一种磺胺嘧啶的合成方法技术领域
本发明涉及到一种磺胺嘧啶的合成方法，属于有机化学合成领域。
背景技术
磺胺类药物（sulfonamides；sulfadrugs），是一种产量大、品种多的合成抗感染药物，在药物的发展与生产中占有重要地位。1932年发现百浪多息，开创了化学治疗的新纪元。1935年，Trefonel及其同事证明了磺胺类药物是产生抗菌作用的基本结构。纵观磺胺药物的发展，早起合成的磺胺类药物已大部分被淘汰，只有磺胺嘧啶仍应用于临床。现在多用于治疗敏感细菌及其他敏感病原微生物所致的感染。
磺胺嘧啶为白色或类白色的结晶或粉末，无臭，无味，遇光色渐变暗。在乙醇或丙酮中微溶，在水中不溶，在氢氧化钠试液或氨试液中易溶，在稀盐酸中溶解。其分子式如下：
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磺胺嘧啶的合成方法各不相同，概括起来主要有二种类型：
（1）以对乙酰氨基苯磺酰氯为起始原料的路线
以对乙酰氨基苯磺酰氯和2-氨基嘧啶为起始原料，在无水吡啶作缩合剂的条件下进行反应，经碱性水解、酸中和等步骤，即可得到游离的磺胺嘧啶化合物，反应方程式如下：
缩合：![]()
水解以及精制：
（2）以磺胺脒为起始原料的合成路线
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以磺胺脒（Sulfamidine，SG）与相应的具有反应活性的“三碳化合物”进行缩合反应。如以丙炔醇为原料合成的Et2NCH=CHCHO，以乙烯基乙醚为原料合成的[(CH3)2N+=CN-CH=CHOC2H5]O-PCl2等“三碳化合物”。
以上合成路线中，方法（1）是比较常用，但其原料对乙酰氨基苯磺酰氯容易水解，使得反应液中的游离酸增加，致减弱吡啶缩合效率，阻碍整个缩合反应的顺利进行，故其对原料的水分含量以及设备的干燥程度要求较为严格，且缩合反应时间长。方法（2）也存在较多问题，由丙炔醇为原料合成的方法中有两步加压反应，安全性差，设备投资多；由乙烯基乙醚合成方法中乙烯基乙醚沸点低（36℃），需要庞大的冷冻系统，耗电量高，安全性差。
发明内容
本发明公开了一种磺胺嘧啶的合成方法，具有反应条件温和，反应时间短，操作简单，转化率高，利于工业化生产的优势。该方法包括如下步骤：
磺胺脒与丙二醛在缩合剂甲醇钠的作用下完成环缩合反应，反应结束后，回收甲醇，再经碱液调节其pH、活性炭吸附脱色、过滤、结晶、干燥等操作得磺胺嘧啶化合物；其特征在于：
进一步地，所述磺胺脒的制备方法如下：
A将NH4Cl与（NH4）2CO3按照一定比例混合后，加入活性炭催化剂，再加入双氰胺加热至熔融，在150~180℃保持30~35min；；该反应中加入碳酸铵的目的在于一方面可以降低生成物的酸性，减小生成物对设备的腐蚀作用；另一方面，生成的碳酸胍缩短了以下B步骤的反应时间以及减少了碳酸盐的加入量，并使得反应更充分；活性炭催化剂可以促使NH4Cl与（NH4）2CO3产生的NH3分子中H-C键的断裂，降低生成胍盐的活化能，从而降低反应的温度。B向以上熔融液中加入磺胺，碳酸盐继续熔融，在25min内升温到145~190℃，保持30min；
C将B步骤所得混合物中加入沸水后，将所得悬浮液冷却至40℃，得磺胺脒粗品。
进一步地，NH4Cl与（NH4）2CO3的摩尔比为1:1.5-1:3。
进一步地，活性炭催化剂的加入量为0.5%-1.5%。
进一步地，磺胺脒与丙二醛摩尔比为1:1.2-1:2。
进一步地，缩合剂为25%甲醇钠的甲醇溶液，其用量为反应物磺胺脒与丙二醛总质量的1-2倍。
进一步地，环缩合温度为60-80℃，反应时间为2-4h。
进一步地，所用碱液为饱和氢氧化钙溶液，pH为9-10.5。
进一步地，活性炭用量为脱色液体质量的8%。
本发明的技术效果及优点在于：
