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1、(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201410765665.1 (22)申请日 2014.12.15 C07D 401/04(2006.01) (73)专利权人 扬州大学 地址 225009 江苏省扬州市大学南路 88 号 (72)发明人 俞磊 张凯 陈丰林 韩哲 (74)专利代理机构 扬州市锦江专利事务所 32106 代理人 江平 CN 102827144 A,2012.12.19, 说明书全文 . CN 102796074 A,2012.11.28, 说明书全文 . MARK D.HOPKIN ET AL.An expeditious synthesis of ima。
2、tinib and analogues utilising flow chemistry methods.Organic & Biomolecular Chemistry .2013, 第 11 卷 ( 第 11 期 ),1822-1839. MARK D.HOPKIN ET AL.A flow-based synthesis of imatinib: the API of gleevec. Chem.Commun .2010, 第 46 卷 2450-2452. (54) 发明名称 一种伊马替尼的合成方法 (57) 摘要 一种伊马替尼的合成方法， 涉及西药的生产 工艺技术领域， 在氮气保护下。
3、， 以铜盐与碱为催化 剂， 以 N,N - 二异丙基乙二胺为配体， 在醚类溶剂 中， 将 4-(3- 吡啶基 )-2- 氨基嘧啶、 4- 氯甲基苯 甲酰 （3- 溴 -4- 甲基苯基） 胺和 N- 甲基哌嗪以等 摩尔比进行混合反应， 取得伊马替尼。本发明采 用多组分一步合成伊马替尼的方法， 路线短， 效率 高。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 施捷 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书4页 CN 104530001 B 2016.07.06 CN 104530001 B 1.一种伊马替尼的合成方法， 其特征在于： 在氮气保护下， 于反。
4、应体系的温度为80 120的条件下， 以铜盐与碱为催化剂， 以N,N -二异丙基乙二胺为配体， 在醚类溶剂中， 将 4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶、 4-氯甲基苯甲酰 （3-溴-4-甲基苯基） 胺和N-甲基哌嗪以等摩尔 比进行混合反应， 取得伊马替尼； 所述铜盐为醋酸铜、 溴化铜、 氯化铜、 硫酸铜、 溴化亚铜或碘化亚铜中的至少任意一种； 所述碱为醋酸钠、 碳酸钠或柠檬酸钠中的至少任意一种； 所述醚类为四氢呋喃、 1、 4-二氧六 环、 二苯醚或吡喃中的至少任意一种； 所述铜盐催化剂用量为4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰 （3-溴-4-甲基苯 基） 胺或N-甲基哌嗪摩尔量的。
5、15%； 所述碱用量为4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰 （3-溴-4-甲基苯基） 胺或 N-甲基哌嗪摩尔量的100120%； 所述N,N -二异丙基乙二胺的用量为4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰 （3- 溴-4-甲基苯基） 胺或N-甲基哌嗪摩尔量的15%。 2.根据权利要求1所述合成方法， 其特征在于： 所述反应体系的温度为100。 3.根据权利要求1所述合成方法， 其特征在于： 所述铜盐为碘化亚铜， 用量为4-(3-吡啶 基)-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰 （3-溴-4-甲基苯基） 胺或N-甲基哌嗪摩尔量的2%。 4.根据权利要求1所述合成方法， 其特征。
