具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的对乙酰氨基酚及其相关化合物的前药.pdf

摘要
申请专利号：	CN200680055747.0	申请日：	2006.09.03
公开号：	CN101506143A	公开日：	2009.08.12
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	授权\|\|\|实质审查的生效\|\|\|公开
IPC分类号：	C07C211/64; C07C215/42; C07C233/07	主分类号：	C07C211/64
申请人：	于崇曦; 上海泰飞尔生化技术有限公司
发明人：	于崇曦; 徐丽娜
地址：	美国伊利诺伊州
优先权：
专利代理机构：	北京万慧达知识产权代理有限公司	代理人：	葛强;邬玥
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内容摘要

通式(1)“结构式1”中新型的带有正电荷的对乙酰氨基酚、醋氨沙洛及其相关化合物的前药已被设计并合成。这些前药分子中带正电荷的氨基不仅大大提高了药物的溶解度，而且可以与生物膜的磷酸盐端基负电荷键合，推动前药分子进入细胞质。实验结果表明前药透过人体皮肤的速度比对乙酰氨基酚、醋氨沙洛及其相关化合物快近150倍。口服对乙酰氨基酚、醋氨沙洛及其相关化合物约1-2小时后血浆药物浓度达到峰值，而前药在透皮给药时只需要50分钟左右血浆药物浓度即可达到峰值。在血浆中，超过90％的前药能在几分钟内回到母药结构。这些前药可在医药上用于治疗人或动物的任何非甾体类抗炎药可治疗的状态。在治疗中，这些前药既可口服也可通过透皮给药，避免了非甾体类抗炎药所产生的大多数副作用。通过这些前药的控释透皮给药系统，可以使血液中对乙酰氨基酚、醋氨沙洛及其相关化合物的浓度稳定在最佳的治疗浓度，提高疗效并减少对乙酰氨基酚、醋氨沙洛及其相关化合物的副作用。前药的透皮给药系统另一大好处是给药更加方便，特别是对儿童给药。

权利要求书

1.  通式(1)“结构式1”所表示的化合物，

结构式1
在结构式1中，R₁代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；R₂代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；R₃代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；X代表O，或2-OCO-C₆H₄-O；A^-代表Cl^-，Br^-，F^-，I^-，AcO^-，柠檬酸根，或其它任何负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……；所有的R基团可以包括C，H，O，S，或N原子，可以含有单键、双键和三键；任一CH₂基团可以被O，S，或NH取代。

2.  权利要求1所述的通式(1)“结构式1”所表示的化合物的合成方法，其中所述化合物可以由对乙酰氨基酚、醋氨沙洛及其相关化合物，在偶合剂的作用下，与通式(2)“结构式2”中的化合物反应制得；偶合剂包括：N，N′-二环己基碳二亚胺、N，N′-二异丙基碳二亚胺、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)等，

结构式2
结构式2中，R₁代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；R₂代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……

3.  权利要求1所述的通式(1)“结构式1”所表示的化合物的合成方法，其中所述化合物可以由对乙酰氨基酚、醋氨沙洛及其相关化合物的金属盐、有机碱盐、或固定化碱盐，与通式(3)“结构式3”所表示的化合物反应制得，

结构式3
在结构式3中，R₁代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；R₂代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；R₃代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；X代表卤素，或对甲苯磺酰基；A^-代表Cl^-，Br^-，F^-，I^-，AcO^-，柠檬酸根，或其它任何负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……

4.  如权利要求1所述的通式“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”表示的化合物作为其活性成分的组合物，其可通过口服或透皮给药的方式用于治疗人或动物中任何非甾体类抗炎药可治疗的状态；非甾体类抗炎药可治疗的状态包括但不限于：牙痛、头痛、关节炎和其它炎症性疼痛、发烧、癌症、痛经、放疗引起的呕吐、糖尿病性神经病、急性偏头痛、血友病性关节炎、骨流失和晒伤。

5.  治疗人或动物的任意非甾体抗炎药可以治疗的状态的方法，该方法通过在身体的任意部位以透皮给药方式给予如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”所表示的化合物或至少含有一种通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为活性成分的组合物，并达到治疗有效血浆浓度，其中透皮给药方式包括溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶。

6.  外用治疗人或动物的疼痛的方法，通过在炎症区域给药治疗有效剂量的如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物，或含有至少一种通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为活性成分的组合物，其中疼痛包括头痛、牙痛、肌肉疼痛、关节炎和其它炎症性疼痛。

