技术领域
本发明涉及作为医药品中间体重要的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类的制造方法。
背景技术
α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类作为医药品中间体是重要的。作为现有的制造方法，可列举，(1)使α-三氟甲基-β-取代-α，β-不饱和酯类与叠氮化氢(HN3)反应的方法(非专利文献1)、(2)使2-溴-3，3，3-三氟丙酸衍生物与亚胺类反应的方法(非专利文献2)等。
虽然较多报道了α-三氟甲基丙烯酸衍生物与氮亲核试剂的反应而得到的β位无取代体的合成例，但β位取代体的制造方法极为有限。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Tetrahedron(英国)，2006年，第62卷，p.11760-11765
非专利文献2：Chemical Communications(英国)，2006年，p.3628-3630
发明内容
本发明的目的在于，提供α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类的实用的制造方法。为此，有必要解决现有技术的问题。
对于非专利文献1，有必要避免使用具有爆发性和毒性的叠氮化氢。对于非专利文献2，有必要改善原子经济性(atom economy)。此外，在这些非专利文献中，β位取代基限于芳香环基或取代芳香环基。
此外，本发明的各种氨基酸类的制造中，强烈期望根据用途可自由选择氨基和羧基的保护基的游离的氨基酸[H2N-CO2H]的制造。在本发明中作为对象的、游离的氨基酸即α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类的合成路径设计(还包括官能团的脱保护工序)时，有必要充分考虑α位质子的高的酸性度所引起的副反应(差向异构化、脱氟化氢、脱氨等)。报道了实际上雷福尔马茨基反应(Reformatsky reaction)得到的产物水解成羧基是不容易进行的(非专利文献2)。
最后，β位取代体中重要的课题在于相对于α位三氟甲基的立体化学的控制。
本发明人等基于上述课题进行了深入的研究，结果发现，通过α-三氟甲基-β-取代-α，β-不饱和酯类与羟胺反应而转换成α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸脱氢闭环体(第一工序)、通过将该脱氢闭环体氢解(第二工序)、而可制造α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类。本制造方法中，可制造β位具有取代基的、官能团未受保护的游离的氨基酸。此外，β位取代基不限于芳香环基或取代芳香环基。进而还明确了，即便作为原料基质的α-三氟甲基-β-取代-α，β-不饱和酯类的双键的立体化学为E体与Z体的混合物，也可控制作为目标产物的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类的相对位置(特别是β位取代基为烷基或取代烷基时，可高度控制相对位置)。
第一工序中得到的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸脱氢闭环体为新型化合物，进而由于可通过氢解而容易转换成α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类，因而其为该氨基酸类的极为有用的前体。此外，本发明中得到的游离的氨基酸即α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类也是新化合物，不仅作为医药品中间体是重要的，作为具有生理活性的天然的β-氨基酸的模拟物(analog)也极为重要。
即，本发明包括[发明1]～[发明6]，提供α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类的实用的制造方法。
[发明1]
通过使通式[1]所示的α-三氟甲基-β-取代-α，β-不饱和酯类与式[2]所示的羟胺反应，转换成通式[3]所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸脱氢闭环体，并通过将该脱氢闭环体氢解而制造通式[4]所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类。
[式中，R1表示烷基、取代烷基、芳香环基、取代芳香环基、烷氧羰基或取代烷氧羰基，R2表示烷基或取代烷基。通式[1]的波浪线表示双键的立体化学为E体、Z体、或者E体与Z体的混合物，通式[3]和通式[4]的波浪线表示相对于三氟甲基的R1的立体化学为顺式体、反式体、或顺式体与反式体的混合物。]
[发明2]
通过使通式[5]所示的α-三氟甲基-β-取代-α，β-不饱和酯类与式[2]所示的羟胺反应，转换成通式[6]所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸脱氢闭环体，并通过将该脱氢闭环体氢解而制造通式[7]所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类。
