本发明涉及用硫酸磺化1，2-二氨基苯制备3，4-二氨基苯磺酸的方法，所用 硫酸不含或仅最多每摩尔含1.0mol SO3。
本发明目的是提供一种简化的制备3，4-二氨基苯磺酸(也称作orthaminic acid)的方法。
该化合物是制备染料、农作物保护组合物、药物产品和化妆品的中间体，尤 其是光防护剂中的UV吸收剂如2-苯基苯并咪唑单磺酸的中间体。对后一所述的 最终目的因为最终产物应是纯白色，因此要求特别纯的产物。
按照早期的发现，3，4-二氨基苯磺酸可以通过1，2-二氨基苯的HCl盐与大量 过量(约11mol/mol)的含SO3的硫酸反应制备(参见J.Post，Liebigs Ann.Chemie 205，(1880)，p.100)。
然而，使用HCl盐会导致相当大量的HCl气体挥发，HCl气体有腐蚀作用， 需要使用昂贵的材料制成的密封设备，并还阻碍了硫酸的再利用。
然而，迄今还不能从过量硫酸磺化游离的1，2-二氨基苯中获得离析的产物。
为此，就现有技术的状况，必须用BaCl2沉淀出全部过量的H2SO4并蒸发残留 的母液。按照这种方式获得的产物不易结晶，必须再次提纯，这是费力的。
芳族磺酸常转化为Na盐以进行分离，Na盐较之纯的硫酸更难溶解，尽管还 没有3，4-二氨基苯磺酸的例子。
还有一种合成3，4-二氨基苯磺酸(orthaminic acid)的路线是用锡/HCl还原 2-硝基苯胺-4-磺酸或二硝基偶氮苯二磺酸(Zincke and Kuchenbecker，Ann.330， (1904)，p.23)；然而，这些原料并不便宜且必须通过数个步骤来合成。
在该方法中，3，4-二氨基苯磺酸以HCl盐获得，它容易分解(Neitzki，Lerch； Ber.d.Deutsh.Chem.Ges.21，3220(1888))。依据经验，通过这一路线以不 纯的呈黑色的变色形式获得3，4-二氨基苯磺酸，意味着必须通过再结晶进行提纯 (loc.cit)。HCl是高度腐蚀性的；因此，在工业生产规模并不喜欢对酸性且会分 解的HCl盐进行操作。
相反，通过1，2-二氨基苯的磺化进行合成是有利的，因为1，2-二氨基苯能 以相当大的量获得。
依据经验，如果必须获得尽可能最纯的形式并还要进一步加工，则要求分离 中间体。
而且，在未经中间体分离，并不总能够进一步加工粗制的反应溶液(除了原料 和次要产物外)，这种情况下，反应溶液还包含大量硫酸。
这常导致形成受污染的产物和/或随后步骤的低产率。
即例如，在EP-A 4 203 072的实施例的情况；这种情况下，1，2-二氨基苯、 苯甲酸和96％强度硫酸混合并加热至200℃。这一方法中，次要产物2-苯基-苯并 咪唑-5-磺酸以理论产率的49％得到。
另一种方法中，用86％强度的硫酸在178℃进行，且产物以60％产率分离。
未描述各反应步骤，因此是不清楚的。未描述通过这种反应路线形成3，4-二 氨基苯磺酸甚至将其分离；用硫酸水溶液并在特别高的温度下进行反应的方法并不 是本发明建议的方法；实际上，所述例子中产率随硫酸水含量的提高而增加，揭示 了可不使用100％强度的硫酸或含SO3的硫酸。
这同样可应用于EP-A 1167358和EP-A 1167359的例子，这些专利表明在相 当大量的SO3存在下，苯甲酸、1，2-二氨基苯和硫酸在约120℃反应温度下反应， 获得相当大量的2-苯基苯并咪唑的二磺酸，或只获得这些产物。
目前，由于经济和生态原因，特别要求对通过磺化获得的3，4-二氨基苯磺酸 的中间体分离：
由于在过量硫酸中进行磺化(参见J.Post，loc.Cit)，在此过程中形成了受 污染的硫酸，要求对受污染硫酸进行再回收使用。目前，废硫酸或按照现有技术用 有机物氧化来浓集，或在高温分解得到SO2，再次转换为即可使用的纯硫酸。为此， 需要的有价值物质当然必须预先大量分离出去，被无机离子的污染(如以Na或K 盐沉淀硫酸)是不能接受的，因为在后处理中会导致问题。
