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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710502061.1 (22)申请日 2017.06.27 (71)申请人 江苏省农用激素工程技术研究中心 有限公司 地址 213022 江苏省常州市新北区圩塘化 工区长江北路1218号 申请人 南京高恒生物科技有限公司 (72)发明人 孙永辉张元元孔繁蕾刘晓佳 吴溧明周荣华 (74)专利代理机构 常州市江海阳光知识产权代 理有限公司 32214 代理人 孙晓晖 (51)Int.Cl. C07D 213/80(2006.01) C07D 213/803(2006.01) 。
2、(54)发明名称 5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯的制备方 法 (57)摘要 本发明公开了一种5-溴甲基-2,3-吡啶二甲 酸二甲酯的制备方法， 它是以5-甲基-2,3-吡啶 二甲酸二甲酯为起始原料， 在偶氮二异丁腈的存 在下、 在有机溶剂中经溴化反应制得； 所述溴化 反应是在溴酸钠的存在下与氢溴酸进行的。 本发 明的方法采用氢溴酸作为溴化试剂， 同时采用溴 酸钠与偶氮二异丁腈共同作为引发剂， 这样能够 大大减少副产物的生产， 单次反应副产物只有1% 左右， 循环反应副产物也只有2%左右， 从而可以 通过循环套用获得90%以上的收率。 权利要求书1页 说明书3页 CN 107216286 。
3、A 2017.09.29 CN 107216286 A 1.一种5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯的制备方法， 它是以5-甲基-2,3-吡啶二甲酸 二甲酯为起始原料， 在偶氮二异丁腈的存在下、 在有机溶剂中经溴化反应制得； 其特征在 于： 所述溴化反应是在溴酸钠的存在下与氢溴酸进行的。 2.根据权利要求1所述的5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯的制备方法， 其特征在于： 所述5-甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯与所述氢溴酸的摩尔比为1 11 3。 3.根据权利要求2所述的5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯的制备方法， 其特征在于： 所述5-甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯与所述氢溴酸的摩尔比。
4、为1 2。 4.根据权利要求1所述的5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯的制备方法， 其特征在于： 所述5-甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯与所述溴酸钠的摩尔比为1 0.11 1。 5.根据权利要求4所述的5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯的制备方法， 其特征在于： 所述5-甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯与所述溴酸钠的摩尔比为1 0.4。 6.根据权利要求1所述的5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯的制备方法， 其特征在于： 所述5-甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯与所述偶氮二异丁腈的摩尔比为1 0.051 0.5。 7.根据权利要求6所述的5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯的制备方法， 其特。
5、征在于： 所述5-甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯与所述偶氮二异丁腈的摩尔比为1 0.1。 8.根据权利要求1所述的5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯的制备方法， 其特征在于： 所述有机溶剂为二氯乙烷、 乙腈、 二甲基甲酰胺、 四氢呋喃或者甲苯。 9.根据权利要求1所述的5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯的制备方法， 其特征在于： 所述溴化反应温度为回流反应温度。 10.根据权利要求1所述的5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯的制备方法， 其特征在于： 所述溴化反应时间为15h。 权利要求书 1/1 页 2 CN 107216286 A 2 5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯的制备方法 技。
6、术领域 0001 本发明属于除草剂中间体制备技术领域， 具体涉及一种5-溴甲基-2,3-吡啶二甲 酸二甲酯的制备方法。 背景技术 0002 甲氧咪草烟是由美国氰胺 （现为BASF） 公司开发的咪唑啉酮类除草剂， 属于乙酰乳 酸合成酶 （ALS） 或乙酸羟酸合成酶 （AHAs） 的抑制剂， 通过叶片吸收、 传导并积累于分生组 织， 抑制AHAS的活性， 导致支链氨基酸-撷氨酸、 亮氨酸与异亮氨酸生物合成停止， 干扰DNA 合成及细胞有丝分裂与植物生长， 最终造成植株死亡。 甲氧咪草烟在中国发展前景良好， 市 场空间巨大， 未来发展将保持逐步上升态势。 0003 5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲。
7、酯则是制备甲氧咪草烟的关键中间体。 0004 美国专利文献US5288866A公开了一种5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯的制备方 法， 它是以5-甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯为起始原料， 在偶氮二异丁腈的存在下、 在四氯 化碳溶剂中、 经N-溴代丁二酰亚胺溴化制得； 该方法的不足在于： 目标产物只有57%， 尤其是 （二溴） 副产物高达23%， 导致收率较低， 即使通过循环套用最高收率也不会超过75%。 0005 世界专利文献WO2010055042A1公开了一种5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯的制 备方法， 它是以5-甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯为起始原料， 在偶氮二异丁腈的存在。