7.  如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”表示的化合物作为活性成分的组合物，其可通过溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶等剂型透皮给药，用于治疗牛皮癣、痤疮、晒伤或其他皮肤病。

8.  如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”表示的化合物作为活性成分的组合物，其可通过对嘴或鼻子或身体其他部位喷雾给药的方式治疗哮喘。

9.  如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”表示的化合物作为活性成分的组合物，其可治疗人或动物的眼部炎症，治疗角膜手术后的眼部疼痛，治疗青光眼或治疗耳部炎症和/或疼痛状态(耳炎)。

10.  如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”表示的化合物作为活性成分的组合物，其可用于治疗乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、皮肤癌，以及任何其他癌症。

11.  透皮治疗应用系统，含如权利要求1所述通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”表示的化合物作为活性成分的组合物，可用于治疗人或动物中的任何非甾体抗炎药物可治疗的状态；以上所述系统可以是绷带或贴片，其含有一包含活性物质的基质层和一非渗透的保护层，最优选的系统是一活性物质储库，含有一可渗透的面向皮肤的底部；通过控制释放速度，该系统可使非甾体抗炎药物稳定在最佳治疗血药浓度从而提高疗效并减少非甾体抗炎药物的副作用。

说明书

具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的对乙酰氨基酚及其相关化合物的前药
技术领域
本发明涉及对乙酰氨基酚、醋氨沙洛及其相关化合物的带有正电荷，且水溶性的前药及其在治疗人或动物的任何对乙酰氨基酚和醋氨沙洛可治疗状态上的应用。具体地说，本发明是为了克服使用对乙酰氨基酚及其相关化合物所带来的副作用。这些前药可以口服或透皮给药。
背景技术
N-乙酰-对-氨基酚(对乙酰氨基酚)、4-乙酰氨基苯基水杨酸(醋氨沙洛)及其相关化合物属于4-氨基酚类非甾体类抗炎药。N-乙酰-对-氨基酚(对乙酰氨基酚)是一种主要的解热镇痛药。对乙酰氨基酚的耐受性好，不具有阿司匹林的许多副作用，且无需处方即可获得。它们可用于缓解类风湿性关节炎和骨关节炎的迹象和症状，以及用于退烧。
然而，服用对乙酰氨基酚及其相关化合物会带来很多副作用，最主要的是肝毒性，少数情况在人体和实验动物中导致肾毒性。对乙酰氨基酚急性过量服用会造成剂量依赖性的并且可能致命的肝坏死，少数情况下会导致肾小管坏死和低血糖症。Fishman(Fishman；Robert，美国专利号7,052,715)指出伴随口服用药产生的另一问题是，为了能有效治疗远端位置产生的疼痛或炎症，药物在血液循环中的浓度必需非常高。这些浓度往往远高于假设药物能直接靶向作用于疼痛或受伤部位的实际所需。Fishman和其他许多人(Van Engelen et al.美国专利号6,416,772；Macrides et al.美国专利号6,346,278；Kirby et al.美国专利号6,444,234，Pearson et al.美国专利号6,528,040，and Botknecht et al.美国专利号5,885,597)尝试过通过制剂的方式开发药物传递系统用于透皮给药。然而，由于这些药物的皮肤穿透速度很慢，通过制剂的方式很难使其血浆浓度达到有效的治疗水平。Susan Milosovich等设计并合成了4-二甲基氨基丁酸睾酮盐酸盐(TSBH)，其具有一个脂溶性的部分和一个在生理pH下以质子化形式存在的三级胺结构。他们发现这个前药(TSBH)透过人体皮肤的速度为母药(TS)的60倍[Susan Milosovich，et al.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)]。
发明内容
技术问题
N-乙酰-对-氨基酚(对乙酰氨基酚)、4-乙酰氨基苯基水杨酸(醋氨沙洛)及其相关化合物属于4-氨基酚类非甾体类抗炎药。N-乙酰-对-氨基酚(对乙酰氨基酚)是一种主要的解热镇痛药。它们可用于缓解类风湿性关节炎和骨关节炎的迹象和症状，以及用于退烧。
然而，服用对乙酰氨基酚及其相关化合物会产生很多副作用，最主要的是肝毒性，少数情况在人体和实验动物中导致肾毒性。对乙酰氨基酚急性过量服用会造成剂量依赖性的并且可能致命的肝坏死，并且少数情况下会导致肾小管坏死和低血糖症。
解决方案
本发明涉及对乙酰氨基酚及其相关化合物的带有正电荷的新型前药，及其在医药领域的应用。这些对乙酰氨基酚的前药具有通式(1)“结构式1”的结构。