还发现，1，2-二氨基苯在包含超化学计量量的SO3的硫酸中进行磺化期间，已 有相当量的二磺酸出现。
因此，本发明的目的是寻找通过使1，2-二氨基苯与硫酸反应并以尽可能最纯 形式分离，且以高产率和没有无机阳离子制备3，4-二氨基苯磺酸的方法，这种方 法能将使用过的硫酸再使用，并因此能以高产率获得高纯度的3，4-二氨基苯磺酸。
令人惊奇的是，找到了用无水硫酸(不含SO3或仅约摩尔比例的SO3)磺化1，2- 二氨基苯并后处理磺化混合物的条件，能以高产率获得高纯度的3，4-二氨基苯磺 酸，分离后的硫酸中没有会危害回收利用的无机阳离子。
这尤为令人惊奇，因为在另外的同样条件下，不可能使结构很相似的1，3-二 氨基苯反应得到1，3-二氨基苯磺酸，使得它能相应地从磺化混合物分离出来。这 种情况下，转化率仅达到约50％。
因此，本发明提供了一种制备3，4-二氨基苯磺酸的方法，其特征如下：
a)1，2-二氨基苯与无水硫酸(任选包含最多为化学计量量的SO3)在100-160℃ 的温度范围搅拌下反应1-20小时，
b)在该反应混合物中加入水或冰，任选冷却，以总的混合物为基准，最多使 硫酸浓度在30-75重量％的范围内，
c)过滤出从反应混合物沉淀出的3，4-二氨基苯磺酸，任选用稀硫酸洗涤然后 后加工。
在本发明的某一实施方式中，将所述3，4-二氨基苯磺酸在热水中用活性炭进 行后处理。在本发明的另一实施方式中，所述硫酸或硫酸等价物用量为5-15：1 摩尔比，该方法中，SO3用量为1.5-0：1摩尔比。在本发明的另一实施方式中，反 应的步骤a)进行5-15小时。在本发明的另一实施方式中，步骤b)中同时进行计量 加入反应溶液和稀释用水，使接受器中硫酸浓度的波动仅为约+/-5％。
与以前不同来源的产物的结果不同，这种方法获得的产物不分解，而是稳定 的。
按照本发明方法获得的产物为白色至深灰色，一般为淡灰色：这是尤其为令 人惊奇的，因为1，2-二氨基苯磺酸容易氧化，而硫酸在升高温度下是强的氧化剂。 因此，可以认为，并非磺化与氧化同时发生并形成相当量的深色次要产物，这自然 会导致低的产率。
按照本发明方法，1，2-二氨基苯被引入过量的100％强度硫酸或含SO3的过量 硫酸(但SO3量小于1mol/mol苯二胺)，加热几小时，任选再用硫酸稀释，然后用 足量水稀释至得到一定浓度的硫酸；该方法中，3，4-二氨基苯磺酸以高产率、结晶 形式沉淀出来，通过合适的方式如过滤、离心等进行分离。
可以用一定稀释度的硫酸洗涤，但一般不要求这样做，因为已经产生了高纯 度的产物(根据1H-NMR谱是异构体纯的)。这甚至更令人惊奇，因为在1，2-二氨基 苯的富电子芳核上有两个位置，它们的反应活性很相似，所以一直认为会形成可比 量的3，4-和2，3-二氨基苯磺酸。然而，以所用的1，2-二氨基苯为基准，分离后产 物的产率最高达到3，4-二氨基苯磺酸的理论值的92-94％(由HPLC或亚硝酸滴定测 定)，根据1H-NMR谱，获得的产物没有异构体形式。
取决于反应条件，可形成次要产物的1，2-二氨基苯二磺酸(几个％的量)，这可 以在后处理中分离掉并最终不存在于产物中(含量<1.0％)。
依据反应条件，原料还可以有少量保持未反应；这可以在后处理期间分离除 去，不残留在产物中。
如果，当使用约化学计量量的SO3时，形成的二磺酸量增加，磺化后(但在后 处理之前)通过加入水使其比例大幅度下降。
磺化反应的温度在90-160℃范围。
较好的实施方案中，1，2-二氨基苯溶解在3-5倍重量的100强度％硫酸中。(形 成确切的量，在后处理中易于搅拌或传运)。
该溶液加热至100-160℃；优选实施方案中，加热至120-150℃，搅拌1-20 小时，较好为4-15小时，最好6-10小时。
