合成的新型抗氧化剂及其用途.pdf

本发明涉及有机合成的小分子抗氧化剂。本发明的含二巯基的新化合物具有同时作为自由基的清除剂和抗氧化剂的最强的能力。本发明针对作为含二巯基的新化合物的前体药物的新型分子，它们的合理设计，它们通过有机合成化学方法的可行性制备路线，及它们在应用于治疗和/或预防与氧化应激相关联的主要疾病(诸如：阿尔茨海默病、帕金森病、癌症、糖尿病、HIV、痤疮、心血管疾病、肾脏疾病、高血压、高胆固醇血症、高血脂、风湿性关节炎、炎症、疼痛、衰老、中风、白内障、青光眼、与年龄相关的黄斑变性等)上的潜在用途。

1.  包含至少两个巯基(-SH)的新型分子，当被氧化时，所述巯基通过二硫键能够形成分子内的5或6元环。

2.  根据权利要求1所述的巯基，其中所述巯基被认为是常规的硫醇(-SH)、苯硫酚(-SH)、二硫代羧酸(-CSSH)、或硫代羧酸(-COSH)。

3.  根据权利要求1所述的巯基，其中所述巯基以共价单键与位于芳环上、芳环的苄基位置处或烯丙基位置处的碳原子连接。

4.  根据权利要求3所述的芳环，其中所述的芳环包括，但不限于苯、二联苯、萘、菲、蒽、任何芳香杂环和它们的任何可能的组合。

5.  根据权利要求1所述的巯基(-SH)，其中为了体内药物递送和药物储藏的目的，所述巯基(-SH)可以通过与其它的官能团形成共价键而被化学保护，所述官能团包括，但不限于乙酰基(-Ac)、琥珀酸、氨基酸、维生素B族、胆碱、多巴胺、EDTA、碳水化合物、核碱基、柠檬酸、杂环化合物等。

6.  根据如上权利要求所述的新型分子，其中作为提高生物利用度的渗透促进剂，所述新型分子可包括其它部分，所述其它部分包括但不限于碳水化合物、核碱基、氨基酸、柠檬酸、EDTA、维生素的构筑块等。

7.  根据如上权利要求所述的化合物，其中所述化合物可以用作膳食补充剂和针对与氧化应激关联的适应症的活性药物成分：所述适应症包括但不限于，HIV、中风、阿尔茨海默病、帕金森病、糖尿病、心血管疾病、癌症、肾脏疾病、高血压、白内障、青光眼、与年龄相关的黄斑变性、衰老、痤疮，疼痛、炎症、高胆固醇血症、高血脂、风湿性关节炎等。