[式中，R3表示烷基或取代烷基，R4表示烷基。通式[5]的波浪线表示双键的立体化学为E体、Z体、或者E体与Z体的混合物，通式[6]显示的相对位置表示相对于三氟甲基的R3的立体化学为反式体，通式[7]显示的相对位置表示相对于三氟甲基的R3的立体化学为顺式体。]
[发明3]
通式[3]所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸脱氢闭环体。
[式中，R1表示烷基、取代烷基、芳香环基、取代芳香环基、烷氧羰基或取代烷氧羰基。波浪线表示相对于三氟甲基的R1的立体化学为顺式体、反式体、或顺式体与反式体的混合物。]
[发明4]
通式[6]所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸脱氢闭环体。
[式中，R3表示烷基或取代烷基。显示的相对位置表示相对于三氟甲基的R3的立体化学为反式体。]
[发明5]
通式[4]所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类。
[式中，R1表示烷基、取代烷基、芳香环基、取代芳香环基、烷氧羰基或取代烷氧羰基。波浪线表示相对于三氟甲基的R1的立体化学为顺式体、反式体、或顺式体与反式体的混合物。]
[发明6]
通式[7]所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类。
[式中，R3表示烷基或取代烷基。显示的相对位置表示相对于三氟甲基的R3的立体化学为顺式体。]
具体实施方式
以下阐述本发明与现有技术相比有利的方面。
本发明的制造方法中，没有必要使用具有爆发性和毒性的反应剂，进而原子经济性也格外高。此外，本制造方法中，可制造官能团未受保护的游离的氨基酸、即新的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类，β位取代基也不限于芳香环基或取代芳香环基，还可控制α位和β位的相对的立体化学。
可见，本发明的制造方法不仅仅全部解决了现有技术的问题，操作简便且生产率也高，几乎不副生成难分离的杂质，因此，在工业上也是容易实施的制造方法。
对本发明的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类的制造方法进行详细说明。
本发明的方法为，通过使通式[1]所示的α-三氟甲基-β-取代-α，β-不饱和酯类与式[2]所示的羟胺反应，转换成通式[3]所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸脱氢闭环体(第一工序)，并通过将该脱氢闭环体氢解(第二工序)、而制造通式[4]所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类。
(1)第一工序
通式[1]所示的α-三氟甲基-β-取代-α，β-不饱和酯类的R1表示烷基、取代烷基、芳香环基、取代芳香环基、烷氧羰基或取代烷氧羰基。其中优选烷基和取代烷基，特别更优选烷基。
烷基可使用碳原子数为1～18的直链或支链的链式、或环式(碳原子数为3以上的情形)。芳香环基可使用碳原子数为1～18的苯基、萘基、蒽基等芳香族烃基、或吡咯基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等包含氮原子、氧原子或硫原子等杂原子的芳香族杂环基。烷氧羰基(-CO2R)的烷基(R)与上述的烷基相同。
该烷基、芳香环基和烷氧羰基还可以在任意的碳原子上以任意的数量以及任意的组合来具有取代基(分别对应于取代烷基、取代芳香环基和取代烷氧羰基)。作为该取代基，可列举氟、氯、溴、碘的卤素原子、叠氮基、硝基、甲基、乙基、丙基等低级烷基、氟甲基、氯甲基、溴甲基等低级卤代烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基等低级烷氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基等低级卤代烷氧基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基等低级烷基氨基、甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基等低级烷基硫基、氰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等低级烷氧羰基、氨基羰基(CONH2)、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二丙基氨基羰基等低级氨基羰基、链烯基、炔基等不饱和基、苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基等芳香环基、苯氧基、萘氧基、吡咯基氧基、呋喃基氧基、噻吩基氧基等芳香环氧基、哌啶基、哌啶子(piperidino)基、吗啉基等脂肪族杂环基、羟基、羟基的保护体、氨基(还包括氨基酸或多肽残基)、氨基的保护体、硫醇基、硫醇基的保护体、醛基、醛基的保护体、羧基、羧基的保护体等。
