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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610764989.2 (22)申请日 2016.08.30 (71)申请人 河北科技大学 地址 050018 河北省石家庄市裕华东路70 号 (72)发明人 孙华刘宝树蒋翠媛张军立 (74)专利代理机构 北京品源专利代理有限公司 11332 代理人 胡彬 (51)Int.Cl. C07D 501/22(2006.01) C07D 501/12(2006.01) (54)发明名称 一种头孢拉定结晶的制备工艺 (57)摘要 本发明属于化工结晶技术领域， 具体涉及一 种头孢拉定。
2、结晶的制备工艺。 具体工艺为， 取一 定量头孢拉定晶体加适量水混匀作为晶种底液 加入结晶器。 另取头孢拉定粗品和去离子水按一 定比例混合， 并用浓盐酸调节pH使头孢拉定完全 溶解， 将此溶液和浓氨水分别同时缓慢滴入结晶 器中的晶种底液中， 滴加过程中控制结晶器内pH 值处于一定范围， 养晶， 调pH到等电点， 再养晶， 过滤， 洗涤， 干燥得到头孢拉定结晶产品。 本发明 头孢拉定结晶工艺采用双股进料， 简单易行， 便 于控制。 有效解决了头孢拉定已有结晶工艺收率 低， 产品晶习差、 主粒度小、 易结块等问题， 可以 制得粒度均匀的短棒状头孢拉定晶体， 也可以通 过控制不同条件得到均匀致密的头孢。
3、拉定球形 聚结体。 权利要求书1页 说明书4页 附图1页 CN 106478665 A 2017.03.08 CN 106478665 A 1.一种头孢拉定结晶的制备工艺， 其特征是， 包括以下步骤： a.在结晶器中加入水和头孢拉定晶体， 制得pH为2.53.0的饱和溶液， 再加入少量头 孢拉定晶体作为晶种混匀作为晶种底液； b.启动结晶器搅拌器并控制搅拌转速， 并向结晶器通氮气， 通过恒温水浴将结晶器内 温度升到3048； c.另取头孢拉定粗品和去离子水按质量比1:25混合， 并用浓盐酸调节pH至1.61.8 使其溶解， 加少量抗氧化剂， 溶解5565min， 得溶液A； 用0.45 m滤膜。
4、过滤一下， 所述抗氧化 剂的添加量为头孢拉定质量的14； d.然后将溶液A与浓氨水分别用蠕动泵同时匀速滴入步骤a的晶种底液， 控制pH值处于 2.53.0之间， 养晶30min； e.继续调节pH到4.8， 即等电点， 再养晶60min， 降温到10， 过滤， 用丙酮洗涤， 3545 下真空干燥2h， 得到头孢拉定结晶产品。 2.如权利要求1所述的头孢拉定结晶的制备工艺， 其特征是： 加入晶种的量可以由下式 计算得到， 式中， MS、 MP分别代表晶种和产品的质量， LS、 LP分别代表晶种和产品的平均粒度， 系数 为0.11.0。 3.如权利要求1所述的头孢拉定结晶的制备工艺， 其特征是： 。
5、所述步骤b中， 控制搅拌转 速在135150r/min， 得到粒度均匀的短棒状头孢拉定晶体。 4.如权利要求1所述的头孢拉定结晶的制备工艺， 其特征是： 所述步骤b中， 控制搅拌转 速在6080r/min， 同时步骤d中双股进料时控制底液pH为2.82.9， 得到均匀致密的头孢 拉定球形聚结体。 5.如权利要求1所述的头孢拉定结晶的制备工艺， 其特征是： 所述抗氧化剂为亚硫酸氢 钠、 偏重亚硫酸钠、 亚硫酸铵、 亚硫酸氢铵、 亚硫酸钠、 亚硫酸氢钾中的一种， 并用氮气保护， 防止头孢拉定被氧化为头孢氨苄； 所述抗氧化剂的添加量为头孢拉定质量的23。 6.如权利要求1所述的头孢拉定结晶的制备工艺。
6、， 其特征是： 头孢拉定粗品与去离子水 质量比为1:2。 7.如权利要求1所述的头孢拉定结晶的制备工艺， 其特征是： 步骤d中双股进料时控制 底液pH为2.62.7， 控制结晶环境处于介稳区内， 得到粒度均匀的短棒状头孢拉定晶体。 8.如权利要求1所述的头孢拉定结晶的制备工艺， 其特征是： 步骤d中双股进料时控制 底液pH为2.82.9， 得到均匀致密的头孢拉定球形聚结体。 9.如权利要求1所述的头孢拉定结晶的制备工艺， 其特征是： 反应结晶温度控制在30 48。 10.如权利要求1所述的头孢拉定结晶的制备工艺， 其特征是： 反应结晶温度控制在35 。 权利要求书 1/1 页 2 CN 106。