结构式1
结构式1中，R₁代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；R₂代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；R₃代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；X代表O，或2-OCO-C₆H₄-O；A^-代表Cl^-，Br^-，F^-，I^-，AcO^-，柠檬酸根，或其它任何负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……；所有的R基团可以包括C，H，O，S，或N原子，可以含有单键、双键和三键；任一CH₂基团可以被O，S，或NH取代。
药物无论是经过肠胃道吸收还是其它途径吸收，都需要以分子的形式穿过屏障膜。药物需首先溶解，且如果药物具有理想的生物药学特性，它会从高浓度的区域扩散到低浓度的区域，跨过细胞膜进入血液或全身循环系统。所有的生物膜含有脂类作为主要成份。生物膜结构中起主导作用的分子都具有含磷酸盐的高极性的头部结构和，在大多数情况下，两条高度疏水的碳氢尾链。生物膜具有双层结构，亲水头部结构面向两侧的水相区域。非常亲水的药物无法通过穿过生物膜的脂质层而非常疏水性的药物因相似相容的原因作为生物膜的一部分停留其中，从而不能有效进入内部的细胞质。
本发明的目的是通过提高对乙酰氨基酚及其相关化合物在胃液中的溶解度以及提高对生物膜和皮肤屏障的穿透速度，使其可通过透皮给药(外用)，从而避免对乙酰氨基酚及其相关化合物的副作用。这些新型前药有两个相同的结构特点：它们有一个亲脂性的部分(油溶性部分)和一个在生理pH条件下以质子化形式存在的一级，二级，或三级胺基团(水溶性部分)。这样的水溶—油溶的平衡是药物有效穿过生物膜所必需的[Susan Milosovich，et al.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)]。带有正电荷的氨基大大增加了药物的溶解度。N-乙酰-4-氨基苯基二甲氨基丁酸酯盐酸盐，4-乙酰氨基苯基水杨酸二甲氨基丁酸酯盐酸盐，N-乙酰-4-氨基酚(对乙酰氨基酚)，4-乙酰氨基苯基水杨酸(醋氨沙洛)在水中的溶解度分别为>400mg，>400mg，<0.2mg，<0.1mg/ml。多数情况下，药物的溶解是吸收过程中最慢和限制速度的步骤。对乙酰氨基酚、醋氨沙洛及其相关化合物在胃液中的溶解度非常小。当这些新型的前药以诸如片剂、胶囊、溶液和混悬液的剂型口服时，它们会迅速溶解于胃液中。这些前药分子中氨基上的正电荷会与细胞膜的磷酸盐端基的负电荷键合。因此，药物在生物膜外侧的局部浓度很高从而促进这些前药通过高浓度区域到低浓度的区域。当这些前药分子进入到生物膜以后，亲水性部分会推动前药进入细胞质，一种半液态的浓缩水溶液或悬浮液。胃中的pH值为1-3，因此胃粘膜的细胞膜上的磷酸盐端基负电荷会与质子(H⁺)键合。而这些前药分子中的正电荷则不会与胃粘膜的磷酸盐端基键合。所以这些前药不会对胃造成损伤。