另外，本说明书中，如下各用语分别以如下所示的意思使用。“低级”是指碳原子数为1～6的、直链或支链的链式、或环式(碳原子数为3以上的情形)。“不饱和基”为双键时(链烯基)，可使用E体或Z体的两者的几何异构。作为“羟基、氨基、硫醇基、醛基和羧基的保护基”，可使用Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，1999，John Wiley & Sons，Inc.中记载的保护基等(还可将2个以上的官能团用1个保护基保护)。此外，“不饱和基”、“芳香环基”、“芳香环氧基”和“脂肪族杂环基”上还可取代卤素原子、叠氮基、硝基、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级烷基氨基、低级烷基硫基、氰基、低级烷氧羰基、氨基羰基、低级烷基氨基羰基、羟基、羟基的保护体、氨基、氨基的保护体、硫醇基、硫醇基的保护体、醛基、醛基的保护体、羧基、羧基的保护体等。这些的取代基当中还包括第一工序中发挥亲核试剂的作用的取代基、第二工序中被还原的取代基，可通过采用优选的反应条件而选择性地进行各工序期望的反应。
通式[1]所示的α-三氟甲基-β-取代-α，β-不饱和酯类的R2表示烷基或取代烷基。其中优选烷基，特别更优选甲基和乙基。
烷基和取代烷基与上述的R1的烷基和取代烷基相同。
通式[1]所示的α-三氟甲基-β-取代-α，β-不饱和酯类的波浪线表示双键的立体化学为E体、Z体、或E体与Z体的混合物。
通式[1]所示的α-三氟甲基-β-取代-α，β-不饱和酯类可参考Journalof Fluorine Chemistry(荷兰)，2002年，第113卷，p.177-183和Tetrahedron Letters(英国)，2001年，第42卷，p.5929-5931等来制造。
式[2]所示的羟胺的使用量只要相对于1摩尔通式[1]所示的α-三氟甲基-β-取代-α，β-不饱和酯类使用0.7摩尔以上即可，通常优选0.8～10摩尔，特别更优选0.9～5摩尔。
式[2]所示的羟胺除了其自身以外，可使用水溶液、聚合物负载体、与酸形成的盐(盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等)等。在使用与酸形成的盐时，在反应体系内在碱的存在下使羟胺游离而供于反应的方法是简便的。
作为所述碱，可列举三乙基胺、二异丙基乙基胺、三正丙基胺、三正丁基胺、吡啶、2，4-卢剔啶、2，6-卢剔啶、3，5-卢剔啶、2，4，6-可力丁等有机碱、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱。其中优选三乙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6-卢剔啶、2，4，6-可力丁、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾，特别更优选三乙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6-卢剔啶、碳酸钠和碳酸钾。
所述碱的使用量只要相对于1摩与酸形成的盐所含的羟胺尔使用0.7摩尔以上即可，通常优选0.8～10摩尔，特别更优选0.9～5摩尔。
作为反应溶剂，可列举正己烷、环己烷、正庚烷等脂肪族烃系、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃系、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤化烃系、二乙基醚、四氢呋喃、二异丙基醚、叔丁基甲基醚等醚系、醋酸乙酯、醋酸正丁酯等酯系、乙腈、丙腈等腈系、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉二酮等酰胺系、二甲亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等醇系、水等。其中优选正己烷、正庚烷、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、醋酸乙酯、乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇，特别更优选正庚烷、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、醋酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇和异丙醇。这些的反应溶剂可单独或组合来使用。此外，本发明中还可在无溶剂下进行反应。
反应溶剂的使用量只要相对于1摩尔通式[1]所示的α-三氟甲基-β-取代-α，β-不饱和酯类使用0.01L(升)以上即可，通常优选0.03～10L，特别更优选0.05～7L。
温度条件在-30～+120℃的范围进行即可，通常优选-20～+110℃，特别更优选-10～+100℃。
