二氨基吩噻嗪衍生物和含有二氨基吩噻嗪的组合物 本发明涉及吩噻嗪的有机和/或无机衍生物，该衍生物用于普通化学和治疗的领域，比如在人兽医药、农业-食品领域、水处理和普通的物理化学等应用中，以及涉及含有吩噻嗪有机和/或无机衍生物的具有生物和/或化学活性的组合物，该组合物用于普通化学和治疗的领域，比如在人兽医药、农业-食品领域、水处理和普通的物理化学等应用中。
在十九世纪八十年代，就合成了第一个具有二氨基吩噻嗪结构的有色吩噻嗪，其中最有名的是亚甲基蓝。大部分这样的吩噻嗪曾经或仍被用于组织学当中(天青、甲苯胺蓝等)。
不论在体外还是体内使用时，亚甲基蓝具有适度的“抗菌”活性，这使得它在将近一个世纪的时间里，许多药典中都包括它。第一个医学上的应用推定就始于这个时期，并使Paul Ehrlich荣获在1920年诺贝尔医学奖。他假设使器官或生物结构带上特定的颜色，表明存在着着色剂-生物结构之间的可逆相互作用，这就提出了配体-受体理论。
在此时期，研究了另一种活性，即对在差不多全部热带和亚热带等地方流行并涉及到几十亿人口的血内寄生疟原虫的抵抗活性，也就是抗寄生虫性(参见Guttmann P，Ehrlich P.的《关于亚甲基蓝对疟疾的效果》(Uber die Wirkung des Methylenblau bei Malaria)载《柏林临床周刊》(Berliner klinische Wochenschrift)1891 39：28九月号)。
这种疾病由吸血的蚊子传染，具有复杂的临床症状，主要是慢性血液的全血细胞减少症，发病突然，在所涉及的国家中，其死亡率-发病率是难以度量的。特别是，由于镰状疟原虫，这种疾病有极其严重的形式，即恶性发作或神经性疟疾，这包括严重的脑病和各种症状(昏迷、木僵、惊厥、感觉异常和瘫痪等)。
死亡率大约为50％，神经性后遗症的比例达到20％，因此这是医学上刻不容缓地事情，但是一个多世纪以来，治疗方法一直是一样的，几乎只是服用奎宁盐。
这种发热的急性脑病的发病机制开始为人所知道，与另一种急症中毒性休克很近似。
当发生恶性发作和中毒性休克时，在疾病的急性期，存在着产生TNF(肿瘤坏死因子)和前炎症的细胞因子(白细胞介素和干扰素)的通道(参见Shaffer N.，Grau GE，Hedberg K.，Davachi F.，Lyamba B.，Bightower AW.，Breman JG和Phuc ND的《肿瘤坏死因子和几种疾病》(Tumor necrosis factor and severe malaria)载《传染病杂志》(J InfectDis)1991，一月；163(1)：96～101)和Chuncharunee S.，Jootar 5，Leelasiri A.，Archararit N.，Prayoonwiwat W.，Mongkonsritragoon W.，Polvicha P.和Srichaikul T的《泰国成人镰状疟原虫疾病患者血清中肿瘤坏死因子α浓度和临床牵连和治疗的关系》(Levels of serum tumornerosis factor alpha in relation to clinical involvement and treatment amongThai adults with Plasmodium Falciparum malaria)载《泰国医学学会杂志》(J.Med Assoc.Thai)1997，九月号；80 Suppi 1：572～5，Wattavidanage J等人的《斯里兰卡镰状疟原虫和其他传染病患者中TNFα*2标记几种疾病的高风险》(TNF alpha*2 marks high risk of severedisease during Pasmodium falciparum malaria and other infections in SriLankans)载《实验免疫学》(din Exp Immunol)1999，二月号；115(2)：350～5)。