N-乙酰-对-氨基苯基二甲氨基丁酸酯盐酸盐，4-乙酰氨基苯基水杨酸二甲氨基丁酸酯盐酸盐，N-乙酰-对-氨基酚(对乙酰氨基酚)，4-乙酰氨基苯基水杨酸(醋氨沙洛)及其相关化合物透过人体皮肤中的速度在体外通过改进的Franz池进行测量。其中人体皮肤分离自前面或后面的大腿部位的皮肤组织(360-400μm厚)。接受溶液由10ml含有2％的牛血清球蛋白的生理盐水组成，并以600转/分的速度搅拌。这些前药及其母药穿过皮肤的累积总量对时间的关系是用特定的高效液相色谱法来测定。以2ml 30％N-乙酰-对-氨基苯基二甲氨基丁酸酯盐酸盐溶液，2ml 30％ 4-乙酰氨基苯基水杨酸二甲氨基丁酸酯盐酸盐溶液，2ml 30％对乙酰氨基酚悬浊液，或2ml 30％醋氨沙洛悬浊液作为供体溶液，溶剂均为pH＝7.4磷酸盐缓冲溶液(0.2M)，结果如图1所示。计算得到，N-乙酰-对-氨基苯基二甲氨基丁酸酯盐酸盐，4-乙酰氨基苯基水杨酸二甲氨基丁酸酯盐酸盐，对乙酰氨基酚，醋氨沙洛的表观穿透值为1.5mg、1.8mg、0.01mg和0.01mg/cm²/h。结果说明二烷基氨基乙基上的正电荷对药物穿过生物膜和皮肤屏障非常重要。通式“结构式1”中的其它前药的透皮速度很高，且与N-乙酰-4-氨基苯基二甲氨基丁酸酯盐酸盐非常接近。
体内实验比较了N-乙酰-4-氨基苯基二甲氨基丁酸酯盐酸盐，4-乙酰氨基苯基水杨酸二甲氨基丁酸酯盐酸盐，对乙酰氨基酚，醋氨沙洛透过活的无毛无伤小鼠的皮肤的速度。供体由溶于1ml异丙醇的这些化合物的20％的溶液组成。将其涂于无毛小鼠背部10cm²部位。以特定的高效液相色谱方法测定对乙酰氨基酚和4-乙酰氨基苯基水杨酸的血浆浓度。结果(图2)显示，使用供体系统约50分钟后，N-乙酰-对-氨基苯基二甲氨基丁酸酯盐酸盐和4-乙酰氨基苯基水杨酸二甲氨基丁酸酯盐酸盐的血浆浓度达到峰值。口服对乙酰氨基酚、醋氨沙洛及其相关化合物后约1-2小时血浆药物浓度才能达到峰值。对乙酰氨基酚和醋氨沙洛的血浆药物浓度的峰值约为0.01mg/ml，而N-乙酰-对-氨基苯基二甲氨基丁酸酯盐酸盐和4-乙酰氨基苯基水杨酸二甲氨基丁酸酯盐酸盐的血浆药物浓度的峰值约为1.2mg/ml(约120倍的差别)。血浆中约1.2mg/ml的对乙酰氨基酚和醋氨沙洛比有效镇痛和有效抗炎的血浆浓度高出了50倍之多。这是令人振奋的结果。以前药形式通过透皮给药可以很方便快速地递送对乙酰氨基酚和醋氨沙洛到宿主中并达到治疗有效的血浆浓度。这些结果显示前药不仅可以口服，而且可以通过透皮给药用于各种治疗中。通式(1)“结构式1”中的其它前药在体内的透皮速度与N-乙酰-对-氨基苯基二甲氨基丁酸酯盐酸盐相近。
实验测定了这些前药的急性毒性。小鼠的口服半数致死剂量(LD₅₀)如下：N-乙酰-对-氨基苯基二甲氨基丁酸酯盐酸盐、4-乙酰氨基苯基水杨酸二甲氨基丁酸酯盐酸盐、对乙酰氨基酚和和醋氨沙洛的LD₅₀分别为550mg/kg、670mg/kg、338mg/kg、550mg/kg。
对乙酰氨基酚和醋氨沙洛已被证明有镇痛和退热作用。一个好的前药在血浆中应该能很快回到母药。体外测试证明，在人的血浆中这些前药分子中的N，N-二乙氨基乙酯基能被血浆中的酶迅速剪切。超过90％的前药能回到母药。由于前药的吸收率更好，相同剂量的前药疗效要比其母药更强。实验分别测试了这些前药的镇痛和退热作用，并用对乙酰氨基酚和醋氨沙洛作比较。
镇痛作用：根据D′Amour-Smith的方法(J.Pharmacol.Exp.Ther.，72，74(1941))测定小鼠尾痛阈的延长时间。将这些前药分别以50mg/kg的剂量对小鼠透皮给药，将小鼠的尾巴暴露在热刺激中，测定痛阈延长时间。结果如图3所示。N-乙酰-4-氨基苯基二甲氨基丁酸酯盐酸盐和4-乙酰氨基苯基水杨酸二甲氨基丁酸酯盐酸盐都具有良好的镇痛活性。
对小鼠腹腔给药醋酸溶液后出现的扭体次数进行计数，并基于对照组计算扭体的抑制率。在给药醋酸溶液60分钟前，分别对小鼠透皮给药：N-乙酰-4-氨基苯基二甲氨基丁酸酯盐酸盐(100mg/kg，B)和4-乙酰氨基苯基水杨酸二甲氨基丁酸酯盐酸盐(100mg/kg，C)。A为空白对照组。测定结果见表1。
表1.对乙酰氨基酚和醋氨沙洛前药对小鼠扭体的抑制率