反应时间在72小时以内的范围进行即可，由于因原料基质和反应条件而异，因此，优选通过气相色谱法、液相色谱法、核磁共振等分析手段追踪反应的进行状况，并将原料基质几乎消失的时刻作为终点。
后处理为，将反应结束液体(根据需要浓缩反应溶剂)用有机溶剂(例如，正己烷、正庚烷、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二异丙基醚、叔丁基甲基醚或醋酸乙酯等)稀释，并用水或碱金属的无机碱(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾等)的水溶液洗涤(根据需要用无水硫酸钠或无水硫酸镁等干燥剂干燥)，浓缩回收的有机层，从而得到作为粗产物的通式[3]所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸脱氢闭环体。通式[3]的波浪线表示相对于三氟甲基的R1的立体化学为顺式体、反式体、或顺式体与反式体的混合物。特别是β位取代基为烷基或取代烷基时，可将相对位置高度[90％de(非对映异构体过剩率)以上]地控制为反式体。粗产物可根据需要通过活性炭处理、蒸馏、再结晶、柱色谱法等，纯化为高的化学纯度。还可以利用柱色谱法分离次要的非对映异构体。
本发明可连续实施第二工序而不进行第一工序的后处理。具体地说，在第一工序的反应结束液体中加入过渡金属催化剂(根据需要加入第二工序的反应溶剂)，通过为氢气(H2)气氛下，可进行氢解。本发明的目的在于提供α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类的实用的制造方法，从这样的观点出发，上述的一锅法反应可以说是优选的实施方式。
通式[6]所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸脱氢闭环体的立体化学由于显示相对位置，因而与通式[8]所示的立体化学的化合物相同。
(2)第二工序
第二工序为在过渡金属催化剂的存在下、使通式[3]所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸脱氢闭环体与氢气(H2)反应来实现。
作为过渡金属催化剂，可列举铂黑、铂/活性炭、铂/石墨、铂/氧化铝、铂/氧化锆、氧化铂等铂催化剂、还原镍、雷尼镍、海绵雷尼镍、含铂的雷尼镍等镍催化剂、铱黑、铱/碳酸钙、氧化铱等铱催化剂、钯黑、海绵钯、钯/活性炭、钯/氧化铝、钯/碳酸钙、钯/碳酸锶、钯/硫酸钡、氢氧化钯、醋酸钯、氯化钯等钯催化剂等。其中优选钯催化剂，特别更优选钯/活性炭、钯/氧化铝、钯/碳酸钙、钯/硫酸钡和氢氧化钯。这些过渡金属催化剂可单独或组合来使用。使用将过渡金属负载于载体得到的催化剂时的负载量使用0.1～50重量％即可，通常优选0.5～40重量％，特别更优选1～30重量％。此外，过渡金属催化剂还可使用含水物，进而为了提高处理的安全性，或为了防止金属表面的氧化，还可使用在水或惰性的液体中保存得到的物质。
过渡金属催化剂的使用量只要相对于1摩尔通式[3]所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸脱氢闭环体使用催化剂量即可，通常优选0.00001～0.5摩尔，特别更优选0.0001～0.3摩尔。
氢气的使用量只要相对于1摩尔通式[3]所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸脱氢闭环体使用1摩尔以上即可，通常优选过剩量，特别更优选加压条件下为过剩量。
所述氢气的加压条件在5MPa以下的范围进行即可，通常优选0.01～4MPa，特别更优选0.03～3MPa。
作为反应溶剂，可列举苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃系、二乙基醚、四氢呋喃、二异丙基醚、叔丁基甲基醚等醚系、醋酸乙酯、醋酸正丁酯等酯系、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等醇系、水等。其中优选甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、醋酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇，特别更优选甲苯、四氢呋喃、醋酸乙酯、甲醇、乙醇和异丙醇。这些反应溶剂可单独或组合来使用。此外，本发明中还可在无溶剂下进行反应。
反应溶剂的使用量只要相对于1摩尔通式[3]所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸脱氢闭环体使用0.01L以上即可，通常优选0.03～20L，特别更优选0.05～10L。
温度条件在-30～+150℃的范围内进行即可，通常优选-20～+125℃，特别更优选-10～+100℃。
反应时间在48小时以内的范围进行即可，因原料基质和反应条件而异，因此，优选通过气相色谱法、液相色谱法、核磁共振等分析手段追踪反应的进行状况，并将原料基质几乎消失的时刻作为终点。