7、478665 A 2 一种头孢拉定结晶的制备工艺 技术领域 0001 本发明属于化工结晶技术领域， 具体涉及一种头孢拉定结晶的制备工艺。 背景技术 0002 头孢拉定(cephradine):别名头孢菌素， 化学名(6R,7R)-7(R)-2-氨基-2-(1, 4-环己烯基)乙酰氨基-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4、 2、 0辛-2-烯-2-羧酸， 分 子式： C16H19N3O4S， 分子量： 349.4， CAS No.： 38821-53-3。 是第一代半合成头孢菌素的重要代 表， 为白色或类白色结晶性粉末， 微臭， 略溶于水， 几乎不溶于乙醇、 氯仿、 乙醚等有机溶剂。 。
8、0003 其化学结构式为： 0004 0005 分子结构中含有羧基、 羰基、 硫基的结构， 其中2位羧基成酸性， 三位甲基影响药物 动力学性质， 7位后的支链决定抗菌谱和抗菌活性。 头孢拉定吸收好， 血药浓度较高， 拥有耐 内酰胺酶的特点， 有迅速而可靠的杀菌作用。 临床应用是泌尿道、 呼吸道、 皮肤和软组织等 的感染， 如耳鼻咽喉感染、 肠炎及痢疾， 支气管炎、 肺炎、 膀胱炎等。 0006 头孢拉定结晶常用反应结晶工艺。 反应结晶是气体与液体或液体与液体之间进行 化学反应， 反应产物在液相中的浓度超过饱和浓度以晶体形式析出。 在pH4.8， 即等电点 时， 头孢拉定溶解度最低。 目前， 头。
9、孢拉定的结晶均采用传统的结晶方法， 即直接将氨水滴 入头孢拉定的结晶液中， 调节pH获得头孢拉定晶体。 结晶过程中pH变化较大， 结晶的物理化 学环境不稳定， 很难避免初级成核现象的发生， 对加入晶种的量没有一个合理理论指导， 产 品普遍存在着结晶产品粒度小， 颗粒不均匀， 粒度分布宽， 晶体流动性差等问题。 发明内容 0007 为了克服头孢拉定传统结晶工艺中的不足， 本发明提供一种头孢拉定结晶的制备 工艺， 采用双股进料的结晶方法， 并对晶种添加量提供标准， 能有效避免传统结晶过程中过 饱和度不易控制， 晶习差， 粒度分布宽， 主粒度小等问题。 0008 本发明采用的技术方案为： 0009 。
10、一种头孢拉定结晶的制备工艺， 包括以下步骤： 0010 a.在结晶器中加入水和头孢拉定晶体， 制得pH为2.53.0的饱和溶液， 再加入少 量头孢拉定晶体作为晶种混匀作为晶种底液； 0011 b.启动结晶器搅拌器并控制搅拌转速， 并向结晶器通氮气， 通过恒温水浴将结晶 器内温度升到3048； 0012 c.另取头孢拉定粗品和去离子水按质量比1:25混合， 并用浓盐酸调节pH至1.6 说明书 1/4 页 3 CN 106478665 A 3 1.8使其溶解， 加少量抗氧化剂， 溶解5565min， 得溶液A； 用0.45 m滤膜过滤一下， 防止 细小不溶物对结晶过程产生干扰。 0013 d.然后。
11、将溶液A与浓氨水分别用蠕动泵同时匀速滴入步骤a的晶种底液， 控制pH值 处于2.53.0之间， 养晶30min； 0014 e.继续调节pH到4.8， 即等电点， 再养晶60min， 降温到10， 过滤， 用丙酮洗涤， 35 45下真空干燥2h， 得到头孢拉定结晶产品。 0015 2、 如权利要求1所述的头孢拉定结晶的制备工艺， 其特征是： 加入晶种的量可以由 下式计算得到， 0016 0017 式中， MS、 MP分别代表晶种和产品的质量， LS、 LP分别代表晶种和产品的平均粒度， 系数 为0.11.0。 0018 通过此方法可以有效地控制结晶产品的平均粒度。 其中晶种的平均粒度需要使用 。