组别剂量(mg/kg)扭体次数抑制率％A035.0-B10015.655C10015.755

结果显示前药具有很好的镇痛活性。通式“结构式1”中的其它化合物也显示了相近的镇痛活性。
退热作用：大鼠接受灭活大肠杆菌悬浮液作为致热原。A组为空白组。2小时后，分别对大鼠透皮给药：N-乙酰-4-氨基苯基二甲氨基丁酸酯盐酸盐(100mg/kg，B)；4-乙酰氨基苯基水杨酸二甲氨基丁酸酯盐酸盐(100mg/kg，C)。给药前后每隔90分钟给大鼠测一次体温，结果见表2。
表2.对乙酰氨基酚和醋氨沙洛前药的退热作用
化合物t＝0分钟t＝90分钟t＝180分钟t＝270分钟A(对照组)37.34±0.0537.36±0.0737.37±0.0537.44±0.08B(100mg/kg)37.32±0.0636.61±0.0536.50±0.0836.50±0.07C(100mg/kg)37.27±0.0636.63±0.0536.52±0.0836.50±0.07

结果显示前药以100mg/kg的剂量给药时显示出较强的退热活性。通式“结构式1”中的其它化合物显示出相近的退热活性。
当口服高剂量的某些非甾体类抗炎药时，其能通过抑制环氧化酶的活性表现出抗反应性-抗哮喘的作用。由于这些前药生物膜渗透速度快，因而可以通过喷入嘴或鼻腔的方式来治疗哮喘。
由于这些前药可抑制环氧化酶活性并且透皮速度快，因此可用于治疗牛皮癣、痤疮、晒伤或其它皮肤疾病。它们还可用于治疗皮肤癌、肺癌、乳腺癌及其它癌症。
本发明涉及含有通式“结构式1”所表示的前药与其常用添加剂、辅助剂的药物制品，例如，用于口服的片剂、胶囊或溶液等，或用于透皮给药的溶液、乳液、软膏、乳胶或凝胶等。通式“结构式1”所表示的新型活性化合物可以与维生素如维生素A、B、C、E或β-胡萝卜素，或其他药物，如β-胡萝卜素，N-乙酰半胱氨酸、咖啡因、伪麻黄碱、阿扎哌隆、叶酸等联用，用于治疗人或动物的任何对乙酰氨基酚和醋氨沙洛可治疗的状态。
透皮治疗应用系统，含通式“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式“结构式1”表示的化合物作为活性成分的组合物，可用于治疗人或动物中的任何对乙酰氨基酚和醋氨沙洛可治疗的状态。这些系统可以是绷带或贴片，其含有一包含活性物质的基质层和一非渗透的保护层。最优选的系统是一活性物质储库，含有一可渗透的面向皮肤的底部。通过控制释放速度，该系统可使非甾体类抗炎药稳定在最佳治疗血浆药物浓度从而提高疗效并减少对乙酰氨基酚和醋氨沙洛的副作用。这些系统可以戴在手腕、踝关节、胳膊、腿或身体的任何部位。
上述通式(1)“结构式1”所表示的化合物，可以由对乙酰氨基酚、醋氨沙洛及其相关化合物，在偶合剂的作用下，与通式(2)“结构式2”中的化合物反应制得。偶合剂有：N，N′-二环己基碳二亚胺、N，N′-二异丙基碳二亚胺、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟硼酸酯(HBTU)、苯并三氮唑--1-基-氧基-三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)等。

结构式2
结构式2中，R₁代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；R₂代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……
上述通式(1)“结构式1”所表示的化合物可以由对乙酰氨基酚、醋氨沙洛及其相关化合物，与通式(3)“结构式3”所表示的化合物反应制得。