后处理为，过滤残留于反应结束液体中的过渡金属催化剂，并浓缩滤液，从而可得到作为粗产物的通式[4]所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类。通式[4]的波浪线表示相对于三氟甲基的R1的立体化学为顺式体、反式体、或顺式体与反式体的混合物。特别是β位取代基为烷基或取代烷基时，可将相对位置高度地[90％de(非对映异构体过剩率)以上]控制成顺式体。粗产物可根据需要通过活性炭处理、蒸馏、再结晶、柱色谱法等纯化成高的化学纯度。还可利用柱色谱法分离次要的非对映异构体。此外，还可转换成“与酸形成的盐”或“与碱形成的盐”来分离，也可根据需要通过盐的再结晶等进而纯化成高的化学纯度。
作为所述酸，可列举氯化氢、溴化氢、硫酸或硝酸等无机酸、或、马来酸、富马酸、苯二甲酸、甲烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、苹果酸、酒石酸或扁桃酸等有机酸(存在光学异构体时，根据需要可使用任意的光学活性体)。
作为所述碱，可列举氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙等无机碱、或、三乙基胺、二异丙基乙基胺、二环己基胺、顺式或反式-1，2-二氨基环己烷(存在光学异构体时，可根据需要使用任意的光学活性体)等有机碱。
通式[7]所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类的立体化学由于显示相对位置，因此与通式[9]所示的立体化学的化合物相同。
由通式[6]所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸脱氢闭环体得到通式[7]所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类，此外，由通式[8]所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸脱氢闭环体得到通式[9]所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类。
本发明中，通过α-三氟甲基-β-取代-α，β-不饱和酯类与羟胺反应而转换成α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸脱氢闭环体，并通过将该脱氢闭环体氢解而可制造α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类(实施方式1)。
作为原料基质，β位的取代基为烷基或取代烷基、进而酯基为烷基酯时更优选。该原料基质容易获得，期望的反应可良好进行，还可高度地控制所得α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类的相对位置(实施方式2)。
实施方式1中得到的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸脱氢闭环体为新化合物，进而由于通过氢解而可容易转换成α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类，因而是该氨基酸类的极为有用的前体(实施方式3)。
实施方式3当中，β位的取代基为烷基或取代烷基时为更优选的实施方式(实施方式4)。
实施方式1中得到的、游离的氨基酸即α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类也是新化合物，其不仅作为医药品中间体、作为具有生理活性的天然的β-氨基酸的模拟物也极为重要(实施方式5)。
实施方式5当中，β位的取代基为烷基或取代烷基时为更优选的实施方式(实施方式6)。
[实施例]
通过实施例对本发明的具体实施方式进行具体说明，但本发明并不限于这些实施例。
[实施例1]
在下式
所示的α-三氟甲基-β-取代-α，β-不饱和酯类(E体∶Z体＝44∶56)500mg(2.379mmol、1.00eq)中加入甲醇5mL、三乙基胺563mg(5.564mmol、2.34eq)和下式
H2N-OH
所示的羟胺的盐酸盐333mg(4.792mmol、2.01eq)，在室温下搅拌2小时。从反应结束液体的气相色谱法得知转换率为99％。用醋酸乙酯30mL稀释反应结束液体，用水30mL洗涤2次，用无水硫酸镁干燥回收的有机层，减压浓缩并真空干燥，从而得到下式
所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸脱氢闭环体300mg。收率为64％。气相色谱法纯度(反应结束液体的转换率测定时的分析值)为90.8％。从1H-NMR和19F-NMR得知，产物为单一的非对映异构体(相对位置通过后述的单晶X射线结构分析确定为反式体)。
以下示出α-三氟甲基-β-取代-α，β-不饱和酯类和α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸脱氢闭环体的1H-NMR和19F-NMR。
α-三氟甲基-β-取代-α，β-不饱和酯类(气相色谱法纯度97.5％)