一个具体实施方案中，进行磺化反应之后但在用大量水稀释之前，开始可以 加入少量的水，然后该物料在处理温度下再搅拌1-3小时，在此期间，二磺酸已 很低的含量进一步降低。
然后，任选冷却至100℃后，该混合物排放到水中或冰中，稀释后硫酸浓度 为30-75％，较好的40-70％，最好为50-65％，因为这样的产物具有特别好的过滤 性能，并特别难溶解。
如果在稀释硫酸期间，不冷却接受器，那么，产物开始保持在溶液中，因为 稀释热使接受器被加热。在冷却搅拌时，产物才结晶出来。
优选的实施方案中，开始，将所需稀释度的硫酸通入，并在要求的温度下， 同时计量加入水和磺化混合物，使接受器中硫酸浓度(由硫酸和水计算)保持不变。
该过程中，要求接受器内温度保持足够低，使产物在计量加入期间结晶出来。
然后，过滤出沉淀的产物。即使不洗涤也能获得足够纯的产物，但是在用稀 硫酸洗涤后还可以进一步提纯。之后，产物仍包含极少量的附着硫酸，但是，一 般不必为了进一步处理而除去。
以简单的方式如通过HPLC或重氮化，测定所需产物的含量。该量一般为30- 50％，大多数情况为45-50％，取决于后处理条件。
排放的废酸仅包含很少量的有机物(<3，4-二氨基苯磺酸1重量％，以及少量 二磺酸)，意味着废酸在任选后处理后可以再使用。
根据1H-NMR谱，分离后的产物没有异构体。
(DMSO-d6)δ＝6.92(d，J＝8.3Hz)，7.24(d/d，J＝1.92/8.3Hz)，7.43(d， J＝1.91Hz)，8.1s(宽)。
按照这种方式获得的粗产物可就此用于许多目的，例如，制备医药化学或农 业化学的产品，制备染料或化妆品。本发明还提供按照本发明制备的3，4-二氨基 苯磺酸在制备医药、农作物保护、化妆品或染料段(sector)产品中的应用。
任选地，产物还可以从3-5倍重量的水中重结晶，以获得特别纯的产物，例 如不含H2SO4。
按照这种方式重结晶的产物给出正确的元素分析如下：
计算的C： 38.3％ 发现的C： 38.0％
计算的H： 4.3％ 发现的H： 4.1％
计算的N： 14.88％ 发现的N： 14.8％
计算的S： 17.03％ 发现的S： 17.4％
重氮化的含量：99.6％
红外光谱：
v＝3454(w)，3364(w).2873(s，br)，2638(s)，1639(s)，1556(m)，1502(s)， 1316(w)，1230(s)，1207(s)，1168(m)，1145(s)，1106(s)，1021(s)，819(w)。
本发明还提供了按本发明制备的3，4-二氨基苯磺酸的用途，用于制备在医 药、农作物保护、化妆品或染料段的产品。
实施例1
开始，加入600毫升(1110克)100％强度的硫酸，将216克(2.0摩尔)1，2-二 氨基苯溶解于其中，将该混合物在100℃加热2-3小时。
然后，滴加275克含65％SO3(2.23摩尔SO3)的硫酸，该混合物于140℃再加 热搅拌2小时。
该混合物冷却至125℃，滴加70毫升的水。混合物在135-140℃再搅拌2小 时，冷却至100℃，搅拌下，在15分钟内排放到1300毫升的水中。
搅拌该混合物，并在6小时内冷却至25℃，并在耐酸的滤器上过滤。
得到724克47.6％强度的3，4-二氨基苯磺酸(理论值的91.5％)和2060克(1.61) 无盐废酸，仍包含0.25％的二氨基苯和0.6％的3，4-二氨基苯磺酸。
不必进行提纯，可以使用该灰色产物。
实施例2
开始，加入368克100％强度硫酸，将48.5克(0.257摩尔)1，2-二氨基苯溶 解于其中，将该混合物加热至135℃，再加热至138℃。
由HPLC(数据以rel.mol％表示)监测该反应。