结构式3
结构式3中，R₁代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；R₂代表H，或任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；R₃代表H，或任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；X代表卤素，或对甲苯磺酰基；A^-代表Cl^-，Br^-，F^-，I^-，AcO^-，柠檬酸根，或其它任何负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……
优点
这些对乙酰氨基酚、醋氨沙洛及其相关化合物的前药结构中都有一个脂溶性部分和一个水溶性部分(生理pH值下以质子化形式存在的胺基)。这些前药带正电的氨基有两大优点：首先，它极大地提高了前药的溶解度，当这些前药以片剂、胶囊、溶液或混悬液口服时，其能很快的溶解在胃液中。第二，这些前药中带正电的氨基可与细胞膜上带负电荷的磷酸盐端基键合。因此，前药在膜外的局部浓度会很高，从而促进这些前药从高浓度区域透过至低浓度区域。当这些前药分子进入到生物膜后，亲水性部分将推动药物进入细胞质，一种浓缩的半液态水溶液或悬浮液中。实验证明超过90％的前药能很快的回到母药。这些前药有更好的吸收率，所以相同剂量下，前药的疗效优于对乙酰氨基酚，醋氨沙洛及其相关化合物。实验结果显示前药，N-乙酰-4-氨基苯基二甲氨基丁酸酯盐酸盐和4-乙酰氨基苯基水杨酸二甲氨基丁酸酯盐酸盐，透过人体皮肤的速度比对乙酰氨基酚和醋氨沙洛快了近150倍。口服对乙酰氨基酚、醋氨沙洛及其相关化合物约1-2小时后血浆药物浓度达到峰值，而前药只需要50分钟左右其血浆药物浓度就能达到峰值。最令人激动的结果是，前药不仅可以口服，而且可以以透皮方式用于任何治疗，从而避免了乙酰氨基酚、醋氨沙洛及其相关化合物的大多数副作用，最主要的是肝毒性和肾毒性。透皮给药的另一大好处是用药方便，特别是更加易于对儿童给药。
附图说明
图1：通过Franz池(n＝5)中分离的人体皮肤组织的N-乙酰-4-氨基苯基二甲氨基丁酸酯盐酸盐(A，30％的溶液)，4-乙酰氨基苯基水杨酸二甲氨基丁酸酯盐酸盐(A，30％的溶液)，N-对乙酰氨基酚(A，30％的悬浊液)，和4-乙酰氨基苯基水杨酸(D，30％的悬浊液)。各种条件下的载体溶液均为pH7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)。
图2：对无毛小鼠(n＝5)背部局部使用溶于1ml异丙醇的N-乙酰-4-氨基苯基二甲氨基丁酸酯盐酸盐，4-乙酰氨基苯基水杨酸二甲氨基丁酸酯盐酸盐，对乙酰氨基酚和醋氨沙洛后，血浆中对乙酰氨基酚和醋氨沙洛的总量。
图3：在透皮给药50mg/kg的N-乙酰-4-氨基苯基二甲氨基丁酸酯盐酸盐，4-乙酰氨基苯基水杨酸二甲氨基丁酸酯盐酸盐后，小鼠尾部的痛阈延长时间。A为对照组。
图4：在结构式1中，R₁代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；R₂代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；R₃代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；X代表O，或2-OCO-C₆H₄-O；A^-代表Cl^-，Br^-，F^-，I^-，AcO^-，柠檬酸根，或其它任何负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……；所有的R基团可以包括C，H，O，S，或N原子，可以含有单键、双键和三键。任一CH₂基团可以被O，S，或NH取代。
最佳实施方式
N-乙酰-4-氨基苯基二甲氨基丁酸酯盐酸盐的制备
15.1g(0.1mol)对乙酰氨基酚溶解在200ml丙酮和200ml 10％碳酸氢钠溶液中。加入18.6g(0.1mol)二甲氨基丁酰氯盐酸盐，室温搅拌3小时。蒸去溶剂。加入500ml乙酸乙酯，混合液用200ml 5％碳酸氢钠溶液洗1次，再用100ml水洗3次。有机溶液用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。滤液中通入氯化氢气体。过滤收集固体产物。干燥后得26g易吸湿的目标产物，产率为86.4％。水中溶解度：400mg/ml；元素分析：C₁₄H₂₁ClN₂O₃；分子量：300.78。理论值(％)C：55.90；H：7.04；Cl：11.79；N：9.31；O：15.96；实测值(％)C：55.96；H：7.06；Cl：11.76；N：9.29；O：15.93。¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ：1.98(s，3H)，2.01(m，2H)，2.21(m，2H)，2.90(s，6H)，3.24(m，2H)，7.05(m，2H)，7.60(m，2H)，7.80(b，1H)。