6、在于： 所述碱为醋酸钠， 用量为4-(3-吡啶基)- 2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰 （3-溴-4-甲基苯基） 胺或N-甲基哌嗪摩尔量的110%。 5.根据权利要求1所述合成方法， 其特征在于： 所述N,N -二异丙基乙二胺用量为4-(3- 吡啶基)-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰 （3-溴-4-甲基苯基） 胺或N-甲基哌嗪摩尔量的2%。 6.根据权利要求1所述合成方法， 其特征在于： 所述醚类为1、 4-二氧六环。 权利要求书 1/1 页 2 CN 104530001 B 2 一种伊马替尼的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及西药的生产工艺技术领域， 特别是伊马替尼的合成方法。 背景技术。
7、 0002 伊马替尼 （Imatinib） 是一种用于治疗费城染色体 （BcrAbl） 阳性的慢性骨髓性 白血病(简称CML)成人患者的急变期、 加速期和干扰素治疗失败后的慢性期的口服药物。 0003 目前， 伊马替尼的合成方法很多， 但大多采用多步合成方法。 其主要片段嘧啶部 分、 酰胺部分以及N-甲基哌嗪采取多步逐个合成的方法， 其步骤多、 成本高， 还会对环境造 成严重污染， 不利于大量生产， 也不利于销售成本。 发明内容 0004 本发明的目的在于提供简单、 低成本、 对环境无污染的伊马替尼的合成方法。 0005 本发明技术方案是： 在氮气保护下， 于反应体系的温度为80120的条件下。
8、， 以 铜盐与碱为催化剂， 以N,N -二异丙基乙二胺为配体， 在醚类溶剂中， 将4-(3-吡啶基)-2-氨 基嘧啶、 4-氯甲基苯甲酰 （3-溴-4-甲基苯基） 胺和N-甲基哌嗪以等摩尔比进行混合反应， 取 得伊马替尼。 0006 本发明采用多组分一步合成伊马替尼的方法， 解决了传统方法中步骤多的问题， 该方法的优点即路线短， 效率高。 在本发明中， 配体N,N -二异丙基乙二胺对该反应有 着决定性的作用， 有着优于其它结构类似配体的决定性效果。 0007 本发明反应过程中的实际催化剂物种是低价铜， 本发明采用在氮气保护下进行， 有利于保护低价铜不被氧化。 0008 本发明所使用的三个原料4。
9、-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶、 4-氯甲基苯甲酰 （3-溴-4- 甲基苯基） 胺以及N-甲基哌嗪都可以直接获得或者通过廉价工业品的简单反应来获得， 因 此， 为合成伊马替尼提供了一种简单实用的新方法。 0009 另外， 所述铜盐为醋酸铜、 溴化铜、 氯化铜、 硫酸铜、 溴化亚铜或碘化亚铜中的至少 任意一种。 使用这些铜盐可以在催化反应以中得到良好产率。 0010 所述碱为醋酸钠、 碳酸钠或柠檬酸钠中的至少任意一种。 使用这些碱可以在催化 反应以中得到良好产率。 0011 同理， 为了提高产率， 本发明所述醚类为四氢呋喃、 1、 4-二氧六环、 二苯醚或吡喃 中的至少任意一种。 0012 本发。
10、明中所述铜盐催化剂用量为4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰 （3-溴-4-甲基苯基） 胺或N-甲基哌嗪摩尔量的15%。 该用量可以进一步促进反应顺利进 行。 0013 所述碱用量为4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰 （3-溴-4-甲基苯基） 胺或N-甲基哌嗪摩尔量的100120%。 该用量的碱可以中和反应所释放出的氯化氢。 0014 所述N,N -二异丙基乙二胺用量为4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰 说明书 1/4 页 3 CN 104530001 B 3 （3-溴-4-甲基苯基） 胺或N-甲基哌嗪摩尔量的15%。 该用量的配体有利于与金属催化。
11、剂 配合。 0015 为了进一步提高产率， 本发明的铜盐优选碘化亚铜； 用量优选2mol%。 0016 在本发明中， 碱优选醋酸钠； 优选110mol%。 0017 在本发明中， N,N -二异丙基乙二胺优选2mol%。 0018 在本发明中， 醚类优选1、 4-二氧六环。 具体实施方式 0019 下面的实施例对本发明进行更详细的阐述， 而不是对本发明的进一步限定。 0020 实施例1 0021 氮气保护下， 将10mmol的4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶 （CAS： 66521-66-2） 、 10 mmol的4-氯甲基苯甲酰 （3-溴-4-甲基苯基） 胺 （CAS： 1072105-05。
