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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510528784.X (22)申请日 2015.08.25 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 105198768 A (43)申请公布日 2015.12.30 (73)专利权人 江苏中邦制药有限公司 地址 210000 江苏省南京市高淳区经济开 发区双高路36号 (72)发明人 刘力萍钱刚王飞赵光荣 唐景玉 (74)专利代理机构 南京知识律师事务所 32207 代理人 万婧 (51)Int.Cl. C07C 237/06(2006.01) C07C 231/。
2、12(2006.01) C07C 231/02(2006.01) (56)对比文件 CN 101130504 A,2008.02.27,说明书第1页 第1段至第9页倒数第1段. CN 101979376 A,2011.02.23,说明书第1页 第1段至第2页倒数第1段. CN 102382027 A,2012.03.21,说明书第1页 第1段至第4页倒数第1段. 审查员 原学宁 (54)发明名称 一种2-氨基丁酰胺的合成方法 (57)摘要 本发明公开了一种合成2-氨基丁酰胺的方 法， 属于有机化学领域， 本发明以2-氯丁酸为原 料和反应溶剂， 以三氯化磷或五氯化磷为催化 剂， 与氯化亚砜在50。
3、80反应制得2-氯丁酰 氯， 2-氯丁酰氯在醇溶剂中通入氨气， 氨化反应 得到2-氨基丁酰胺。 本发明方法产品总收率高达 80， 工艺简单， 成本低廉， 环保安全， 容易实现 产业化。 权利要求书1页 说明书3页 CN 105198768 B 2017.07.04 CN 105198768 B 1.一种合成2-氨基丁酰胺的方法， 其特征在于： 以2-氯丁酸为原料和反应溶剂， 以三氯化磷或五氯化磷为催化剂， 与氯化亚砜在50 80反应制得2-氯丁酰氯， 2-氯丁酰氯在醇溶剂中通入氨气， 氨化反应得到2-氨基丁酰胺； 所述的2-氨基丁酰胺氨化反应压力为0.11.0MPa。 2.根据权利要求1所述的。
4、2-氯丁酰氯的合成方法， 其特征在于： 所述的2-氯丁酸与催化 剂的摩尔比为1 0.11.0。 3.根据权利要求2所述的2-氯丁酰氯的合成方法， 其特征在于： 所述的2-氯丁酸与催化 剂的摩尔比为1 0.30.5。 4.根据权利要求1所述的合成2-氨基丁酰胺的方法， 其特征在于： 所述的2-氯丁酰氯与 氨气的摩尔比为1 310。 5.根据权利要求4所述的合成2-氨基丁酰胺的方法， 其特征在于： 所述的2-氯丁酰氯与 氨气的摩尔比为1 58。 6.根据权利要求1所述的合成2-氨基丁酰胺的方法， 其特征在于： 所述的2-氨基丁酰胺 氨化反应压力为0.30.5MPa。 权利要求书 1/1 页 2 C。
5、N 105198768 B 2 一种2-氨基丁酰胺的合成方法 技术领域 0001 本发明属于有机合成领域， 具体涉及2-氨基丁酰胺的合成方法。 背景技术 0002 2-氨基丁酰胺是一种医药中间体， 可用于合成左乙拉西坦等抗癫痫药物。 其合成 方法有多种， 主要方法包括以下几种： 0003 (1)采用Strecker反应， 以丙醛为原料， 在氨存在下与氰化钠反应， 生成2-氨基丁 腈， 水解得到2-氨基丁酸(Organic Syntheses Coll， 1： 21-25， 1941； Organic SynthesesColl， 2： 29-33， 1943)， 再经酯化和氨解生成2-氨基丁酰。