8.  根据如上权利要求所述的新型分子，其中所述新型分子可以通过有机合成化学来合成。

合成的新型抗氧化剂及其用途
本申请要求2012年11月28日提交的序列号为61/730,508的美国临时申请的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及新型合成的有机小分子抗氧化剂、它们的合理设计，它们的提出的化学制备、及它们应用于治疗和/或预防与氧化应激相关联的主要疾病的潜在用途。
背景技术
在活的生物体内有微妙调节的氧化还原系统。在健康的人体中，无论来自内源性还是外源性来源的任何有害氧化剂都及时被相应的还原酶有效中和，以便保护重要的生物大分子(诸如：蛋白质、DNA和脂类)免受氧化。然而，在存在比还原酶处理能力更多的量的有害氧化剂时的失衡的情况下，过多的氧化剂能够氧化重要的生物大分子，诸如蛋白质、DNA和脂类，导致这些重要的生物大分子不起作用或功能障碍并且导致重大(serous)疾病或甚至死亡，所述失衡的情况被称作氧化应激状态。基本上这些有害的氧化剂是活性氧类(ROS)和活性氮类(RNS)。在其中，大多数是自由基。
人体的自由基有三个来源。内源包括线粒体、炎症、运动、黄嘌呤氧化酶、过氧化物酶体、吞噬细胞等。来自于内源的自由基实际上由正常的代谢周期产生。它们中的部分被免疫系统用于对抗细菌或者病毒的入侵。它们的功能也包括发出氧化还原信号、清理死亡细胞、激活和调节一些重要的生命过程等。总体而言，来自内源的自由基通常通过氧化还原体系被控制。外源包括香烟烟雾、酗酒、毒素、某些药品、臭氧、紫外线、辐射、农药、除草剂、环境污染物等。第三个来源与生理因素有关，包括压力、情绪、病况等。来自后面两个来源的自由基通常是氧化还原体系的额外负担，并且它们是导致健康问题的氧化应激的根源。
自由基涉及众多主要疾病(诸如：阿尔茨海默病、帕金森病、癌症、糖尿病、HIV、痤疮、心血管疾病、肾脏疾病、高血压、高胆固醇血症、高血 脂、风湿性关节炎、炎症、疼痛、衰老、中风、白内障、青光眼、与年龄相关的黄斑变性等)的致病源。在过去几十年里，能够对抗自由基的抗氧化剂获得了重大的关注。自然来源的抗氧化剂包括水果、蔬菜和其它食物。植物多酚、黄酮类、β-胡萝卜素、维生素A、维生素C、维生素E、硫辛酸、二硫杂环戊烯硫酮、ovothiol、谷胱甘肽和褪黑素是天然存在的抗氧化剂的一些示例。然而，当天然存在的抗氧化剂被直接用作药物时，可能会遇到一些问题。它们的生物利用度可能不够好，因为有许多在水中的溶解度差。它们的抗氧化能力可能不会恰好适合适应症。一些多酚类可以与蛋白质(酶)沿着消化道形成沉淀物，导致生物利用度差且造成消化问题。
至今存在的合成的有机抗氧化剂数量远远少于自然存在的抗氧化剂。依达拉奉(Edaravonc)、吡诺克辛、法可灵(phacolin)和苄达酸是合成的有机抗氧化剂的一些实例。在美国这四种抗氧化剂没有经FDA批准用作药物。即使它们都没有显著的治疗效果，也不是用作重要疾病的药物，但是它们在其它一些国家已经被批准用作药物。BHT(2,6-二-叔丁基-4-甲酚)是合成的有机抗氧化剂的另一示例，其广泛用作一些有机溶剂(诸如：THF和乙醚等)存储的稳定剂，以保护这些溶剂不被空气氧化。奥替普拉、DTT(二硫苏糖醇)、普罗布考和琥珀布可(succinobucol)是合成的有机抗氧化剂的另外示例。尽管奥替普拉被用作杀血吸虫药，但是它们都没有被批准为抗氧化药物。可是合成的有机抗氧化剂的优势很明显，即它们可以通过这样的方式被设计以提高生物利用度、减少它们的毒性、调整清除自由基的能力等等。合成的氧化剂在治疗和/或预防与氧化应激相关联的重要疾病上必定起到重要作用。
根据定义，抗氧化剂是一类通过自身被氧化的方式而可以使活性氧化剂失效的化合物。由于容易被氧化，有机抗氧化剂常常为苯胺类化合物(包括吲哚类)、酚或多酚化合物、含硫醇的化合物和含硒醇的化合物。为了被用作药物，理想的抗氧化剂的还原形式和氧化形式都不应该有任何毒性问题。例如，众所周知磷化氢化合物容易被氧化并且在化学方法(wise)中可为良好的抗氧化剂。但是它们由于毒性问题而被排除作为药物。
与人体健康有关的自由基和抗氧化剂的理论被全球主流科学广泛接受。在大范围的科学期刊中发表了许多研究论文并且这种趋势仍在继续。根据许多体内和体外的试验、甚至一些早期的临床试验报道了积极的成果。然而，自20世纪90年代以来，数个严格设计的临床试验已经表明了不确定的结果、没有功效或者关于一些抗氧化剂的大剂量的高副作用，给该研究领域投下了 阴影。迫切地需要突破性进展。
现有技术
1.天然抗氧化剂和合成的抗氧化剂的当前形势
作为化学理论的概要，要成为药物的有机抗氧化剂分子首先应该是含氮、含氧、含硫、或含硒的化合物。含氮的分子通常是苯胺类(包括吲哚类)化合物，因为苯胺相比胺更容易被氧化。如下图I所示的依达拉奉、吡诺克辛、法可灵、褪黑素和苄达酸是苯胺类抗氧化剂化合物的示例。尽管其它的四个化合物是化学合成的，褪黑素在人体中被发现，其通过松果腺分泌。褪黑素也因它的激素功能而被众所周知。