这种寄生虫和/或微生物的休克状态导致前炎性因子产生不足，这就造成宿主细胞大量释放细胞毒性效应物，这是一种会导致休克状态的自由基类的物质。这些细胞毒性效应物的自由基是来自氧(过氧化物、羟基等)和氮(一氧化氮、过氧腈)的自由基。亚硝酸盐含量异常当前在患有急性发作疾病的病人中会碰到(参见Senaldi G等人的《一氧化氮和大脑疾病》(Nitric oxide and cerebral malaria)载《柳叶刀》(Lancet)1992，十二月号，19～26；340(8834～8835)、Mulder B.等人的《一氧化氮在大脑疟疾中的作用》(The role of nitric oxide incerebral malaria)载《热带医学》(Med Trop)(三月号)1995；55(4Suppl.)：114～5、Moskowitz MA等人的《一氧化氮和大脑缺血》(Nitricoxide and cerebral ischemia)载《高级神经学》(Adv Neurol.)199；71：365～7；讨论367～9、Anstey NM等人的《坦桑尼亚病童中的一氧化氮：疾病严重程度和一氧化氮产生/一氧化氮合成酶2型表现之间的相反关系》(Nitric oxide in Tanzanian children with malaria：inverserelationship between malaria severity and nitric oxide production/nitricoxide synthetase type 2 expression)载《实验医学杂志》(J.Exp.Med)1996，八月号1；184(2)：557～67)。
这种其他病理的临床描述特别在革兰氏阴性细菌的中毒性休克中见到。可以见到木僵、低血压、神经性障碍和发热。在尸体解剖时发现各类血细胞减少，脾、肾、中枢神经系统充血，酒渣鼻性炎症(肝、心脏、腹膜)，肠出血，肺出血等。
对于奎宁有抗药性的急性发作，亚甲基蓝经过静脉内给药具有高活性(参见Couto M.的《疟疾静脉内注射亚甲基蓝》(Les injectionsendo-veineuses du bleu de méthylène dans le paludisme)载《外源病理学学会公报》(Bulletin de la sociétéde pathologie exotique)1908，I，4：292～295)。
但是，如同众所周知的，由于不太可理解的原因，可能是由于产物不太可靠，使尿和大便带有很深的颜色，或者由于作为消毒剂很快会失效，这些适应症很快就被放弃了。
通过使用其他合成抗疟疾药(S-氨基和4-氨基喹啉)，使人们忘记了这些适应症，虽然这是很有意义的。此产品本身得到很好的市场开发，它具有很高的治疗率，可用于肠道或肠道外给药。特别是，它实际上是无毒的，而且只是在很少情况下(比如缺乏G6PD)才是被禁忌的。
本发明人通过这些观察，注意到具有二氨基吩噻嗪结构的一类衍生物和其他相关的吩噻嗪的进展(参见Cub F.、Sabobovic D.，SomogyiL.，Marusic M.，Berbiguier N.和Galey L的《生物菌株的抗肿瘤和消炎效果》(Anti-tumoral and anti-inflammatory effects of biological stains)载《药剂作用》(AgentAction)1991，十一月号，34(3～4)：424～8)，它们具有四倍于在亚甲基蓝中所观察到的相类似的活性，这就是：
—通过特异性或非特异性免疫学和免疫病理学的反应，对细胞毒性效应物的非特异性末端抑制，得到的抗肿瘤、消炎、抗内毒性休克和抗外毒性休克的活性；