一方面，本发明选用双氰胺与NH4Cl反应的方法制备磺胺脒，该法将胍盐的生成和磺胺脒的生成在一步内完成，采用的原料是铵盐、双氰胺、磺胺，由于是在一步反应中完成，不需要对苯环上的氨基进行保护，使得整个磺胺脒的制备过程简单，时间短，且减少了NH3的排放，产品质量高。制备出的磺胺脒不需要经过提纯操作便可以应用到后续的磺胺嘧啶的合成中，从而简化了反应步骤，节约了成本。另一方面，本发明选用磺胺脒与丙二醛进行环缩合反应生成目标产物磺胺嘧啶，反应速度快，反应条件温和，产率高，且反应过程中用到的甲醇可以进行回收再利用，后续对产物磺胺嘧啶的提纯操作简便。整个磺胺嘧啶的合成过程对设备与原料的要求不高，原料容易获得，反应容易进行。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明发明的技术方案。应理解，本发明提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤；还应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。
实施例1：一种磺胺嘧啶的合成方法包括以下步骤：
A将8.6gNH4Cl与23.1g（NH4）2CO3按照一定比例混合后，加入活性炭催化剂，再加入32g双氰胺加热至熔融，在150℃下保持30min；
B向以上熔融液中加入80g对氨基磺胺，70g碳酸钠继续熔融，在25min内升温到150℃，保持30min；
C向B步骤所得混合物中加入400ml沸水，搅拌均匀后，将所得悬浮液冷却至40℃，过滤，得磺胺脒粗品。
依次向烧瓶中加入25%甲醇钠的甲醇溶液93g，磺胺脒粗品33g，搅拌下加入丙二醛13.5g，升温至65℃，反应2h，完成环缩合反应，回收甲醇后得磺胺嘧啶粗品。向粗品中加水200ml，加热，用饱和氢氧化钙调节pH至9.5，全溶后，加入活性炭20g，在80℃加热脱色。过滤，滤液中加入0.5g氯化铵，用10%醋酸调节pH至5.2。析出晶体，冷后过滤，水洗，干燥的磺胺嘧啶精品，收率89%，纯度为98.0%。
实施例2：一种磺胺嘧啶的合成方法包括以下步骤：
A将8.6gNH4Cl与30.9g（NH4）2CO3按照一定比例混合后，加入活性炭催化剂，再加入32g双氰胺加热至熔融，在170℃下保持30min；
B向以上熔融液中加入80g对氨基磺胺，70g碳酸钠继续熔融，在25min内升温到150℃，保持30min；
C向B步骤所得混合物中加入400ml沸水，搅拌均匀后，将所得悬浮液冷却至40℃，过滤，得磺胺脒粗品。
依次向烧瓶中加入25%甲醇钠的甲醇溶液93g，磺胺脒粗品33g，搅拌下加入丙二醛12.0g，升温至70℃，反应2.5h，完成环缩合反应，回收甲醇后得磺胺嘧啶粗品。向粗品中加水200ml，加热，用饱和氢氧化钙调节pH至10.0，全溶后，加入活性炭18g，在80℃加热脱色。过滤，滤液中加入0.5g氯化铵，用10%醋酸调节pH至5.2。析出晶体，冷后过滤，水洗，干燥的磺胺嘧啶精品，收率91%，纯度为96.9%。
实施例3：一种磺胺嘧啶的合成方法包括以下步骤：
A将8.6gNH4Cl与46.2g（NH4）2CO3按照一定比例混合后，加入活性炭催化剂，再加入32g双氰胺加热至熔融，在180℃下保持30min；
B向以上熔融液中加入80g对氨基磺胺，70g碳酸钠继续熔融，在25min内升温到150℃，保持30min；
C向B步骤所得混合物中加入400ml沸水，搅拌均匀后，将所得悬浮液冷却至40℃，过滤，得磺胺脒粗品。
依次向烧瓶中加入25%甲醇钠的甲醇溶液100g，磺胺脒粗品40g，搅拌下加入丙二醛14.5g，升温至60℃，反应4h，完成环缩合反应，回收甲醇后得磺胺嘧啶粗品。向粗品中加水200ml，加热，用饱和氢氧化钙调节pH至10.5，全溶后，加入活性炭20g，在80℃加热脱色。过滤，滤液中加入0.5g氯化铵，用10%醋酸调节pH至5.2。析出晶体，冷后过滤，水洗，干燥的磺胺嘧啶精品，收率90%，纯度为97.1%。