图I.一些报道的苯胺类抗氧化剂
含氧抗氧化剂通常是酚类，因为酚比烷基醇更容易被氧化。图II中所示的毛地黄黄酮、白藜芦醇、维生素C和维生素E是酚抗氧化剂化合物的示例。它们都是天然存在的抗氧化剂。

图II.一些报道的酚类抗氧化剂
合成的酚抗氧化剂的令人关注的例子是AtheroGenics公司的琥珀布可(AGI-1067)，其结构上类似于BHT，如图III所示。AGI-1067是用于II 型糖尿病、炎症和心血管疾病的适应症的试验药物。但是在2008年，它在III期临床试验显示没有功效。

图III.合成的酚类抗氧化剂的两个实例
酚类抗氧化剂化合物的另一个例子是如下图IV中所示的益母草碱，其最初从草本提取物中分离，并且现在可以被合成。据报道益母草碱减少兔子的动脉斑块和纤维化。但是没有关于它是否已处于临床试验的报道。

图IV.报道的酚类抗氧化剂益母草碱
阿司匹林或许是世界上最流行的药物。它广泛用作抗炎、止痛、退烧、血液稀释、防止中风和防止心脏病发作等。最近几年正在广泛研究阿司匹林在治疗和/或预防癌症、阿尔茨海默病和糖尿病上的扩展的应用。在体内，阿司匹林变成水杨酸，其是苯酚抗氧化剂。因此，阿司匹林被认为是抗氧化剂的前体药物。被称为超级阿司匹林的NOSH-阿司匹林是阿司匹林的衍生物。它包含释放一氧化氮的基团和释放硫化氢的基团(图V)。据报道NOSH-阿司匹林在临床前试验中可以预防癌症、抗炎和预防心脏病发作。

图V.阿司匹林相关化合物
半胱氨酸是一种自然存在的含硫的氨基酸，因其在生物氧化还原体系中的功能而被众人所知。它的氧化形式胱氨酸在蛋白质(酶)的高级结构/构型上具有重要作用。如下图VI所示的谷胱甘肽和ovothiol是含有巯基的抗氧化剂化合物。谷胱甘肽被发现参与所有的组织和器官中氧化还原体系的酶 -催化-循环。在健康的细胞和组织中，二硫化物形式(GSSG)与还原形式(GSH)的比小于1/9。GSSG与GSH比例的升高被认为是氧化应激的指示。

图VI.一些报道的含巯基的抗氧化剂
如下图VII所示的硫辛酸、DTT(二硫苏糖醇)和奥替普拉是含二巯基的抗氧化剂化合物。当含有二巯基的化合物能够通过二硫键形成5或6元环时，它是比相应的含单巯基的化合物更强的自由基清除剂。硫辛酸以二硫化物形式(氧化形式)被发现，因为还原形式相对不稳定并且容易被空气氧化。许多努力都应用于合成各种各样的硫辛酸衍生物(美国专利申请号：20020048798；美国专利号：6900338，美国专利申请号：20100317608)。二硫戊环类化合物(WO2010040603)和二硫杂环戊烯硫酮类化合物(美国专利申请号：20060194971)也同样被公布。

图VII.一些报道的含二巯基的抗氧化剂
DDT(二硫苏糖醇)通常被用作通过新的二硫键而自身形成6元环来打断底物二硫键的试剂(W.W.Cleland,Biochemistry,v.3，480,1964)。明显地，驱动力是通过形成新的二硫键的环化作用本身。然而由于毒性问题，DDT和DTE(二硫赤藓糖醇)两者均不能用作药物。
值得提及的是，报道了一些令人关注的分子，如下图VIII所示(Garner等,美国专利申请号：20090192212)。硫原子位于烯丙基的位置上，其中所述硫原子被激活且其有助于形成二硫化物。