—按照在1)中叙述的性能以及对代谢和致病微生物遗传的直接作用和呼吸毒物种类的影响，得到的抗菌、抗病毒和抗寄生虫的活性；
—由于可逆的和在拓扑学上导向的特殊联系得到的对核酸的直接活性；
—对由于代谢、中毒或辐射产生的细胞毒性自由基和/或诱变产物的抗氧化活性能力，可以在由这些自由基本身造成的偶发或诱发的急性期和/或慢性期适应症中使用。
如在GB-A-2,002,517中所述，对于比如检出还原剂，比如抗坏血酸的存在，某些二氨基吩噻嗪衍生物是已知的。因此，它们可作为检测在液体试样中有这些还原剂存在的分析手段。
在EP-A510668中叙述了一种具有二氨基吩噻嗪结构的吩噻嗪衍生物，可以用于癌的光动力学治疗或使用化学荧光物质的免疫学试验。
在WO-A-99/25388中提出了一种甲苯胺的新型衍生物，它能够检测被怀疑的营养不良性组织，特别是癌变或前癌变组织。
因此，已知的具有二氨基吩噻嗪结构的吩噻嗪衍生物主要是作为检测试剂和/或反应试剂，而不是作为治疗的药物。
因此，本发明的第一个目的是提出一种具有物化活性和生物活性的二氨基吩噻嗪和有关的其他吩噻嗪的新型有机和/或无机衍生物，其中潜在的效果是用于农业-食品、生物学和物理化学领域，以及用做人和兽的药物。
因此，本发明的目的是一种如下通式(I)的二氨基吩噻嗪衍生物，在其1、2、3、4、5、6、7或8位中的一个上具有至少一个单取代基，具有对位和邻位醌的互变异构体或者其一种盐：
其中，
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8以及R1’、R2’、R3’、R4’彼此相同或不同，表示：
氢原子、脂肪族基团和/或芳香族基团和/或脂环族基团，比如烷基、烯基、炔基、羟基、芳氧基、酮基、酰胺基、羧基、碱等、非有机基团，比如卤素原子、碱土金属、金属原子，
X是无机或有机阴离子，
但不包括如天青A、天青B、天青C、亚甲基绿、新型亚甲基蓝、甲苯胺蓝等。
本发明的另一个目的是提供一种具有生物和/或化学活性的组合物，该组合物含有具有物理化学和生物活性的二氨基吩噻嗪和其他相关吩噻嗪的至少一种无机和/或有机衍生物，其潜在的作用是用于农业-食品、生物学和物理化学领域，以及作为人兽的药物。
为此，本发明的另外一个目的是一种如通式(I)的具有生物活性和/或化学活性的组合物或其一种盐，其特征在于，在治疗人或动物的治疗方法中，它含有至少一种二氨基吩噻嗪衍生物、至少一种在1、2、3、4、5、6、7或8位具有单取代基的二氨基吩噻嗪衍生物作为具有治疗活性、生物活性或物化活性的活性物质，而且具有对位醌和邻位醌的互变异构体：
其中，
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8以及R1’、R2’、R3’、R4’彼此相同或不同，表示：氢原子、脂肪族基团和/或芳香族基团和/或脂环族基团，比如烷基、烯基、炔基、羟基、芳氧基、酮基、酰胺基、羧基、碱等、
非有机基团，比如卤素原子、碱土金属、金属原子
X是无机或有机阴离子。
在R1’、R2’、R3’、R4’和R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8的定义中使用的术语“卤素原子”表示氯原子、溴原子、氟原子、碘原子等。
脂肪族、芳香族或脂环族基团优选是比如含有1～6个碳原子的基团、含有10～18个碳原子的脂肪酸等。
按照本发明的第一个优选的实施模式，本发明的衍生物是至少一种在比如2-4、2-5、2-6、4-5、1-4、1-5、1-6、2-8、2-5、2-6或2-4位上二取代的以及所有其他可能的取代方式。
按照本发明的第二个实施模式，本发明的衍生物是在比如2-4-5或2-4-8位上三取代的以及所有其他可能的取代方式。