反应条件原料产物(单磺酸)次要产物(二磺酸)6小时/135℃7.290.951.99小时/135℃6.192.051.8 +3小时/138℃ 5.7 92.37 1.9+3小时/138℃3.694.501.95
该混合物排放到200克水中并分离3，4-二氨基苯磺酸，获得结晶形式的3，4- 二氨基苯磺酸(在放大10倍的显微镜下评价，产率为理论值的96％)。
实施例3
按照实施例1的步骤，但在138℃加热8小时。
3，4-二氨基苯磺酸的产率为理论值的93.8％。
反应条件原料产物次要产物8小时/138℃2.895.41.7分离后产物0.698.80.6
实施例4
开始，加入313克(3.19摩尔)100％强度硫酸，将48.5克(0.257摩尔)1，2- 二氨基苯溶解于其中，将该混合物加热至138℃。
然后，再加入10克含65％SO3(0.08摩尔SO3)的硫酸。
由HPLC(数据以rel.mol％表示)监测该反应。
该混合物排放到200克水中滤器至40℃，过滤分离沉淀的产物。邻二氨基苯 磺酸的产率为理论值的98.1％。
反应条件原料产物 (3，4-二氨基苯磺酸)次要产物 (二磺酸)6小时/138℃4.191.22.1随后加入发烟硫酸 和3小时/135℃ 3.191.94.0分离的产物0.498.01.6
实施例5
开始，加入313克(3.19摩尔)100％强度硫酸，将48.5克(0.257摩尔)1，2- 二氨基苯溶解于其中，该混合物在148℃加入8小时。
由HPLC(数据以rel.mol％)表示监测该反应。
将混合物排放到220毫升水中，冷却，过滤分离产物。
3，4-二氨基苯磺酸的产率为理论值的93.8％。
反应条件原料产物 (3，4-二氨基苯磺酸)次要产物 (二磺酸)8小时/145℃1.994.33.8分离的产物1.198.30.6
实施例6
将970克(8.965摩尔)1，2-二氨基苯溶解于3786毫升(7000克/71.5摩尔；8 摩尔/摩尔)的100％强度硫酸(单水合物)中，该混合物在138℃加热8小时。
该混合物冷却至100℃，用925克硫酸稀释，排放到5.05升的水中。
该混合物冷却至40℃，得到平均含量约为50％的3，4-二氨基苯磺酸(由重氮 化测定并由HPLC校正)，产率约为理论值的94％。
实施例7
将600克硫酸-潮湿的粗的3，4-二氨基苯磺酸溶解在1700毫升的热水中，与 8克活性炭，在80℃一起搅拌30分钟，热过滤，搅拌直到冷却。
用抽吸机过滤沉淀的产物，并干燥。
得到135克干产物，根据HPLC，该产物含量为98.8％。
排出的废酸包含0.9％3，4-二氨基苯磺酸。
实施例8
48.7克1，2-二氨基苯溶解在249克/2.53摩尔(5.7摩尔/摩尔)的100％强度 硫酸中，加热该混合物。由HPLC监测结果。
反应条件： 温度 原料产物 (3，4-二氨基苯磺酸)1小时/80℃96.22.42小时/80℃96.13.32小时/90℃88.97.12小时/100℃83.612.12小时/110℃71.624.82小时/120℃51.341.72小时/130℃15.084.02小时/140℃5.593.3
实施例9
49克1，2-二氨基苯溶解在276克100％强度硫酸(2.82摩尔；6.2摩尔/摩尔) 中，加热该混合物至135℃。
由HPLC监测反应结果。
反应条件： 时间[小时]原料产物 (3，4-二氨基苯磺酸)次要产物 (二磺酸)227.269.23.8414.081.94.2510.586.72.868.388.82.986.690.62.8105.392.22.6126.491.12.5145.392.72.3164.993.92.3
比较例
48.5克1，2-二氨基苯溶解在170毫升的100％强度硫酸中并缓慢加热。由HPLC 监测转化。在140℃，即使13小时后，转化率最高仅达到48摩尔％。
温度升高至160℃，转化率提高，再过2小时，转化率仅达到51％。