图VIII.一些报道的含二巯基的抗氧化剂
2.作为研究的药物的抗氧化剂的临床试验情况
在临床试验中对于许多天然存在的抗氧化剂(诸如维生素A、维生素C、维生素E、褪黑素、β-胡萝卜素)在治疗或预防各种疾病方面进行了大量的研究，所述疾病诸如神经退行性疾病、癌症、炎症、动脉粥样硬化、衰老等。没有获得功效、边际效益或有争议的结果。在一些研究中，维生素A、维生素E和β胡萝卜素甚至导致更高的不良反应，诸如更高的死亡率或患有某些癌症的更高风险。
如今，合成的抗氧化剂正吸引越来越多的关注，然而对它们还没有完全开发。因此，亟需更强的抗氧化剂和自由基清除剂。此外，其它问题(诸如针对功效选择适当的生物标记和选择适当的动物模型)应该小心处理。对药物渗透的巧妙的设计可以更好地提高研究的药物的生物利用度并且因此在本发明中起到重要作用。由于市场上还没有销售对重要疾病具有显著治疗效果的抗氧化药物，也没有经FDA批准的此类药物，因此本发明提出了新型的要成为药物的分子，其被设计有抗氧化剂和自由基清除剂的最强可能的能力、具有合理的生物利用度和希望没有毒性问题(因为这个问题还需要进一步测试)。
发明内容
本发明涉及新型含二巯基的化合物(其具有同时作为自由基清除剂和抗氧化剂的最强可能的能力)、它们的合理设计、它们的所提出通过有机合成化学的制备方法，它们的应用于治疗和/或预防与氧化应激相关联的主要疾病的潜在用途，所述主要疾病诸如：阿尔茨海默病、帕金森病、癌症、糖尿病、HIV、痤疮、心血管疾病、肾脏疾病、高血压、高血脂、高胆固醇血症、风湿性关节炎、炎症、疼痛、衰老、中风、白内障、青光眼、与年龄相关的黄斑变性等。
具体实施方式
1.对最强可能的抗氧化剂和自由基清除剂的合理设计
为了被用作抗氧化剂，化合物必须包括至少一个能够容易被氧化的官能团。根据元素周期表，要成为药物的有机抗氧化剂的官能团必须包括至少低价的氮、氧、硫或硒原子。基于化学原理，抗氧化强度的顺序是苯硒酚>苯硫酚>苯胺>苯酚。此外，抗氧化强度的顺序是苯硫酚>烷基硫醇；苯胺>烷基胺等等。
自由基清除剂的强度与其作为抗氧化剂的强度是不相同的，即使它们是 相关的。自由基化学的三个特征为引发、传递和终止。在引发阶段，通过热、光、辐射、代谢循环或一些确定的化学试剂来产生自由基。通过电子转移或者氢自由基转移，自由基可以传递。在传递阶段，自由基的总数是恒定的，其中一些消失同时一些又出现。方案I显示了自由基的传递。自由基的终止通过使一个自由基和另一个自由基起反应来形成偶联化合物而完成。在这个阶段自由基消失。方案II显示了通过形成偶联化合物而使2个自由基终止。
R₃^·反应性：R^·＞R₁^·＞R₂^·＞R₃^·
方案I.自由基的传递
虽然方案I中各自由基的反应活性沿着轨道递减，但是它们仍然是自由基并且它们中每一个仍然有接受来自其它易受攻击分子的电子和氢自由基的能力。因为它们通过接受电子或氢自由基仍然可以氧化其它的分子，因此其中它们每一个都被认为是促氧化剂。当在临床试验中将维生素E、维生素A或β-胡萝卜素用于对抗某些癌症时，这恰好是在维生素E、维生素A或β-胡萝卜素上发生的。例如，当维生素E分子使有害的自由基无效时，其本身变成了如图IX所示的自由基。来自于维生素E的自由基是促氧化剂并且仍然具有损伤重要生物大分子的能力，所述生物大分子诸如蛋白质、DNA和脂类。这就可以很好的解释为什么当维生素E、维生素A或β-胡萝卜素用于临床试验时，观察到某些癌症的更高的几率。从另一方面，这些临床试验数据可以证实自由基通过破坏DNA和/或其它重要的生物大分子而能够导致癌症的假设是正确的。因此，作为抗氧化药物的自由基清除剂将毫无疑问地继续起作用。关键是如何有效地终止自由基，以便避免自由基漫长的传递。这促进了本发明中新型药物分子的创新设计。