按照本发明的第三个实施模式，本发明的衍生物是在比如2-4-6-8或2-4-5-8位上四取代的以及所有其他可能的取代方式。
按照一种优选的方式，按照本发明的衍生物显示出比亚甲基蓝及其活性衍生物更为优异的活性。如此合成的产物在活体外和活体内都具有比前者高达2～5倍的活性。
按照复杂的合成和提纯技术，可以把本发明的衍生物进行化学转化，形成完整的一系列来自吩噻嗪的新颖化合物。
这些衍生物的或多或少具有亚甲基蓝的性能，是水溶性的，经肠道和肠道外(静脉内、皮下等)途径具有活性，从未诱发急性毒性或慢性毒性，也没有不希望的作用，剂量为0.05～40mg/kg。
按照本发明的衍生物可以构成：
—免疫学和免疫病理学反应的末端抑制剂；
—抗菌剂、抗病毒剂和抗寄生虫剂；
—生物化学、生物学和物理化学试剂，作为标记剂、示踪剂、催化剂、抑制剂、活化剂；
—细菌学、病毒学、分子生物学、遗传学试剂，直接或间接作用到核酸结构和严格的氧化代谢上，或者作用到各种带有电子转移剂和带有梯度的其他呼吸系统；
—在生物体和/或结构和/或液体、生物流体、化学制品、水或农业-食品受到辐照的过程中作为辐射保护剂、在化妆品、日光吸收剂中防护紫外线和γ射线；
—由于抗肿瘤治疗、细胞因子或其他普通毒性处理产生的细胞病理学自由基产生的抑制剂；
—在器官移植的过程中具有抗排异活性的活性物质。
按照本发明的组合物具有物理化学和生物学活性，其潜在的效果是应用于农业-食品、生物学和物理化学领域和在下面遇到的病理学中同时作为人用和兽用药物。
按照本发明的组合物特别用来：
—治疗与抗肿瘤坏死因子(TNF)、前炎症或非前炎症抗-白细胞介素(Il)、抗干扰素(INF)的作用有关的疾病；
—治疗与抗氧化和抗自由基作用有关的疾病，优选和专门对来自氮的自由基；
—治疗与直接和间接抗寄生虫作用，特别是对疟原虫和巴贝虫、各种血原虫、弓形虫、锥虫、盘尾丝虫、丝虫、利时曼原虫、线虫、扁形动物和线形动物的作用有关的疾病，比如疟疾；
—治疗与内毒素、外毒素、过敏、食物、革兰氏阴性和阳性细菌有关的抗休克作用有关的疾病；
—治疗与具有发作或非发作性进展的急性或慢性炎症特征的疾病作用有关的疾病；
—治疗免疫消失的疾病；
—治疗与各种高铁血红蛋白剂中毒有关的抗高铁血红蛋白作用相关的疾病；
—治疗大脑和髓质挫伤；
—治疗组织对诱发或偶发机械外伤和热外伤的反应；
—治疗在获得性或先天性免疫缺损状态下机会感染和变态反应；
—治疗病毒和逆病毒感染；
—灭活—在农业-食品的流体中的菌类、病毒、细菌、阿米巴变形虫、寄生虫等的消毒、饮用水和慢速和/或快速过滤水处理试剂、饮料的絮凝倾析等；
—生物化学、生物学和物理化学试剂(标记剂、示踪剂、催化剂、抑制剂、活化剂等)；
—细菌学、病毒学、分子生物学、遗传学试剂，直接或间接对核酸结构和严格氧化代谢或者各种具有电子转移剂和/或梯度的呼吸系统产生影响；
—在生物体和/或结构和/或液体、生物流体、化学流体、水或农业-食品受到辐照的过程中作为辐射保护剂、在化妆品、日光吸收剂中防护紫外线和γ射线；
—由于抗肿瘤治疗、细胞因子或其他普通毒素产生的细胞病理学自由基产生的抑制剂；
—在器官移植的过程中具有抗排异活性的活性物。
此研究工作是对镰状疟原虫同时在活体内和活体外进行，也对犬巴贝虫进行，还对由卡介苗(BCG)的敏化使小鼠诱发的内毒性休克状态的动物模型，然后注射革兰氏阴性细菌的脂多糖(LPS)提取液。
如此可以观察到：
在活体内，按照本发明的衍生物对所宣布的神经巴贝虫的活性是100％，这用传统的治疗方法一般是不能治愈的。
在活体外，在大约十几ppm的浓度下，它能够完全抑制镰状疟原虫和犬巴贝虫的培养。
在活体外，在此同样的浓度下，用我们的产品处理，再漂洗三次的红血球，对两种血原虫的培养完全没有反应，仍然保持着功能。
