一种Δ9(11)雄甾化合物的合成方法 技术领域：
本发明设计一种雄甾化合物的合成方法。
背景技术：
雄甾化合物是一类甾族化合物，包括含有环戊烷并[α]氢化菲骨架，或由其衍生的环结构，在17β位未被碳原子取代。
雄甾化合物中的4，9(11)-二烯-3，17-雄甾二酮(1.1)是一种选择性醛固酮拮抗剂依普利酮的重要医药中间体，依普利酮(CAS：107724-20-9)，具有对醛固酮受体选择性强、降压效果好、作用持久等特点，已被FDA批准用于治疗高血压和心衰。
文献报道(Tetrahedron Letters，1996，37(34)：6141和Steriods，2003，68：139)公开了制备式(1.1)化合物的方法为：以氢化可的松为原料，与NaBH4和NaIO4。反应得到11β-羟基-4-烯-3，17-二酮，后者与对甲苯磺酸在苯溶液中加热回流制得式(1.1)化合物。该方法中的作为原料的氢化可的松市场成本较高，且反应中使用了大量的苯，操作中毒性较大，不利于生产。
中国专利申请CN200610027375.2公开了一种从11α-羟基-4-烯-3，17-雄甾二酮经磺酰化反应、消除反应制得式(1.1)化合物的方法，该方法虽然避免了有毒溶剂苯的应用，但反应需要两步完成，原子经济性差，反应产生的污染物较多，并且磺酰化反应需要时间长(搅拌反应1-5小时，再升温至室温反应10-24小时)，不利于工业生产应用。
Shoppee，C.W.Nemorin等(J.C.S(Perkin，Trans)1973，542)报道了11α-羟基-5α-雄甾化合物在氯仿中利用PCl5进行脱水反应制备9(11)-烯-5α-雄甾化合物，但其收率仅有65％，并且带有一个9，11-双氯的主要副产物。
发明内容：
为克服现有技术中的缺点，本发明提供了一种新的Δ9(11)雄甾化合物合成方法，其特征在于以式(2)化合物与酸性脱水剂在有机溶剂中反应得到式(1)化合物。
所述的表示单键或双键。
所述的式(2)化合物与有机溶剂的重量体积为1∶3～20，所述地有机溶剂为DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、C1-3的氯代烷烃、乙腈、C2-6的醚中的一种或几种，优选二氧六环、四氢呋喃、C1-3的氯代烷烃中的一种或几种，优选所述的式(2)化合物与酸性脱水剂的摩尔比为1∶1～3，优选为1∶1～2，反应温度为-108℃～0℃，优选-90℃～-50℃，在搅拌下反应，反应结束后稀释于碱的水溶液中，加入碱的量时稀释后的水溶液pH调节至中性，所述碱为有机碱和/或无机碱，优选但不仅限于NaOH，Na2CO3、NaHCO3、KOH、K2CO3、KHCO3、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、氨水、三乙胺、吡啶中的一种或几种。分离、干燥。
所述的酸性脱水剂包括但不仅限于PCl5、PCl3、POCl3、SO2Cl2、三苯基磷(PPh3)，中的一种或几种，优选PCl5、PCl3、POCl3中的一种或几种。
本发明所提供的技术方案，与现有技术相比，克服了现有技术雄甾化合物利用酸性脱水剂进行Δ9(11)脱水时收率过低的缺点，提供了一条新的合成路线，避免了有毒溶媒苯的使用，简化了反应步骤，使原来两步反应简化为一步，提高了反应的原子经济性。既降低了反应成本，同时又减少了污染物的排放，反应总收率也达到80％以上。
具体实施方式：
以下实施例为对本发明所作的进一步的描述，不能理解为对发明内容做进一步的限定，本领域技术人员应理解，对本发明技术特征所作的等同替换、或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内，
实施例1
将上式所示化合物(2.1)10g、乙腈加入反应器中，搅拌反应至-50℃，将20g三苯基磷分批加入反应器中，保持-50℃下搅拌反应，至TLC检测反应结束后，用水稀释至1L，用KOH调节pH值为中性，过滤、干燥、得到式(1.1)化合物9.2g、经HPLC检测，含量93％。熔点138～140℃。
实施例2
将上式所示化合物10g(2.2)、40ml氯仿加入反应器中，搅拌反应至-80℃，将20g五氯化磷分批加入反应器中，保持-80℃下搅拌反应，至TLC检测反应结束后，加入200ml水搅拌终止反应，用Na2CO3调节pH值为中性，静置分层、有机相水洗三次，浓缩、干燥、得到式(1.2)化合物8.8g、经HPLC检测，含量95％，熔点164～166℃。
实施例3
将上式所示10g化合物(2.1)、150ml二氧六环加入反应器中，搅拌反应至0℃，将15g三氯化磷分批加入反应器中，保持0℃下搅拌反应，至TLC检测反应结束后，用水稀释至1L，用氨水调节pH值为中性，过滤、干燥、得到式(1.3)化合物8.9g、经HPLC检测，含量88％，熔点138～140℃。
实施例4
将上式所示化合物10g(2.2)、200ml四氢呋喃加入反应器中，搅拌反应至-100℃，将15g五氯化磷分批加入反应器中，保持-100℃下搅拌反应，至TLC检测反应结束后，用水稀释至1L，用NaOH调节pH值为中性，静置、过滤、干燥、得到式(1.4)化合物9.0g、经HPLC检测，含量95％，熔点164～166℃。
实施例5
将上式所示化合物10g(2.1)、80ml四氢呋喃加入反应器中，搅拌反应至-70℃，将5g氯化亚砜分批加入反应器中，保持-70℃下搅拌反应，至TLC检测反应结束后，用水稀释至1L，用NaOH调节pH值为中性，静置、过滤、干燥、得到式(1.4)化合物9.1g、经HPLC检测，含量91％，熔点138～140℃。