下所述将邻苯二甲酰胺基裂解。
实施例4A
2-(2-羟基乙氧基甲基)-吡啶并[2，3-d]咪唑
![]()
在迪安-斯榻克分水器中，将1，4-二噁烷-2-酮(6.13g，60mmol)
和2，3-二氨基吡啶(5.46g，50mmol)在均三苯(100mL)中加热回流
10小时。冷却后，倾析出均三苯，残余物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷∶
甲醇9∶1)(产量：8.47g，理论值的87％)。
MS(DCI)＝194(M+H，100％)；1H-NMR(DMSO-d6)：3.78(2H，m)；3.89(2H，m)；
4.91(2H，s)；5.3(1H，s)；7.18(1H，dd)；7.95(1H，d)；8.43(1H，dd)；12.7(1H，br s).
实施例5A
2-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基甲基-吡啶并[2，3-d]咪
唑
![]()
将8.4g(43.48mmol)2-(2-羟基乙氧基甲基)-(吡啶并[2，3-
d]-1H-咪唑)和4.84g(47.82mmol)三乙胺溶解在120mL DMF中，
并与7.21g(47.8mmol)TBDMS-氯化物混合，使该混合物温热至约
40℃。在室温继续搅拌2小时，然后将该混合物倒入水中，得到晶形
产物。吸滤出产物，用少量水洗涤，并在高真空下干燥。
1H-NMR
(DMSO-d6)：0.02(6H，s)；0.83(9H，s)；3.52(2H，t)；3.75(2H，t)；4.73(2H，s)；(1H，
dd)；7.90(1H，dd)；8.43(1H，dd)；12.9(1H，brs).
实施例6A
2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-苯并咪唑：
![]()
在室温，向2-羟基甲基苯并咪唑(1.48g，9.95mmol)在DMF(30
mL)中的溶液中加入三乙胺(2.27mL，16.3mmol)和TBDMS-氯化物
(1.65g，10.95mmol)。3.5小时后，通过加入水终止反应，该混合
物用乙醚萃取，有机相用硫酸钠干燥。经色谱纯化(硅胶，环己烷∶乙
酸乙酯2∶1，Rf＝0.35)，得到2.52g 2-叔丁基二甲基甲硅烷氧
基甲基苯并咪唑(理论值的97％)，为带棕色的粉末。
MS(DCI，NH3)＝263(M+H+).1H-NMR(DMSO-d6)：0.00(6H，s)；0.80(9H，s)；
4.75(2H，s)；7.0-7.1(2H，m)；7.4-7.5(2H，m)；12.15(1H，br s).
实施例7A
2-(2-羟基乙氧基甲基)-苯并咪唑
![]()
使用迪安-斯榻克分水器，将1，4-二噁烷-2-酮(2.04g，20mmol)
和1，2-二氨基苯(2.16g，20mmol)在均三苯(150mL)中加热回流
10小时。然后吸滤出冷却形成的结晶(2.94g，理论值的77％)。Rf(二
氯甲烷∶甲醇10∶1)＝0.45，
MS(EI)＝192(M+，
20％)，148(20％)，147(40％)，132(100％)，1H-NMR(DMSO-d6)：3.6(4H，s)；4.65
(1H，s)；4.7(2H，s)；7.1-7.2(2H，m)；7.45(1H，d)；7.55(1H，d)；12.4(1H，br s).
一般烷基化方法[A]：
在典型的批处理中，在0℃，向通式(III)的咪唑(6mmol)在无
水DMF(30mL)中的溶液中加入氢化钠(6.3mmol)。在室温30分钟
后以及在40℃30分钟后，在0℃加入式(II)化合物(6.3mmol)，在
室温搅拌反应混合物过夜。然后加入水终止反应，该混合物用乙醚萃
取，有机相用硫酸钠干燥。经色谱纯化(硅胶，环己烷∶乙酸乙酯)，
得到产物，产率为60-70％.