方案II.通过形成偶联化合物而使自由基终止
方案II中过氧化物的键能是最低的。这意味着反应很容易向左边进行。实际上，过氧化物很容易经历均裂产生2个自由基。此外，二硫化物的键能高于二硒化物的键能。这意味着硫醇相较于硒醇是更强的自由基清除剂，尽管硒醇是比硫醇更强的抗氧化剂。此外，N-N单键的键能是38kcal/mol，这在方案II中没有示出。因此，二硫化物在所有令人关注的官能团中具有最高的键能，且硫醇因此是它们中最强的自由基清除剂。

方案III.一个含二巯基的分子使两个自由基无效
根据化学动力学原理，含二巯基的分子(药物)具有比含单巯基分子更快地形成方案II中二硫化物的反应速率，尤其是当它通过二硫键可以形成5元环时。此外，含有二巯基的分子(药物)可以有效地终止方案III中所示出的2个自由基。
自由基对蛋白质的氧化性损伤主要归因于通过二硫键形成交联。通过交联引起的结构变化导致蛋白质的功能失调和不起作用。此外，众所周知硫醇-二硫化物的转换是可逆的(方案IV)。因此，可以使用适当的含巯基试剂(药物)将受损蛋白质的二硫化物转换回正常蛋白质的巯基，并且因此修复所述蛋白质的氧化性损伤。

方案IV.硫醇-二硫化物转换
基于化学动力学，含有二巯基的分子(药物)具有把方案IV中的平衡推向右边的最大推动力。所述推动力明显来自含二巯基分子通过形成二硫键的分子内环化作用。当通过自由基机理，发生经由二硫键的环化作用时，形成5元环是有利的。然而，当环化作用通过非自由基机理发生时，形成6元环是有利的。这在方案V中阐明。