在活体内，按照本发明的组合物衍生物，对小鼠(LPS-BCG)诱发的内毒性休克的活性高于85％，而对照组导致100％的死亡率。有效剂量从0.5mg/kg到50mg/kg。这些产物是完全可以耐受的，不会诱发任何副作用。除了某些极其昂贵的单克隆抗TNF以外，其活性是很适度的，当前没有任何产品能够以这样的百分比保护遭受这种休克的动物。对被保护的治疗动物，细胞因子和其他前炎症试剂的剂量显示出此类产物的致死剂量增大了很多，要达到2倍以上。
因此可以得出结论，按照本发明的衍生物和组合物，对内毒性休克的正常反应没有任何妨碍，但能够特异性地阻隔此急性免疫学和炎症响应的末端效应，或者与细胞因子形成复合物，或者其作用最终被加倍。
此类衍生物的残留使得，分子散布开的比例不同能够使TNF对L929细胞的细胞毒活性的剂量发生失误。由这些分子保护的动物能够支持TNF三倍致死量的剂量。另一个假设是，作为本发明目的的衍生物与TNF和其他细胞因子形成复杂的非功能性复合物，这是由放射-免疫学或ELISA类的方法所承认的。
为了进行治疗，单独含有或与其他活性成分一起含有此衍生物的组合物，以适合于给药的药物组合物的形式，通过注射、肠道外、口腔、局部给药。含有此衍生物的组合物被混合、添加或溶解于各种无毒惰性可用于药物的载体、装置或赋形剂中，成为可注射的溶液、片剂、胶囊、芳香的粉末、糖浆、泡腾片、具有惰性基质的片剂、lyocs、植入体、透皮装置等，只是这个清单不是穷尽的。
现在，参考下面的实施例更详细地叙述本发明，这些实施例用来说明本发明，而不对其构成限制。
在下面给出的作为基础分子的衍生物的例子：如下通式的7-(二甲基氨基)-3-甲基亚氨基-3H吩噻嗪(天青B)：
其中R1’是H，R2’、R3’、R4’是甲基。
实施例1：4，5-二甲基-7-(二甲基氨基)-3-(甲基亚氨基)-3H-吩噻嗪
基础分子在4位和5位用R4和R5被取代，R4和R5都是甲基。
此化合物具有强电子供体的特征，以及具有最大的稳变异构和互变异构，同时具有尽可能小的亲水性。
此分子是由参考物衍生子分子，其阳离子的特征被加重，而不涉及其母分子的微弱的基本不平衡。
实施例2：5-氯-4-甲基-7-(二甲基氨基)-3-甲基亚氨基-3H-吩噻嗪
基础分子在4位和5位被取代，R4是甲基，R5是氯原子。
添加氯或其他的卤素原子明显增大了此化合物的半寿命。此分子比参考物的子分子亲水性更大。
离子的不平衡如下：氯是强的吸电子基团，甲基是强的供电子基团，在取代点上，电子的不一致更加受到冲淡。
实施例3：4-氯-5-甲基-7-(二甲基氨基)-3-甲基亚氨基-3H-吩噻嗪
基础分子在4位和5位被取代，R5是甲基，而R4是氯原子。
实施例4：4，5-二羟基-7-二甲基氨基-3-甲基亚氨基-3H-吩噻嗪
R4和R5是羟基。
此分子具有很强的亲水特征，半寿命很短。
实施例5：2，4-二羟基-7-二甲基氨基-3-甲基亚氨基-3H-吩噻嗪
此分子在2，4位被羟基二取代。
实施例6：2-甲基-4-氟-7-二甲基氨基-3-甲基亚氨基-3H-吩噻嗪
实施例7：2-甲氧基-5-甲基-7-二甲基氨基-3-甲基亚氨基-3H-吩噻嗪
实施例8：2-甲氧基-5-氟-7-二甲基氨基-3-甲基亚氨基-3H-吩噻嗪
实施例9：2-氟-5-氨基-7-二甲基氨基-3-甲基亚氨基-3H-吩噻嗪
实施例10：2-甲基-5-氨基-7-二甲基氨基-3-甲基亚氨基-3H-吩噻嗪
实施例11：1-甲基-8-氯-7-二甲基氨基-3-甲基亚氨基-3H-吩噻嗪
实施例12：1-甲基-8-羟基-7-二甲基氨基-3-甲基亚氨基-3H-吩噻嗪
实施例13：2-甲基-4-羟基-8-氯-7-二甲基氨基-3-甲基亚氨基-3H-吩噻嗪
实施例14：2，4-二甲基-8-氯-7-甲基亚氨基-3H-吩噻嗪
实施例15：2，6-二甲基-4-羟基-8-氯-7-二甲基氨基-3-甲基亚氨基-3H-吩
噻嗪