12、粒度分析仪提前测定， 产品质量根据多次试验稳定收率进行估算。 0019 优选的， 所述步骤b中， 控制搅拌转速在135150r/min， 得到粒度均匀的短棒状头 孢拉定晶体。 0020 优选的， 所述步骤b中， 控制搅拌转速在6080r/min， 同时步骤d中双股进料时控 制底液pH为2.82.9， 得到均匀致密的头孢拉定球形聚结体。 0021 优选的， 所述抗氧化剂为亚硫酸氢钠、 偏重亚硫酸钠、 亚硫酸铵、 亚硫酸氢铵、 亚硫 酸钠、 亚硫酸氢钾中的一种， 并用氮气保护， 防止头孢拉定被氧化为头孢氨苄； 所述抗氧化 剂的添加量为头孢拉定质量的14。 0022 优选的， 头孢拉定粗品与去离子水。
13、质量比为1:2。 浓度越高收率越高， 浓度过高不 易控制。 0023 优选的， 步骤d中双股进料时控制底液pH为2.62.7， 控制结晶环境处于介稳区 内， 得到粒度均匀的短棒状头孢拉定晶体。 0024 优选的， 步骤d中双股进料时控制底液pH为2.82.9， 得到均匀致密的头孢拉定球 形聚结体。 0025 球形聚结可以提高药物的流动性和可压缩性， 物理化学性质显著提高， 有利于制 药工艺， 比如研磨， 混合和压片等， 还可以用于制备微海绵体， 微球， 纳米球， 纳米粒子和微 药丸等新型微粒药物传递系统。 0026 优选的， 反应结晶温度控制在3048。 0027 优选的， 反应结晶温度控制在。
14、35。 0028 本发明与现有技术相比具有的突出优点： 0029 本发明能有效避免传统结晶过程中过饱和度不易控制， 晶习差， 粒度分布宽， 主粒 度小等问题。 双进料的结晶工艺可以使头孢拉定结晶处于一个稳定的环境。 有效避免局部 过饱和度过大引起的初级成核现象的发生。 可以通过控制不同条件制得粒度均匀的短棒状 头孢拉定晶体， 或均匀致密的头孢拉定球形聚结体。 球形聚结可以提高药物的流动性和可 压缩性， 物理化学性质显著提高， 有利于下游药物制剂工艺的顺利实施， 比如研磨， 混合和 压片等， 还可以用于制备微海绵体， 微球， 纳米球， 纳米粒子和微药丸等新型微粒药物传递 系统。 同时， 为头孢拉。
15、定结晶过程中晶种的添加量提供了一个明确的指标， 可以较有效的控 说明书 2/4 页 4 CN 106478665 A 4 制结晶产品的平均粒径。 附图说明 0030 图1为应用本发明结晶制备的头孢拉定短棒状晶体显微镜照片。 0031 图2为应用本发明结晶制备的头孢拉定球形聚结体照片， 其中每小格为1mm。 具体实施方式 0032 下面参照附图对本发明的具体实施方式进行详细说明。 0033 参见图1、 图2。 0034 实施例1 0035 在结晶器中加入1g头孢拉定和20ml水， 制得pH2.64的饱和液， 再加入0.0176g平 均粒度为20 m的头孢拉定晶体混匀作为晶种底液， 开启结晶器内搅。
16、拌， 控制搅拌转速145r/ min， 并向其中通入氮气， 通过恒温水浴将结晶器内温度升至35。 另取头孢拉定粗品20g加 入到40g去离子水中并用浓盐酸调节pH至1.8使头孢拉定粗品溶解， 加入0.4g亚硫酸氢钠。 将此溶液在60min内用蠕动泵匀速滴入结晶器内晶种底液中， 同时向结晶器滴加浓氨水， 控 制pH值处于2.62.7之间， 滴加完毕， 养晶30min。 然后再用浓氨水在60min内调节pH到等电 点4.8， 再养晶60min， 同时持续降温到10， 过滤， 10ml丙酮洗涤2次， 35真空干燥2h得到 头孢拉定棒状结晶产品。 收率90.71， 平均粒度200 m。 0036 实施。
17、例2 0037 在结晶器中加入1g头孢拉定和20ml水， 制得pH2.86的饱和液， 再加入0.0234g平 均粒度为55 m的头孢拉定晶体混匀作为晶种底液， 开启结晶器内搅拌， 控制搅拌转速70r/ min， 并向其中通入氮气， 通过恒温水浴将结晶器内温度升至35。 另取头孢拉定粗品20g加 入到40g去离子水中并用浓盐酸调节pH至1.8使头孢拉定粗品溶解， 加入0.4g亚硫酸氢钠。 将此溶液在60min内用蠕动泵匀速滴入晶种底液， 同时向结晶器滴加浓氨水， 控制pH值处于 2.82.9之间， 滴加完毕， 养晶30min。 然后再用浓氨水在60min内调节pH到等电点4.8， 再养 晶60m。