酯水解的一般方法[B]：
在典型的批处理中，在室温，将三氟乙酸(5mL)加入到通式(IV)
的酯(T＝叔丁基；1.5mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。2小时
后，将该混合物冷却至0℃，用氢氧化钠水溶液(约30mL，2M)调节
至pH＝2，并用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机相，浓缩后得到
通式(V)化合物。
形成酰胺的一般方法[C]：
将酸(V)(4mmol)、(S)-苯基甘氨酰胺-盐酸盐(4.2mmol)、1-
羟基苯并三唑(4.4mmol)、EDC-盐酸盐(4.8mmol)和三乙胺(12mmol)
在二氯甲烷(40mL)中的悬浮液在室温搅拌24-48小时。加入水，然
后用二氯甲烷(在某些情况下用甲醇)萃取该混合物，有机相用硫酸
钠(或硫酸镁)干燥，并经色谱纯化(硅胶，二氯甲烷∶甲醇)。得到
所需产物，产率为60-80％。
与方法C类似，可以使用苯基甘氨醇(glycinol)代替苯基甘氨酰
胺。
制备实施例
实施例1
(S)-N-{(1R*，2R*)-{4-[2-(2-氨基乙基苯并咪唑-1-基)甲基]
苯基}-环已-2-基-羰基}-苯基甘氨酰胺
![]()
将(2S)-N-[(2R*)-(4-{2-(2-邻苯二甲酰氨基乙基)-苯并咪唑-
1-基-甲基｝-苯基)-环己基-(1R*)-羰基]-苯基甘氨酰胺(按照一般
方法[A-C]，由实施例3A化合物和按照US-A-5,395,840实施例IV
制备的实施例2A的外消旋体制备；500mg，0.78mmol，非对映体
混合物)在乙醇(25mL)中的悬浮液与水合肼(0.38mL，7.82mmol)
混合。该混合物在室温搅拌过夜，用盐酸(1M)调节至pH＝2，并浓
缩。在10％碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间进行分配，有机相用硫酸
钠干燥，并经色谱纯化(硅胶，二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水100∶13∶
1.3，Rf(10∶1∶0.2)＝0.1)，得到标题化合物(292mg，72％，非
对映体混合物)，为带黄色的粉末。
MS(DCI，NH3)＝510(M+H+).1H-NMR(DMSO-d6)：1.2-1.5(4H，m)；1.6-
1.9(4H，m)；2.0(2H，br s)；2.6-3.0(6H，m)；5.1-5.2(A：1H，d；B：1H，d)；5.4-5.5
(A：2H，s；B：2H，s)；6.85-7.0(4H，m)；7.1-7.3(7H，m)；7.4-7.5(1H，m)；7.55-7.65
(4H，m)；8.05-8.15(A：1H，d；B：1H，d).
实施例2
(S)-N-{(1R，2R)-{4-{[2-(2-氨基乙基)-苯并咪唑-1-基]甲基}
苯基}-环己-1-基-羰基}苯基甘氨酰胺-二盐酸盐
![]()
将实施例1的原料色谱分离(硅胶，二氯甲烷∶甲醇)，得到非
对映体纯的(S)-(N)-{(1R，2R)-2-{4-{2-[2-(邻苯二甲酰氨基)-乙
基]-苯并咪唑-1-基}甲基}-苯基}-环己-1-基-羰基}-苯基甘氨酰
胺，按照与实施例1类似的方法使其脱保护，然后将其溶解在尽可能
少量的二氯甲烷中，用在乙醚中的约2当量1M-HCl处理，并浓缩。
实测值：C 64.21；H 6.58
计算值：C 63.91；H 6.49
实施例3
(S)-N-{{(1R，2R)-{4-{2-[2-(吗啉-4-基-甲基)-1H-吡啶并
[2，3-d]咪唑-1-基]甲基}-苯基}-环己-1-基}羰基}-苯基甘氨酰胺
![]()
a)2-羟基甲基-1H-吡啶并[2，3-d]咪唑
![]()
使用迪安-斯榻克分水器，将2，3-二氨基吡啶(54.6g；0.5mol)
和乙醇酸(38g；0.5mol)在700mL均三苯中煮沸回流，直至分离
出计算量的水。然后将该混合物冷却至室温，吸滤出所得沉淀，并与
活性炭一起在800ml水中煮沸15分钟。过滤热的悬浮液，并再一次
冷却至室温，吸滤出沉淀的无色结晶并干燥。产量：56.4g(75％)。
b)2-氯甲基-1H-吡啶并[2，3-d]咪唑盐酸盐：
![]()
将实施例3a的化合物(14，9g；100mmol)悬浮在25mL乙醇中，
并通入干燥的HCl气直至该混合物饱和。吸滤出所得盐酸盐并减压干
燥。产量18.1g(100％)。将其悬浮在100mL氯仿中，并与35mL
亚硫酰氯混合。然后将该混合物减压回流24小时并趁热过滤，沉淀
用氯仿洗涤并减压干燥。产量18.9g(92％)。
c)2-(吗啉-4-基-甲基)-1H-吡啶并[2，3-d]咪唑：
![]()
将实施例3b化合物(13.7g；67mmol)和吗啉(28.6g；328mmol)
煮沸回流3小时。将该混合物浓缩，并将残余物溶解在碳酸氢钠溶液
中。该悬浮液与活性炭一起煮沸15分钟，然后趁热过滤。浓缩该混
合物，然后经柱色谱纯化所得产物(硅胶(70-230目ASTM)；洗脱
剂∶100∶30∶1乙酸乙酯/乙醇/三乙胺)。该产物可以从乙酸乙