实施方案
N-乙酰-4-氨基苯基二乙氨基丁酸酯盐酸盐的制备
15.1g(0.1mol)对乙酰氨基酚和16g(0.1mol)二乙氨基丁酸溶解在300ml二氯甲烷中。反应用冰浴冷却至0℃。加入20.6g(0.1mol)N，N′-二环己基碳二亚胺。混合物在0℃搅拌1小时，再在室温搅拌2小时。过滤除去固体。二氯甲烷溶液用100ml 5％的碳酸氢钠溶液洗2次，再用100ml水洗3次。有机溶液用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。反应混合液中搅拌加入6g醋酸。过滤收集固体产物。干燥后得到27g易吸湿的目标产物，产率82.1％。水中溶解度：400mg/ml；元素分析：C₁₆H₂₅ClN₂O₃；分子量：328.83。理论值(％)C：58.44；H：7.66；Cl：10.78；N：8.52；O：14.60；实测值(％)C：58.40；H：7.68；Cl：10.76；N：8.55；O：14.61。¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ：1.50(t，6H)，2.00(m，2H)，2.02(s，3H)，2.21(m，2H)，3.24(m，2H)，3.27(m，4H)，7.05(m，2H)，7.60(m，2H)，7.80(b，1H)。
4-乙酰氨基苯基水杨酸二甲氨基丁酸酯盐酸盐的制备
27.1g(0.1mol)醋氨沙洛溶解在200ml丙酮和200ml10％碳酸氢钠溶液中。加入18.6g(0.1mol)二甲氨基丁酰氯盐酸盐，室温搅拌3小时。蒸干溶剂。反应混合物中加入500ml乙酸乙酯，混合液用200ml5％碳酸氢钠溶液洗1次，再用100ml水洗3次。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。滤液中通入氯化氢气体。过滤收集固体产物。干燥后得36g易吸湿的目标产物，产率为85.5％。水中溶解度：400mg/ml；元素分析：C₂₁H₂₅ClN₂O₅；分子量：420.89。理论值(％)C：59.93；H：5.99；Cl：8.42；N：6.66；O：19.01；实测值(％)C：59.96；H：6.02；Cl：8.40；N：6.64；O：18.98。¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ：1.99(s，3H)，2.01(m，2H)，2.21(m，2H)，2.90(s，6H)，3.24(m，2H)，7.13(m，2H)，7.22(m，2H)，7.47(m，1H)，7.60(m，2H)，7.80(b，1H)，8.10(m，1H)。
4-乙酰氨基苯基水杨酸二甲氨基丁酸酯盐酸盐的制备
27.1g(0.1mol)醋氨沙洛和16g(0.1mol)二乙氨基丁酸溶解在300ml二氯甲烷中。反应混合物用冰浴冷却至0℃。加入20.6g(0.1mol)N，N′-二环己基碳二亚胺。混合物在0℃搅拌1小时，再室温搅拌2小时。过滤除去固体。二氯甲烷溶液用100ml5％碳酸氢钠溶液洗2次，再用100ml水洗3次。有机溶液用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。反应混合物中搅拌加入6g醋酸。过滤收集固体产物。干燥后得39g易吸湿的目标产物，产率为86.9％。水中溶解度：400mg/ml；元素分析：C2₃H₂₉ClN₂O₅；分子量：448.94。理论值(％)C：61.53；H：6.51；Cl：7.90；N：6.24；O：17.82；实测值(％)C：61.50；H：6.56；Cl：7.85；N：6.22；O：17.87。¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ：1.50(t，6H)，2.00(m，2H)，2.02(s，3H)，2.21(m，2H)，3.24(m，2H)，3.27(m，4H)，7.11(m，2H)，7.21(m，2H)，7.47(m，1H)，7.65(m，2H)，7.80(b，1H)，8.10(m，1H)。
工业实用性
通式(1)“结构式1”中的这些前药优于对乙酰氨基酚、醋氨沙洛及其相关化合物。它们可以用于治疗人或动物的任何对乙酰氨基酚、醋氨沙洛及其相关化合物可以治疗的状态。它们可用于缓解类风湿性关节炎和骨关节炎的迹象和症状，退烧以及治疗痛经。由于这些前药透过生物膜的速度很快，因而可以以吸入的方式来治疗哮喘。由于这些前药的抗炎作用，可用于治疗牛皮癣、痤疮、晒伤或其它皮肤疾病。它们还可用于治疗皮肤癌、肺癌、乳腺癌以及其他癌症。