8、下、 在 二氯乙烷溶剂中、 经液溴溴化制得； 该方法的不足在于： 副产物更多， 除了二溴副产物， 还有 三溴副产物， 因此， 其转化率只有50%， 表明其收率更低。 发明内容 0006 本发明的目的在于克服现有技术的上述不足， 提供一种副产物较少、 目标产物收 率较高的5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯的制备方法。 0007 实现本发明上述目的的技术方案是： 一种5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯的制 备方法， 它是以5-甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯为起始原料， 在偶氮二异丁腈的存在下、 在 有机溶剂中经溴化反应制得； 所述溴化反应是在溴酸钠的存在下与氢溴酸进行的。 0008 所述5-甲。
9、基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯与所述氢溴酸的摩尔比为1 11 3， 优选为1 2。 0009 所述5-甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯与所述溴酸钠的摩尔比为1 0.11 1， 优选 为1 0.4。 0010 所述5-甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯与所述偶氮二异丁腈的摩尔比为1 0.051 0.5， 优选为1 0.1。 0011 所述有机溶剂为二氯乙烷、 乙腈、 二甲基甲酰胺 （DMF） 、 四氢呋喃或者甲苯， 优选为 二氯乙烷。 0012 所述溴化反应温度为回流反应温度。 0013 所述溴化反应时间为15h， 优选为2h。 说明书 1/3 页 3 CN 107216286 A 3 0014 本发明。
10、具有的积极效果：（1） 本发明的方法采用氢溴酸作为溴化试剂， 同时采用溴 酸钠与偶氮二异丁腈共同作为引发剂， 这样能够大大减少副产物的生产， 单次反应副产物 只有1%左右， 循环反应副产物也只有2%左右， 从而可以通过循环套用获得90%以上的收率。 （2） 本发明的方法还避免使用剧毒液溴， 原料易得、 工艺简便、 副反应少、 操作安全， 适合工 业化大生产。 具体实施方式 0015 （实施例1） 本实施例的5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯的制备方法如下： 向反应瓶中加入50g的5-甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯 （0.24mol） 、 128g的二氯乙烷、 14.5g的溴酸钠 （0.096。
11、mol） 、 3.92g的偶氮二异丁腈 （0.024mol） 以及130g的水， 加热至回流， 滴加97g的浓度为40wt%的氢溴酸 （0.48mol） ， 约2h滴完， 滴完继续保温回流反应2h。 0016 反应结束后， 将反应液冷却至室温 （1525， 下同） ， 用30wt%氢氧化钠水溶液将 反应液pH值调至6.00.2， 搅拌后静置分层， 将有机层水洗后减压脱除溶剂， 得到68g红棕 色液体。 0017 HPCL显示该单次反应后的红棕色液体含65.8%的目标产物， 31.3%的5-甲基-2,3- 吡啶二甲酸二甲酯， 0.9%的5-二溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯。 0018 分离出红。
12、棕色液体中没有反应的原料循环套用， 继续进行溴化反应， 约3次溴化后 总收率达95.2%， 5-二溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯含量为1.8%。 0019 （实施例2实施例6） 各实施例的制备方法与实施例1基本相同， 不同之处见表1。 0020 表1 实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6 5-甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯50g， 0.24mol50g， 0.24mol50g， 0.24mol50g， 0.24mol50g， 0.24mol100g， 0.48mol 40wt%氢溴酸97g， 0.48mol48.5g， 0.24mol145.5g， 0.72mol97g， 0.4。
13、8mol97g， 0.48mol194g， 0.96mol 溴酸钠14.5g， 0.096mol14.5g， 0.096mol14.5g， 0.096mol3.63g， 0.024mol36.3g， 0.240mol29.0g， 0.192mol 单次反应目标产物65.8%65.5%66.1%65.2%65.3%65.7% 单次反应剩余原料31.3%31.5%31.5%31.1%31.3%31.2% 单次反应二溴副产物0.9%1.1%0.7%1.3%1.2%1.0% 循环反应二溴副产物1.8%2.1%1.6%2.3%2.2%1.8% 循环反应总收率95.2%94.8%95.6%94.3%94.。
14、6%95.3% 0021 （对比例1对比例4） 各对比例的制备方法与实施例1基本相同， 不同之处见表2。 0022 表2 实施例1对比例1对比例2对比例3对比例4 5-甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯50g， 0.24mol50g， 0.24mol50g， 0.24mol50g， 0.24mol50g， 0.24mol 40wt%氢溴酸97g， 0.48mol97g， 0.48mol97g， 0.48mol/ 溴酸钠14.5g， 0.096mol/18.1g， 0.12mol/ 偶氮二异丁腈3.92g， 0.024mol19.7g， 0.12mol/19.7g， 0.12mol19.7g， 0.。
15、12mol N-溴代丁二酰亚胺/85.4g， 0.48mol/ 液溴/38.4g， 0.24mol 单次反应目标产物65.8%57.6%55.5%59.2%47.6% 单次反应剩余原料31.3%32.6%30.7%15.4%16.8% 单次反应二溴副产物0.9%7.5%11.5%22.7%27.3% 说明书 2/3 页 4 CN 107216286 A 4 单次反应三溴副产物/5.9% 循环反应二溴副产物1.8%12.3%18.5%25.4%29.5% 循环反应三溴副产物/7.3% 总收率95.2%83.8%77.3%71.3%59.8% 0023 表1和表2中的目标产物即为5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯， 原料即为5-甲基- 2,3-吡啶二甲酸二甲酯， 二溴副产物即为5-二溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯， 三溴副产物 即为5-三溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯。 说明书 3/3 页 5 CN 107216286 A 5 。