1H-NMR(基准物质：(CH3)4Si、氘代溶剂：CDCl3)、δppm：1.09(m、6H)、1.33(m、3H)、3.08(Z体、m、总计为1H)、3.29(E体、m、总计为1H)、4.29(m、2H)、6.56(E体、d、10.2Hz、总计为1H)、6.97(Z体、d、11.0Hz、总计为1H)。19F-NMR(基准物质：C6F6、氘代溶剂：CDCl3)、δppm：97.80(E体、s、总计为3F)、103.05(Z体、s、总计为3F)。
α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸脱氢闭环体
1H-NMR(基准物质：(CH3)4Si、氘代溶剂：CDCl3)、δppm：1.03(d、7.2Hz、3H)、1.05(d、7.2Hz、3H)、1.99(m、1H)、3.31(dq、4.2Hz、9.2Hz、1H)、3.74(m、1H)、7.10(br、1H)。
19F-NMR(基准物质：C6F6、氘代溶剂：CDCl3)、δppm：94.35(s、3F)。
以下示出α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸脱氢闭环体的HR-MS。
Obsd.m/z 198.073(Calc.Mass 198.074、Error(ppm)-1.4、Assignment C7H11NO2F3+、Calc.Structure[M+H]+)。
在上述式所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸脱氢闭环体100mg(0.507mmol、1.00eq)中加入甲醇3mL和5％钯/活性炭2.4mg(50％含水物、0.00056mmol、0.001eq)，将氢气(H2)的压力设定为0.6MPa，在室温下彻夜搅拌。从反应结束液体的气相色谱法得知转换率为92％。对反应结束液体进行硅藻土制品过滤，并将滤液减压浓缩并真空干燥，从而得到下式
所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类109mg。收率为定量的。从1H-NMR和19F-NMR得知，产物为单一的非对映异构体。
加入过剩量的浓盐酸，减压浓缩并真空干燥，从而得到作为结晶的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类的HCl盐。从单晶X射线结构分析得知，α位与β位的相对位置为顺式体。
在甲醇40mL中加入同样制造的该盐酸盐4.52g(19.2mmol)和对甲苯磺酸一水合物3.65g(19.2mmol、1.00eq)，在40～50℃下加热溶解，对甲醇减压浓缩，在残渣中加入异丙醇27mL和正庚烷6mL，在90℃下加热溶解，缓慢降温至室温，过滤所析出的结晶，用少量正庚烷洗涤，真空干燥，从而得到上述式所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类的对甲苯磺酸盐6.12g。回收率为86％。从1H-和19F-NMR分析得知非对映异构体比为顺式体∶反式体＝＞98∶2。
以下示出α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类、该HCl盐和该对甲苯磺酸盐的1H-NMR和19F-NMR。
α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类
1H-NMR(基准物质：内锁(internal lock)、氘代溶剂：D2O)、δppm：0.90(d、6.8Hz、3H)、0.94(d、6.8Hz、3H)、2.00(m、1H)、3.29(m、1H)、3.46(m、1H)。
19F-NMR(基准物质：CF3SO3K、氘代溶剂：D2O)、δppm：12.33(d、9.4Hz、3F)。
α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类的HCl盐
1H-NMR(基准物质：内锁、氘代溶剂：D2O)、δppm：0.90(d、6.8Hz、3H)、0.93(d、6.8Hz、3H)、2.00(m、1H)、3.53(m、2H)。
19F-NMR(基准物质：CF3SO3K、氘代溶剂：D2O)、δppm：12.51(d、12.0Hz、3F)。
α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类的对甲苯磺酸盐
1H-NMR(基准物质：内锁、氘代溶剂：D2O)、δppm：0.92(d、7.0Hz、3H)、0.95(d、7.0Hz、3H)、2.02(m、1H)、2.27(s、3H)、3.43-3.54(m、2H)、7.24(d、8.3Hz、2H)、7.56(d、8.3Hz、2H)/NH2、CO2H和SO3H无法确定。19F-NMR(基准物质：CF3SO3K、氘代溶剂：D2O)、δppm：12.43(d、9.0Hz、3F)。
以下示出α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类的HR-MS。
Obsd.m/z 200.089(Calc.Mass200.089、Error(ppm)-0.6、Assignment C7H13NO2F3+、Calc.Structure[M+H]+)。