12、-5） 、 10mmol的N-甲基哌 嗪 （CAS： 109-01-3） 及0.2mmol的碘化亚铜、 0.2mmol的N,N -二异丙基乙二胺、 110mmol 的醋酸钠在20mL的1， 4-二氧六环中， 于反应体系的温度为100的条件下加热反应4小时。 0022 反应结束后， 溶剂用旋转蒸发仪蒸干， 残渣用柱层析色谱分离， 得到4.2克伊马替 尼， 产率86%。 0023 本反应式如下： 0024 0025 实施例2 0026 其他条件同实施例1， 检验使用不同铜盐及其用量的反应， 实验结果如表1所示。 0027 表1不同催化剂及其用量效果的检验 0028 编号铜盐 （用量mol /%）产。
13、率 （） 1醋酸铜 (2)56 2溴化铜 (2)67 3氯化铜 (2)70 4硫酸铜 (2)55 5溴化亚铜 (2)78 6碘化亚铜 (2)86 (实施例1) 7碘化亚铜 (1)80 8碘化亚铜 (3)84 9碘化亚铜 (4)78 10碘化亚铜 (5)73 说明书 2/4 页 4 CN 104530001 B 4 0029 由上述结果可知， 使用2mol%碘化亚铜最佳， 如实施例1。 0030 实施例3 0031 其他条件同实施例1， 检验不同碱及其不同用量下的反应， 实验结果如表2所示。 0032 表2不同碱及其用量效果的检验 0033 编号碱 （用量mol /%）产率 （） 1醋酸钠 (1。
14、10)86 (实施例1) 2碳酸钠 (110)64 3柠檬酸钠 (110)60 4醋酸钠 (100)84 5醋酸钠 (120)80 0034 由上述结果可知， 使用110mol%的醋酸钠效果最佳 （实施例1） 。 0035 实施例4 0036 其他条件同实施例1， 检验不同配体及其用量， 实验结果如表3所示。 0037 表3不同配体及其用量的检验 0038 编号配体 （用量mol /%）产率 （） 1三乙胺 （2）0 2三丁胺 （2）0 3吡啶 （2）0 41,10-菲罗啉 （2）0 5二苄叉丙酮 （2）0 6丁二酮肟 （2）0 7邻苯二胺 （2）0 8N,N -二甲基邻苯二胺 （2）0 9丁。
15、二胺 （2）0 10丙二胺 （2）0 11乙二胺 （2）0 12N,N -二甲基乙二胺 （2）12 13N,N -二乙基乙二胺 （2）14 14N,N -二丙基乙二胺 （2）18 15N,N -二异丙基乙二胺 （2）86 （实施例1） 16N,N -二丁基乙二胺 （2）23 17N,N -二异丁基乙二胺 （2）34 18N,N -二叔丁基乙二胺 （2）21 19N,N -二苯基乙二胺 （2）8 20N,N -二苄基乙二胺 （2）12 21N,N,N ,N -四乙基乙二胺 （2）0 22N,N -二异丙基乙二胺 （1）75 说明书 3/4 页 5 CN 104530001 B 5 23N,N -。
16、二异丙基乙二胺 （3）78 24N,N -二异丙基乙二胺 （4）72 25N,N -二异丙基乙二胺 （5）70 0039 由上述结果可知， N,N -二异丙基乙二胺是该反应的特效配体 （实施例1） ， 其它常 用的铜配体， 绝大多数完全没有作用， 而即便与N,N -二异丙基乙二胺结构非常类似的其它 二胺类配体， 效果也非常差。 N,N -二异丙基乙二胺的使用量以2mol%为佳 （实施例1） 。 0040 实施例5 0041 其他条件同实施例1， 检验不同溶剂的效果， 实验结果如表4所示。 0042 表4溶剂效果的检验 0043 编号溶剂产率 （） 1四氢呋喃63 21、 4-二氧六环86 （实施例1） 3二苯醚73 4吡喃70 0044 由上述结果可知， 反应在1、 4-二氧六环中最佳 （实施例1） 。 0045 实施例6 0046 其他条件同实施例1， 检验不同反应温度的效果， 实验结果如表5所示。 0047 表5反应温度的检验 0048 编号温度 （）产率 （） 16065 28079 310086 （实施例1） 412080 0049 由上述结果可知， 该反应在100下进行最佳 （实施例1） 。 说明书 4/4 页 6 CN 104530001 B 6 。