方案V.新型药物可以逆转受损蛋白
抗氧化药物最好应该处于它们的“还原形式”。当淬灭自由基时，它们被氧化并且变成“氧化形式”。所述的“氧化形式”没有活性并且不再有淬灭自由基的能力。硫醇和苯硫酚是抗氧化药物的所述“还原形式”，但是因为它们易于被空气氧化，在存储时不稳定。因此，为了药物能够在大气环境下存储，硫醇和苯硫酚必须通过其它的官能团进行化学保护。此时，被保护者是前体药物，所述前体药物可以在体内释放作为有活性的“还原形式”的药物，其中保护基团在体内是化学上断开的。为了药物更好地被递送，本发明中挑选出的保护基团也充当渗透促进剂。此外，保护基团必须没有毒性问题。
作为总结，本发明中的每一个新型分子包含至少两个巯基。当被氧化时，其立体结构允许它们形成在环内具有新二硫键的5或6元环。所述巯基与位于芳香环上、芳香环的苄基位置处或烯丙基位置处的碳原子形成共价单键。在化学理论中，苯硫酚是比烷基硫醇更强的抗氧化剂。基于设计的这些规则，有新型含二巯基抗氧化剂的12个基本类别(A-L)，如附图中图1所示。
可变部分是母体(matrix)，其可以是规则的芳香环或芳香杂环，与任何可能的组合。因此，考虑到药物递送通常需要药物化合物是两亲的，设计了各种各样的新化合物。与巯基以共价键结合的官能团不仅充当保护基团，而且还作为药物递送的渗透促进剂。这些官能团包括，但不限制于氨基酸、维生素B族、胆碱、多巴胺、EDTA、碳水化合物、核碱基、柠檬酸、琥珀 酸、杂环化合物等。新型的将成为药物的分子在下文用阿拉伯数字编号，除非将来另有通告。
阿司匹林或许是历史上最流行的药物。它广泛用于许多适应症，如止痛、抗炎、退烧、防止中风和防止心脏病发作等。最近几年正在广泛研究阿司匹林在治疗和/或预防阿尔茨海默病、癌症和糖尿病方面的扩展的应用。化合物1作为本发明的候选药物，是阿司匹林的模拟物(附图中图2)。化合物1a是水杨酸的模拟物，其将是化合物1在体内的活化形式。因为1c是已知化合物，化合物1b将合理地是化合物1a的氧化形式。因此，化合物1作为新的化学个体和新型抗氧化剂的前体药物，在许多适应症上将有希望击败阿司匹林。具有不同保护基团的、更多的将要成为药物的阿司匹林模拟物分子在附图的图3中被描述。在化合物3-11的保护基团在体内断开、并在淬灭自由基时被氧化之后，化合物3-11将提供化合物1c作为共同的氧化形式。具有扩展的结构改变的阿司匹林模拟物的更多例子见附图中的图4。
维生素E是天然存在的抗氧化剂且用作重要的饮食营养。维生素E家族有两组：生育酚类和生育三烯酚类。每组有四种形式：alpha(α)、beta(β)、gamma(γ)和delta(δ)。维生素作为抗氧化剂和自由基清除剂的能力次于本发明的新型药物分子。此外，由于在水中的低溶解度，维生素E的生物利用度不好。一些维生素E模拟物的新设计在附图的图5中描述。具有扩展的结构改变的维生素E模拟物的更多新型分子见附图中的图6。
在本发明中，1,8-萘二硫酚代表了一类最强大的自由基清除剂，因为两个巯基都是苯硫酚样的，并且当被氧化时其形成5元环。具有不同保护基团的在1,8-萘二硫酚骨架上的新型药物分子在附图的图7中描述。
维生素B6(吡哆醇)和维生素B3(烟酸)是水溶性的维生素。两者在许多重要的代谢过程中都发挥了重要作用。它们的具有不同保护基团的模拟物的一些新设计在附图的图8中描述。其类似于附图的图3和图4中的那些分子。这些分子基于取代了苯母体的吡啶母体。一些基于嘧啶或吡嗪母体的新型分子也在附图的图9中描述。
叶酸(维生素B9)是一种对胚胎发育重要的营养成分。在癌症适应症的情况下，对于高生长速度，癌细胞需要大量的叶酸。这可以解释选择性地递送药物到癌细胞的叶酸模拟物。一些叶酸模拟物的新型分子在附图的图10中描述。
褪黑素是由大脑中的松果体分泌的激素。其帮助调节睡眠-觉醒周期。根据一些发表的论文褪黑素也用作抗氧化剂。一些褪黑素模拟物的新型分子 在附图的图11中描述。
核黄素(维生素B2)是水溶性的维生素且是许多细胞进程所必须的。一些其模拟物的新型分子在附图的图12中描述。为了利于药物递送，核黄素的杂环部分被保留。