[实施例2]
在甲醇45mL中加入下式
所示的α-三氟甲基-β-取代-α，β-不饱和酯类(E体∶Z体＝61∶39)7.70g(42.3mmol、1.00eq)，在冰浴中冷却，加入下式
H2N-OH
所示的羟胺的50％水溶液2.79g(42.2mmol、1.00eq)，在20℃下彻夜搅拌，进而在30～35℃搅拌3小时30分钟。从反应混合液的1H-和19F-NMR分析可确认，定量地生成作为单一的非对映异构体(＞95∶5)的下式
所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸脱氢闭环体(主要的非对映异构体的相对位置从与实施例1的类似性确定为反式体)。
以下示出α-三氟甲基-β-取代-α，β-不饱和酯类和α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸脱氢闭环体的1H-和19F-NMR。
α-三氟甲基-β-取代-α，β-不饱和酯类
1H-NMR(基准物质：(CH3)4Si、氘代溶剂：CDCl3)、δppm：1.33(m、3H)、2.09(Z体、m、总计为3H)、2.17(E体、m、总计为3H)、4.29(m、2H)、6.95(E体、m、总计为1H)、7.33(Z体、m、总计为1H)。
19F-NMR(基准物质：C6F6、氘代溶剂：CDCl3)、δppm：97.62(E体、s、总计为3F)、102.98(Z体、s、总计为3F)。
α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸脱氢闭环体
1H-NMR(基准物质：(CH3)4Si、氘代溶剂：CDCl3)、δppm：1.47(d、6.4Hz、3H)、3.19(m、1H)、4.14(m、1H)/NH无法确定。
19F-NMR(基准物质：C6F6、氘代溶剂：CDCl3)、δppm：94.42(d、6.0Hz、3F)。
在上式所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸脱氢闭环体的反应结束液体(为42.3mmol)中加入甲醇40mL和5％钯/活性炭900mg(50％含水物、0.211mmol、0.005eq)，将氢气(H2)的压力设定为0.5MPa，在室温下搅拌2小时30分钟。从反应混合液的1H-和19F-NMR分析可确认，定量地生成单一的非对映异构体(＞95∶5)的下式
所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类(主要的非对映异构体的相对位置从与实施例1的类似性确定为顺式体)。在上述式所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类的反应结束液体(为42.3mmol)中加入37％盐酸4mL(48.7mmol、1.15eq)和水6mL，硅藻土制品过滤，用少量的甲醇洗涤残渣，减压浓缩并真空干燥，进而用甲苯10mL共沸脱水，从而得到上述式所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类的盐酸盐8.00g。
在甲醇15mL中加入该盐酸盐1.30g(为6.87mmol)和对甲苯磺酸一水合物1.36g(7.15mmol、1.04eq)，在40～50℃下加热溶解，减压浓缩大部分的甲醇(约13mL)，过滤析出的结晶，用少量的正庚烷洗涤，真空干燥，从而得到上述式所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类的对甲苯磺酸盐(纯化品)960mg。来自α-三氟甲基-β-取代-α，β-不饱和酯类的总计收率为41％。经1H-和19F-NMR分析非对映异构体比为顺式体∶反式体＝＞98∶2。
以下示出α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类的盐酸盐和对甲苯磺酸盐的1H-和19F-NMR。
α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类的盐酸盐
1H-NMR(基准物质：内锁、氘代溶剂：D2O)、δppm：1.35(d、6.8Hz、3H)、3.50(m、1H)、3.89(m、1H)/NH2、CO2H和HCl无法确定。
19F-NMR(基准物质：CF3SO3K、氘代溶剂：D2O)、δppm：13.59(d、9.0Hz、3F)。
α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类的对甲苯磺酸盐
1H-NMR(基准物质：内锁、氘代溶剂：D2O)、δppm：1.36(d、6.8Hz、3H)、2.28(s、3H)、3.46(m、1H)、3.89(m、1H)、7.25(d、8.4Hz、2H)、7.57(d、8.4Hz、2H)/NH2、CO2H和SO3H无法确定。
19F-NMR(基准物质：CF3SO3K、氘代溶剂：D2O)、δppm：13.50(d、9.0Hz、3F)。
[实施例3]
在甲醇70mL中加入下式