18、in， 同时持续降温到10， 过滤， 10ml丙酮洗涤2次， 35真空干燥2h得到头孢拉定球 形聚结产品。 收率90.83， 平均粒度500 m。 0038 实施例3 0039 在结晶器中加入1g头孢拉定和20ml水， 制得pH2.58的饱和液， 再加入0.0176g平 均粒度为11 m的头孢拉定晶体混匀作为晶种底液， 开启结晶器内搅拌， 控制搅拌转速150r/ min， 并向其中通入氮气， 通过恒温水浴将结晶器内温度升至35。 另取头孢拉定粗品20g加 入到40g去离子水中并用浓盐酸调节pH至1.8使头孢拉定粗品溶解， 加入0.5g亚硫酸氢铵。 将此溶液在60min内用蠕动泵匀速滴入晶种底液。
19、， 同时向结晶器滴加浓氨水， 控制pH值处于 2.62.7之间， 滴加完毕， 养晶30min。 然后再用浓氨水在60min内调节pH到等电点4.8， 再养 晶60min， 同时持续降温到10， 过滤， 10ml丙酮洗涤2次， 35真空干燥2h得到棒状头孢拉 定结晶产品。 收率90.28， 平均粒度100 m。 0040 实施例4 0041 在结晶器中加入1g头孢拉定和20ml水， 制得pH2.67的饱和液， 再加入0.0176g平 均粒度为20 m的头孢拉定晶体混匀作为晶种底液， 开启结晶器内搅拌， 控制搅拌转速135r/ 说明书 3/4 页 5 CN 106478665 A 5 min， 并。
20、向其中通入氮气， 通过恒温水浴将结晶器内温度升至35。 另取头孢拉定粗品10g加 入到40g去离子水中并用浓盐酸调节pH至1.8使头孢拉定粗品溶解， 加入0.3g亚硫酸钠。 将 此溶液在60min内用蠕动泵匀速滴入晶种底液， 同时向结晶器滴加浓氨水， 控制pH值处于 2.52.7之间， 滴加完毕， 养晶30min。 然后再用浓氨水在60min内调节pH到等电点4.8， 再养 晶30min， 同时持续降温到10， 过滤， 10ml丙酮洗涤2次， 35真空干燥2h得到棒状头孢拉 定结晶产品。 收率83.75， 平均粒度200 m。 0042 实施例5 0043 在结晶器中加入1g头孢拉定和20ml。
21、水， 制得pH2.89的饱和液， 再加入0.3660g平 均粒度为55 m的头孢拉定晶体混匀作为晶种底液， 开启结晶器内搅拌， 控制搅拌转速80r/ min， 并向其中通入氮气， 通过恒温水浴将结晶器内温度升至45。 另取头孢拉定粗品10g加 入到40g去离子水中并用浓盐酸调节pH至1.8使头孢拉定粗品溶解， 加入0.3g亚硫酸氢钾。 将此溶液在60min内用蠕动泵匀速滴入晶种底液， 同时向结晶器滴加浓氨水， 控制pH值处于 2.83.0之间， 滴加完毕， 养晶30min。 然后再用浓氨水在60min内调节pH到等电点4.8， 再养 晶30min， 同时持续降温到10， 过滤， 10ml丙酮洗。
22、涤2次， 35真空干燥2h得到头孢拉定球 形聚结产品。 收率83.65， 平均粒度200 m。 0044 实施例6 0045 在结晶器中加入1g头孢拉定和20ml水， 制得pH2.65的饱和液， 再加入0.0176g平 均粒度为11 m的头孢拉定晶体混匀作为晶种底液， 开启结晶器内搅拌， 控制搅拌转速145r/ min， 并向其中通入氮气， 通过恒温水浴将结晶器内温度升至45。 另取头孢拉定粗品20g加 入到40g去离子水中并用浓盐酸调节pH至1.8使头孢拉定粗品溶解， 加入0.5g偏重亚硫酸 钠。 将此溶液在60min内用蠕动泵匀速滴入晶种底液， 同时向结晶器滴加浓氨水， 控制pH值 处于2.62.7之间， 滴加完毕， 养晶30min。 然后再用浓氨水在60min内调节pH到等电点4.8， 再养晶50min， 同时持续降温到15， 过滤， 10ml丙酮洗涤2次， 35真空干燥2h得到棒状头 孢拉定结晶产品。 收率89.55， 平均粒度100 m。 说明书 4/4 页 6 CN 106478665 A 6 图1 图2 说明书附图 1/1 页 7 CN 106478665 A 7 。