对附图的图1中的每一个基本类型，可以绘制大量的分子。类似地,几个新的化合物在附图的图13和图14中描述。在本发明中，如上概述的一些天然存在的产物的模拟物当然可以发挥重要作用。基于来自它们的临床前试验(诸如功效、ADME、DMPK等)的数据反馈，可以对编号的化合物进行分子结构优化。良好的候选药物将被推进到临床试验并且超越临床试验。
2.新型抗氧化剂在治疗和/或预防主要疾病上的用途
据报道自由基氧化与如下适应症有关联：阿尔茨海默病、帕金森病、糖尿病、心血管疾病、癌症、肾脏疾病、高血压、高胆固醇血症、高血脂、风湿性关节炎、疼痛、炎症、中风、HIV、衰老、痤疮、白内障、与年龄相关的黄斑变性、青光眼等。本发明的新型药物分子的潜在应用可应用于治疗和/或预防这些适应症。
与年龄相关的白内障是由蛋白质和水组成的晶状体浑浊。晶状体中的蛋白质在正常的阵列中是透明的。当被自由基氧化时，晶状体蛋白通过形成二硫键而变成交联的，导致了晶状体中蛋白质结构的改变和蛋白质阵列的变形，并且导致了永久性的浑浊。目前，没有药物可用来治愈白内障。手术切除不透明晶状体并植入人工晶状体是对白内障患者唯一的治疗方法。手术治疗简单，但是花费相对高。
根据方案IV和方案V中硫醇-二硫化物的互换，晶状体蛋白的氧化性损伤可以逆转到正常的晶状体蛋白。因此，本发明中作为自由基最强有力的清除剂的新型药物分子同时在治疗和预防与年龄相关的白内障上具有极具前景的治疗效果。角膜屏障对于滴眼药物的药物递送是一个挑战。这个问题将通过本发明中设计为两亲性化合物的几个新型药物分子而解决。
阿尔茨海默病是由大脑中β-淀粉样蛋白(肽)的硬化和/或tau蛋白的纤维化引起的。自由基氧化是这些蛋白质缠结的主要怀疑对象。目前没有针对阿尔茨海默病的治疗方法。因此，迫切地需要有预防这种疾病的药物，以阻断这种疾病的进程或甚至治愈这种疾病。
由于大脑中β-淀粉样蛋白(肽)的硬化或tau蛋白的纤维化高度归因于自由基氧化，本发明中作为自由基最强有力的清除剂的新型药物分子同时在治疗和预防阿尔茨海默病上具有极具前景的治疗效果。血脑屏障是大脑药物 治疗中药物递送的挑战。这个问题将通过本发明中的设计有胆碱、多巴胺、氨基酸等部分的几个新型药物分子来解决。相似的应用可用于帕金森病和其它与氧化应激相关的神经退行性疾病。
低密度脂蛋白(LDL)的脂质部分容易被自由基氧化。被氧化的LDL可以变成斑块并且难以去除，这导致了血管狭窄，引起缺血性中风和心血管疾病。氧化的脂质被怀疑是引起炎症的原因。本发明中作为自由基的最强有力的清除剂的新型药物分子将在预防和/或治疗风湿性关节炎、缺血性中风和相关的心血管疾病(诸如动脉粥样硬化、高血脂、心脏病发作等)上获得应用。
氧化应激与许多癌症相关联。已经广泛研究并公布了抗氧化剂在预防和/或治疗癌症上的。但是，仍然还是没有重大突破。本发明中的一些新型抗氧化剂分子，尤其是叶酸模拟物的新型分子，将在预防和/或治疗癌症中获得应用，所述癌症诸如肝癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌等。
3.本发明新型抗氧化分子的化学合成
相关官能团的化学转变已经从可靠来源(诸如JACS和Organic Synthesis)得到充分地报道。几个典型的化学转化如附图的方案1中所示。因此，本发明新化学个体合成路径的合理设计被认为是高度可行的。
下文给出了本发明中的新型抗氧化剂的化学合成示例。本发明中的新化合物1和74的典型合成路径如附图的方案2所示。原材料苯硫酚是市场上可买到的，其也可以如所报道经由格氏反应(Grignard reaction)自溴苯合成。苯硫酚的锂化产生邻位定向的锂化中间体。所述锂化的中间体与二硫化碳反应，随后乙酰化来获得化合物1。用亚硫酰氯处理的吡哆醇(维生素B6)能够产生二氯化物中间体，如附图的方案2所示。在碳酸氢钠和相转移催化剂(PTC)(诸如四丁基溴化铵(TBAB))存在的情况下，所述二氯化物中间体可以有效地与化合物1反应，获得化合物74。