酯/己烷中重结晶。
d)(1R，2R)-{4-{[2-(吗啉-4-基-甲基)-1H-吡啶并[2，3-d]咪唑
-1-基]甲基}-苯基}-环己烷-1-甲酸叔丁酯
![]()
在氩气氛下，将60％氢化钠的油悬浮液(2g；51.6mmol)悬浮
在150mL DMF中，加入实施例3c的化合物(9.5g；43.5mmol)。
将该混合物在50℃加热30分钟，形成沉淀。然后将该混合物冷却至
室温，加入实施例2A的化合物(17.3g；44mmol)，然后在室温搅
拌该混合物20小时。所得澄清的溶液在高真空下浓缩，并将残余物
溶解在二氯甲烷/水中。分离有机相，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物
经柱色谱纯化(硅胶(70-230目ASTM)；洗脱剂∶100∶4二氯甲烷
/甲醇)。产量10g(47％)，为棕色粘稠的油。
e)(1R，2R)-2-{4-{[2-(吗啉-4-基-甲基)-1H-吡啶并[2，3-d]咪
唑-1-基]甲基}苯基}环己烷-1-甲酸
![]()
将实施例3d的化合物(10g；20.4mmol)、120mL二氯甲烷和
100mL三氟乙酸在室温搅拌1小时。在冷却下，用浓氢氧化钠水溶
液中和该混合物，分离有机相，干燥并浓缩。残余物经柱色谱纯化(洗
脱剂∶二氯甲烷/甲醇100∶6)。产量7.3g(80％)，为无色非晶形
固体。
f)(S)-N-{{(1R，2R)-2-{4-{[2-(吗啉-4-基-甲基)-1H-吡啶并
[2，3-d]咪唑-1-基]甲基}-苯基-环己-1-基}羰基}-苯基甘氨酰胺
![]()
按照一般方法[C]，将实施例3e化合物(1.4g；3.22mmol)与
一刮板尖DMAP(4-二甲氨基吡啶)反应。将产物用二氯甲烷萃取并经
柱色谱纯化进行后处理(二氯甲烷/甲醇100∶6)。产量：1.7g
(93％)，为淡黄色粉末。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ[ppm]：1.25-1.5(3H；br m)，1.62(1H；dq)，1.8(3H；
m)，1.94(1H；dd)，2.31(1H；dt)，2.42(4H，br m)，2.67(1H；dt)，3.61(6H；m)，5.21
(1H；d)，5.49(1H，br s)，5.63(2H；d+d)，5.72(1H；brs)，6.41(1H；d)，6.82(2H；d)，
6.92(2H；d)，6.98(2H；d)，7.13(2H，t)，7.18(1H；t)，7.23(1H；dd)，8.03(1H；d)，8.42
(1H；d)
MS(DCI/NH3)[m/z]：567(100，M+H)
实施例4
(S)-N-{{(1R，2R)-{4-{2-[2-(吗啉-4-基-甲基)-1H-吡啶并
[2，3-d]咪唑-1-基]甲基}-苯基}环己-1-基}羰基}-苯基甘氨酰胺
盐酸盐
将实施例3化合物完全溶解在尽可能少量的二氯甲烷中，并用在
乙醚中的约2当量1M-HCl处理。吸滤所得沉淀[mp.158℃(分解)]。
实施例5
(S)-N-{{(1R，2R)-2-{4-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并咪唑-
1-基]甲基}苯基}-环己-1-基}羰基}-苯基甘氨酰胺
a)(1R，2R)-2-{4-[(2-氯苯并咪唑-1-基)甲基]-苯基}-环己烷
-1-甲酸叔丁酯
![]()
按照一般方法[A]，由2-氯苯并咪唑和实施例2A的化合物制备
标题化合物[Rf(环己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)＝0.85。
b)(1R，2R)-2-{4-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并咪唑-1-基]甲
基｝-苯基｝-环己烷-1-甲酸
![]()
将实施例5a化合物(34.0g，56.0mmol)在N-甲基哌嗪(77.7mL，
700mmol)中的溶液在100℃加热过夜，然后浓缩并经色谱纯化(硅
胶，二氯甲烷∶甲醇＝20∶1至10∶1，Rf(10∶1)＝0.32)。
得到32.0g(1R，2R)-2-{4-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并咪唑-1-
基]甲基}-苯基}-环己烷-1-甲酸叔丁酯，该产物在室温与盐酸(180
mL，6M)反应过夜。反应混合物在pH＝7用二氯甲烷洗涤，有机相
用硫酸镁干燥并经色谱纯化(硅胶，二氯甲烷∶甲醇5∶1，Rf＝
0.13)，得到19g(两步反应理论值的78％)标题化合物。
MS(ESI)＝433(M+H+).1H-NMR(DMSO-d6)：1.35-1.5(4H，
m)；1.65-1.8(3H，m)；1.9-2.0(1H，m)；2.2(3H，s)；2.4-2.5(5H，m)；2.6-2.7(1H，m)；
3.15(4H，ψt)；3.4(1H，very br s)；5.2(2H，s)；7.0-7.2(7H，m)；7.4(1H，d).