6、胺， 但该方法采用剧毒化 合物氰化钠， 对操作人员的安全性、 三废处理及环保要求很高。 0004 (2)常规合成法： 如CN101130504A、 CN102020584A等专利中均采用2-溴丁酸作为起 始原料经过胺化、 酯化、 氨解反应后制得。 该工艺采用昂贵的2-溴丁酸作为原料， 反应步骤 较多， 生产成本高， 同时反应的副产物溴化铵在有机溶剂中溶解度与产物2-氨基丁酰胺相 近， 导致残留较多， 分离困难， 不利于放大生产； 0005 (3)2-溴丁酸烷基酯氨解法： 采用2-溴丁酸烷基酯作为原料， 经过氨解后直接制得 2-氨基丁酰胺。 CN102633675A、 CN103012190A、。
7、 CN103086913A等专利中均采用该方法。 该方 法虽然反应步骤短， 但是本身原料2-溴丁酸烷基酯价格相对2-氯丁酸要高出数倍， 导致生 产成本较高， 同时在氨解中产生的副产物溴化铵在有机溶剂中溶解度与产物2-氨基丁酰胺 相近， 同样容易残留在产品中， 不利于放大生产； 0006 (4)其他合成方法： 如CN101684078A等专利中均采用2-氨基丁酸作为起始原料经 过氯代得到4-乙基-2， 5-恶唑烷二酮、 氨化后制得。 该工艺采用昂贵的双(三氯甲基)碳酸酯 作为原料， 生产成本高， 4-乙基-2， 5-恶唑烷二酮不易纯化， 分离困难， 不利于放大生产。 发明内容 0007 本发明的。
8、目的是提供一种合成2-氨基丁酰胺的方法， 该方法以克服现有技术中成 本高、 副产物分离困难、 操作条件不易控制以及环境污染的缺点。 0008 本发明的目的是通过下列技术措施实现的： 0009 一种合成2-氨基丁酰胺的方法， 该方法以2-氯丁酸为原料， 以三氯化磷或五氯化 磷为催化剂， 与氯化亚砜在5080反应制得2-氯丁酰氯， 2-氯丁酰氯在溶剂中通入氨气， 氨化反应得到2-氨基丁酰胺。 0010 所述的催化剂为三氯化磷或五氯化磷； 0011 所述的溶剂甲醇、 乙醇、 异丙醇、 正丁醇或叔丁醇中的一种， 优选为甲醇或异丙醇。 0012 所述的述的2-氯丁酸与催化剂的摩尔比为1 0.11.1， 。
9、优选为1 0.30.5； 0013 所述的2-氯丁酰氯与氨气的摩尔比为1 310， 优选为1 58； 0014 所述的2-氨基丁酰胺氨化反应压力为0.11.0MPa， 优选为0.30.5MPa。 0015 本发明的合成方法可以用下述反应式表示： 说明书 1/3 页 3 CN 105198768 B 3 0016 0017 有益效果 0018 本发明方法制备的2-氨基丁酰胺， 以2-氯丁酸为起始原料经过酰氯化、 氨化后制 得， 采用2-氯丁酸为起始原料相对现有工艺采用的2-溴丁酸成本更加低廉； 中间体2-氯丁 酰氯直接一步氨化得到最终产品， 省略了将酰氯制成酯再进行氨化的步骤， 所使用的试剂 少。
10、， 合成路线短； 副产物氯化铵易分离， 相对溴化铵更加具有可利用性， 对环境友好， 适合工 业化大生产。 0019 本发明相对于现有技术， 选取了一条更加简单的合成方法， 合成步骤短， 原子利用 率高， 产率可达80以上， 原料2-氯丁酸相对于2-溴丁酸价格更加低廉， 使用中间体2-氯丁 酰氯直接氨化得到最终产品， 生成的副产物氯化铵比溴化铵更好去除， 操作方便， 易实现产 业化。 具体实施方式 0020 以下结合具体实施例对本发明做进一步说明， 但本发明的保护范围不限于此。 0021 实施例1 0022 在装有机械搅拌装置、 温度计， 经干燥处理的500ml四口烧瓶中加入122 .6g (1。