所示的α-三氟甲基-β-取代-α，β-不饱和酯类(E体∶Z体＝55∶45)16.0g(76.1mmol、1.00eq)，在冰浴中冷却，加入下式
H2N-OH
所示的羟胺的50％水溶液5.03g(76.1mmol、1.00eq)，在室温下搅拌1天，进而在35℃下搅拌6小时。对反应混合液进行1H-和19F-NMR分析可确认，定量地生成作为单一的非对映异构体(＞95∶5)的下式
所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸脱氢闭环体(主要的非对映异构体的相对位置从与实施例1的类似性确定为反式体)。
以下示出α-三氟甲基-β-取代-α，β-不饱和酯类和α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸脱氢闭环体的1H-和19F-NMR。
α-三氟甲基-β-取代-α，β-不饱和酯类
1H-NMR(基准物质：(CH3)4Si、氘代溶剂：CDCl3)、δppm：0.97(m、3H)、1.33(m、3H)、1.54(m、2H)、2.46(Z体、m、总计为2H)、2.57(E体、m、总计为2H)、4.29(m、2H)、6.82(E体、m、总计为1H)、7.20(Z体、m、总计为1H)。
19F-NMR(基准物质：C6F6、氘代溶剂：CDCl3)、δppm：97.77(E体、s、总计为3F)、103.08(Z体、s、总计为3F)。
α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸脱氢闭环体
1H-NMR(基准物质：(CH3)4Si、氘代溶剂：CDCl3)、δppm：0.99(t、7.2Hz、3H)、1.25-1.90(m、4H)、3.21(m、1H)、4.01(m、1H)/NH无法确定。
19F-NMR(基准物质：C6F6、氘代溶剂：CDCl3)、δppm：94.54(d、9.0Hz、3F)。
在上述式所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸脱氢闭环体的反应结束液体(为76.1mmol)中加入甲醇80mL和5％钯/活性炭3.24g(50％含水物、0.761mmol、0.01eq)，将氢气(H2)的压力设定为0.5MPa，在室温下搅拌2小时30分钟。从反应混合液的1H-和19F-NMR分析可确认，定量地生成作为单一的非对映异构体(＞95∶5)的下式
所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类(主要的非对映异构体的相对位置从与实施例1的类似性确定为顺式体)。对上述式所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类的反应结束液体(为76.1mmol)硅藻土制品过滤，用少量的甲醇洗涤残渣，在滤洗液中加入37％盐酸6.3mL(76.7mmol、1.01eq)和水20mL，减压浓缩并真空干燥，进而用甲苯40mL共沸脱水，从而得到上述式所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类的盐酸盐20.0g。
在甲醇20mL中加入该盐酸盐2.00g(为7.61mmol)和对甲苯磺酸一水合物1.61g(8.46mmol、1.11eq)，在40～50℃下加热溶解，减压浓缩并真空干燥。在残渣中加入异丙醇14mL和正庚烷8mL，在90℃下加热溶解，缓慢降温至0℃。过滤析出的结晶，用少量的正庚烷洗涤，真空干燥，从而得到上述式所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类的对甲苯磺酸盐(纯化品)1.71g。来自α-三氟甲基-β-取代-α，β-不饱和酯类的总计收率为60％。经1H-和19F-NMR分析非对映异构体比为顺式体∶反式体＝＞98∶2。
以下示出α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类的盐酸盐和对甲苯磺酸盐的1H-和19F-NMR。
α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类的盐酸盐
1H-NMR(基准物质：内锁、氘代溶剂：D2O)、δppm：0.82(t、7.4Hz、3H)、1.33(m、2H)、1.67(m、2H)、3.61(m、1H)、3.76(m、1H)/NH2、CO2H和HCl无法确定。
19F-NMR(基准物质：CF3SO3K、氘代溶剂：D2O)、δppm：13.47(d、9.0Hz、3F)。
α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类的对甲苯磺酸盐
1H-NMR(基准物质：内锁、氘代溶剂：D2O)、δppm：0.81(t、7.2Hz、3H)、1.32(m、2H)、1.66(m、2H)、2，26(s、3H)、3.50(m、1H)、3.72(m、1H)、7.24(d、8.0Hz、2H)、7.55(d、8.0Hz、2H)/NH2、CO2H和SO3H无法确定。19F-NMR(基准物质：CF3SO3K、氘代溶剂：D2O)、δppm：13.34(d、9.0Hz、3F)。