c)(S)-N-{{(1R，2R)-2-{4-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并咪唑
-1-基]甲基}-苯基}-环己-1-基}羰基}-苯基甘氨酰胺
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将实施例5b化合物(19g，43.9mmol)、(S)-苯基甘氨酰胺盐
酸盐(8.61g，46.1mmol)、1-羟基苯并三唑(7.68g，48.3mmol)、
EDC盐酸盐(9.68g，50.5mmol)和三乙胺(24.5mL，175.7mmol)
在二氯甲烷(1000mL)中的悬浮液在室温搅拌过周末。加入水，然后
用二氯甲烷/甲醇萃取该混合物，用硫酸镁干燥提取液并浓缩。略带
黄色的固体在二氯甲烷/甲醇(10∶1，220mL)中搅拌，吸滤出澄清
的标题化合物并在40℃减压干燥(14.5g，59％)。Rf(二氯甲烷∶甲
醇10∶1)＝0.30。
MS(4DCI，NH3)＝565(M+H+).1H-NMR(DMSO-d6)：1.2-1.5(4H，m)；1.6-
1.85(4H，m)；2.2(3H，s)；2.45(4H，ψt)；2.65(1H，br t)；2.8(1H，td)；3.15(4H，ψt)；
5.15(1H，d)；5.2(2H，s)；6.9(2H，d)；6.95-7.2(11H，m)；7.45(1H，d)；7.6(1H，br s)；
8.0(1H，d).
实施例6
(S)-N-{{(1R，2R)-2-{4-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并咪唑-
1-基]甲基}-苯基}-环己-1-基}羰基}-苯基甘氨酰胺盐酸盐
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将实施例5化合物(100mg，0.177mmol)溶解在二氯甲烷/甲醇
(2.5∶1；5mL)中，并与1M-HCl/乙醚(0.177mmol)混合，搅拌该
混合物5分钟，然后在冷却下减压浓缩。得到无色粉末状标题化合物
(106mg)。M.p.200℃(分解)。
按照与实施例5类似的方法，使用相应的取代哌嗪，制备下面表
1中所列的实施例7-10的化合物。
表1：
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*二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水
按照一般方法A、B和C，由实施例6A化合物开始，制备下面表
2中所列的实施例11和12化合物。
表2：
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*二氯甲烷∶甲醇
实施例13
(S)-N-{{(1R，2R)-2-{4-{[2-(2-羟基乙氧基)甲基]-苯并咪唑-
1-基}甲基}-苯基}-环己-1-基}羰基]-苯基甘氨酰胺
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按照与实施例6A类似的方法，由实施例7A化合物开始，用TBDMS
氯化物使其甲硅烷基化，然后按照一般方法A、B和C进行反应，得
到标题化合物。
Rf(二氯甲烷∶甲醇20∶1)＝0.20。
MS(ESI)＝541(M+H+).1H-NMR(DMSO-d6)：1.2-1.5(4H，m)；1.6-1.9(4H，m)；
2.6-2.7(1H，m)；2.75-2.85(1H，m)；3.5(4H，s)；4.65(1H，br s)；4.6(2H，s)；5.15
(1H，d)；5.55(2H，s)；6.9(2H，d)；6.95-7.2(10H，m)；7.45(1H，m)；7.6(1H，s)；7.65
(1H，m)；8.05(1H，d).
按照与实施例13类似的方法，由适当的原料制备下面表3中所
列实施例14至16的化合物。
表3：
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