11、.0mol)2-氯丁酸和130.9g(1.1mol)氯化亚砜， 开启搅拌， 然后加入68.7g(0.5mol)三氯化 磷， 控温在405， 3h反应结束。 反应完毕， 将反应液升温至755搅拌回流4小时。 0023 将所得的2-氯丁酰氯反应液放入在装有机械搅拌装置、 温度计， 经干燥处理的1L 氨化反应器中， 加入300ml甲醇， 向反应器中缓慢通入85g(5.0mol)氨气， 通氨气完毕， 将反 应器内温度升至605， 控制压力0.30.5MPa反应12小时， 反应完毕， 将反应液降温至0 5， 过滤， 滤液405减压蒸馏至固体析出， 降温至05， 搅拌2小时， 过滤， 烘干， 得 到2-氨。
12、基丁酰胺产品82.7g， 收率81.0 0024 实施例2 0025 在装有机械搅拌装置、 温度计， 经干燥处理的500ml四口烧瓶中加入122 .6g (1.0mol)2-氯丁酸和142.8g(1.2mol)氯化亚砜， 开启搅拌， 然后加入62.5g(0.3mol)五氯化 磷， 控温在405， 4h反应结束。 反应完毕， 将反应液升温至755搅拌回流4小时。 0026 将所得的2-氯丁酰氯反应液放入在装有机械搅拌装置、 温度计， 经干燥处理的1L 氨化反应器中， 加入300ml异丙醇， 向反应器中缓慢通入136g(8.0mol)氨气， 通氨气完毕， 将 反应器内温度升至505， 控制压力0.。
13、40.5MPa反应8小时， 反应完毕， 将反应液降温至0 5， 过滤， 滤液405减压蒸馏至固体析出， 降温至05， 搅拌2小时， 过滤， 烘干， 得 到2-氨基丁酰胺产品86.8g， 收率85.0。 0027 实施例3 0028 在装有机械搅拌装置、 温度计， 经干燥处理的500ml四口烧瓶中加入122 .6g (1.0mol)2-氯丁酸和130.9g(1.1mol)氯化亚砜， 开启搅拌， 然后加入13.8g(0.1mol)三氯化 磷， 控温在505， 6h反应结束。 反应完毕， 将反应液升温至755搅拌回流4小时。 0029 将所得的2-氯丁酰氯反应液放入在装有机械搅拌装置、 温度计， 经。
14、干燥处理的1L 说明书 2/3 页 4 CN 105198768 B 4 氨化反应器中， 加入300ml甲醇， 向反应器中缓慢通入51g(3.0mol)氨气， 通氨气完毕， 将反 应器内温度升至605， 控制压力0.10.3MPa反应48小时， 反应完毕， 将反应液降温至0 5， 过滤， 滤液405减压蒸馏至固体析出， 降温至05， 搅拌2小时， 过滤， 烘干， 得 到2-氨基丁酰胺产品80.4g， 收率80.1 0030 实施例4 0031 在装有机械搅拌装置、 温度计， 经干燥处理的500ml四口烧瓶中加入122 .6g (1.0mol)2-氯丁酸和142.8g(1.2mol)氯化亚砜， 。
15、开启搅拌， 然后加入208.3g(1.0mol)五氯 化磷， 控温在405， 2h反应结束。 反应完毕， 将反应液升温至755搅拌回流4小时。 0032 将所得的2-氯丁酰氯反应液放入在装有机械搅拌装置、 温度计， 经干燥处理的1L 氨化反应器中， 加入400ml异丙醇， 向反应器中缓慢通入170g(10.0mol)氨气， 通氨气完毕， 将反应器内温度升至605， 控制压力0.71.0MPa反应5小时， 反应完毕， 将反应液降温 至05， 过滤， 滤液405减压蒸馏至固体析出， 降温至05， 搅拌2小时， 过滤， 烘干， 得到2-氨基丁酰胺产品88.8g， 收率87.5。 说明书 3/3 页 5 CN 105198768 B 5 。