技术领域
本发明涉及一种从对氨基苯甲醚工业化合成4-氯-3-硝基苯甲醚的方法。
背景技术
4-氯-3-硝基苯甲醚作为天然产物Vindorosine、Vindoline(Tetrahedron Letters NO.2,pp 151-154,1978)与COX-II抑制剂Iguratimod(T-614) (该药目前日本正在进行III期临床研究,南非在进行II期临床研究,韩国与中 国正在进行临床前研究)合成的主要中间体和起始原料,国外已工业化生产, 我国全部依赖进口。文献J.Prakt.Chem.N.F.127,128,pp20报道了4-氯 -3-硝基苯乙醚的实验室合成方法,用此法完全可以合成4-氯-3-硝基苯甲醚, 但工业化生产较难,而且成本较高。文献Tetrahedron Letters NO.2,pp 151-154,1978与Aust.J.Chem.,1983,36,pp1031也报道了4-氯-3-硝基 苯甲醚的合成,但化试难以普及,同时该路线皆为实验室合成方法,工业化需 解决大量技术问题。
Vindorosine R=H
Iguratimod(T-614)
Vindoline R=OMe
发明内容
为了解决4-氯-3-硝基苯甲醚的国产化制备及COX-II抑制剂Iguratimod (T-614)的研究与工业化生产,本发明以对氨基苯甲醚(化合物1)为原料, 经氨基乙酰化保护、硝化、氨基脱保护、氯代制备4-氯-3-硝基苯甲醚(化合 物I),该工艺完全适于工业化生产。
本发明的制备方法可用下述反应式表示:
分子式中Me为甲基。
用本发明方法从化合物1合成4-氯-3-硝基苯甲醚,可以分别通过下述步 骤实现。
在极性溶剂中,对氨基苯甲醚与醋酐在0-45℃反应1h,反应毕,冷至室 温,析出松散固体,过滤,用水重结晶后制得对甲氧基乙酰苯胺(化合物2)。 在极性溶剂中,对甲氧基乙酰苯胺、硝酸钠水溶液、发烟硝酸的溶液回流反应 1-6h,反应毕,得2-硝基-4-甲氧基乙酰苯胺(化合物3)。将分出的有机层中 加入浓硫酸和氨基磺酸在40-185℃反应1-8h,反应毕,过滤,滤饼用水洗涤至 中性,滤液用碱调至pH=5,析出固体,过滤合并固体获得4-氨基-3-硝基苯 甲醚(化合物4)。在极性溶剂中,4-氨基-3-硝基苯甲醚、酸、亚硝酸钠、氯 化亚铜在0-65℃反应1-8h,反应毕,用氯仿萃取,减压蒸馏,收集160℃以 下馏份(2mmHg),馏份用醇重结晶制得4-氯-3-硝基苯甲醚(化合物I)。
其极性溶剂是一种或一种以上的水、氯仿、二氯甲烷、甲醇或乙醇。该工 艺所有原料皆为国产常见化试,操作方便,适于工业化生产,成本大大低于进 口价格。
具体实施方式:
1、对甲氧基乙酰苯胺(化合物2)的制备
将醋酐13.1kg加入20L反应釜中,在搅拌下,加入7.38kg化合物1(对 氨基苯甲醚),在250ml反应瓶中,加入对氨基苯甲醚27.0g、水32.4ml,搅拌 下,加入乙酐21.6ml,搅拌成溶液后,冷至室温,析出松散固体,过滤有大量 油状物至滤液中,水洗,得粗品,用水重结晶,活性炭脱去少量油状物,得无 色片状结晶物,干燥得对甲氧基乙酰苯胺20.5g,产率:56.6%,mp:127℃。
2、4-氨基-3-硝基苯甲醚(化合物4)的制备
在50L反应釜中,加入7.8kg对甲氧基乙酰苯胺、55g硝酸钠溶于120ml 水的溶液、180g发烟硝酸溶于30kg二氯甲烷溶液,加热回流后,停止加热, 滴加3.44kg发烟硝酸溶于7.5kg的二氯甲烷溶液,让反应放热保持小回流,加 毕,加热回流45分钟,停止加热,加入6kg水,冷却至30℃左右,分出有机 层。将有机层再加入反应釜中,然后慢慢加入20kg水和4.576kg浓硫酸的溶液, 加毕,加入227g氨基磺酸,升温将二氯甲烷回收蒸除至尽,再升温至98℃以 上,回流反应3.5小时,加入21.18kg水,维持40℃反应1小时,放料,甩干, 滤饼在60-70℃真空干燥,得4-氨基-3-硝基苯甲醚的红褐色固体5.5kg,产 率:69.2%。
3、4-氯-3-硝基苯甲醚(化合物I)的制备方法
将浓盐酸24.5kg、水24.5kg加入反应釜中,再加入5.5kg4-氨基-3-硝基 苯甲醚,搅拌升温至40-50℃,使溶解,然后降温至0-5℃,滴加2.26kg亚 硝酸钠溶于8L水的溶液,内温不得高于5℃,滴毕,放料备用得①溶液。
将2.26kg氯化亚铜、6.57kg浓盐酸、8.2kg水,搅拌使之溶解,然后滴 加①溶液,控制内温在10℃左右,有大量泡沫产生,滴毕,加热至45℃左右, 使气体放尽,然后冷却至30℃以下,用氯仿萃取(10L×3次),然后将氯仿蒸 尽,放料,转移至小的反应釜进行减压蒸馏,收集160℃以下馏份(2mmHg), 将收集的馏份用无水乙醇重结晶得4-氯-3-硝基苯甲醚(化合物I)4.2kg,产 率:68.4%,mp:42.5-43.5℃。