一种高纯度罗氟司特的制备方法技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其是涉及一种高纯度罗氟司特及其中间体3-羟基-4-
二氟甲氧基苯甲醛的制备方法。
背景技术
罗氟司特(roflumilast)，化学名为N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟
甲氧基苯甲酰胺，是德国Altana公司开发的磷酸二醋酶4(PDE4)抑制剂，2010年7月经
欧盟批准首次在德国上市，临床用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)，商品名Daxas，2011
年3月经美国FDA批准上市。本品可通过抑制PDE4减少炎症介质的释放，进而抑制如
COPD和哮喘等呼吸道疾病对肺组织造成的损伤。
自从20世纪90年代化学家们就已经开始了罗氟司特合成方法的研究，合成路线众
多。其最初原料多为3，4-二羟基苯甲醛，与氯二氟甲烷进行醚化得3-羟基-4-二氟甲氧
基苯甲醛或氯(溴)甲基环丙烷反应得到3-环丙基甲氧基-4-羟基基苯甲醛，然后生得到
3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛，再经氧化得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲
酸，与氯化亚砜氯代后再与4-氨基-3，5-二氯吡啶反应得到1，如WO2004033430，
WO2005021515，WO2008142542。
由于原料化合物3，4-二羟基苯甲醛(I)分子中含有2个酚羟基，而醛基有较强的吸
电子效应，使得4-位酚羟基的酸性比3-位的更强，在进行O-烷基化反应时具有更高的活
性，于是当原料与溴甲基环丙烷或氯二氟甲烷进行O-烷基化反应合成化合物II或IV时将
不可避免地生成杂质化合物III或V，甚至可能再进一步生成杂质3，4-二环丙甲氧基苯甲
醛或3，4-二(二氟甲氧基)苯甲醛，单步收率非常低，直接影响了罗氟司特的总收率，
且由于会产生很多不易分离的副产物，给工业化也带来一定的困难。
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发明内容
本发明的目的是提供一种高纯度罗氟司特的制备方法，该制备方法以3，4-二羟基
苯甲醛为原料，先以较高的收率和纯度得到3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛，进而合成3-环
丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛，再经氧化得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，
进一步与4-氨基-3，5-二氯吡啶反应得到。由于得到了较高收率和纯度的3-羟基-4-二氟
甲氧基苯甲醛，使得罗氟司特的总收率提高，且不会产生很多不易分离的副产物。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种高纯度罗氟司特的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将3，4-二羟基苯甲醛加到氢氧化钠溶液中，在相转移催化剂存在下与氯二氟
乙酸甲酯反应，得到3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛；
(2)3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛与溴甲基环丙烷在含有碳酸钾、碘化钾及相转移
试剂三甲基苄基溴化铵的溶液中反应，得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛；
(3)将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛和氨基磺酸溶解于冰醋酸中，经亚氯
酸钠氧化得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸；
(4)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪和N-甲基
吗啉反应得中间体活性酯，再与3,5-二氯-4-氨基吡啶反应得到罗氟司特粗品；
(5)罗氟司特粗品溶于乙腈中，搅拌并加热至60-70℃溶解原料，加入活性炭，搅
拌，趁热过滤，滤液加热至80℃回流，加入H2O，冷却至50℃并在此温度维持2小时后，
室温放置，并持续搅拌6-8小时，过滤收集所获晶体，并用H2O，洗涤滤饼，减压干燥得
罗氟司特，
反应路线如下所示：
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其中：步骤(1)所述的3，4-二羟基苯甲醛与氯二氟乙酸甲酯的摩尔比为1:1.1～1.3；
所述的氢氧化钠溶液的浓度为5-7mol/L，其摩尔用量为3，4-二羟基苯甲醛摩尔量的6-8
倍；所述的相转移催化剂为四丁基硫氢酸铵，其用量为3，4-二羟基苯甲醛质量的
5％-15％。
优选地上述所述步骤(1)所述的3，4-二羟基苯甲醛与氯二氟乙酸甲酯的摩尔比为
1:1.2～1.3；所述的氢氧化钠溶液的浓度为5-7mol/L，其摩尔用量为3，4-二羟基苯甲醛摩
尔量的6-8倍；所述的相转移催化剂为四丁基硫氢酸铵，其用量为3，4-二羟基苯甲醛质
量的10％。
其中：步骤(2)所述的3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛、溴甲基环丙烷、碳酸钾、碘
化钾的摩尔比例为1：1.3～1.5：2.0～3.0：0.25～0.1；相转移试剂三甲基苄基溴化铵的用
量为3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛和溴甲基环丙烷总质量的1-5％。
优选地，步骤(2)所述的相转移试剂三甲基苄基溴化铵的用量为3-羟基-4-二氟甲
氧基苯甲醛和溴甲基环丙烷总质量的2-3％，相转移试剂的使用，减少了反应物溴甲基环
丙烷的用量和反应的时间。
其中步骤(3)所述的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛、氨基磺酸及亚氯酸钠
的摩尔比为：1：1.3～1.4：1.6～1.8。
其中步骤(4)所述的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-
三嗪、N-甲基吗啉、3,5-二氯-4-氨基吡啶的摩尔比为：1：1.2～1.4：1.4～1.6：1.04～1.08。
其中步骤(5)所述的罗氟司特粗品与乙腈的质量体积比为1:4～6，回流过程中，加
入的水为乙腈体积的1/3～1/2。
进一步地，一种高纯度罗氟司特的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将3，4-二羟基苯甲醛加入到氢氧化钠溶液中，加入相转移催化剂和氯二氟乙
酸甲酯，搅拌，溶液于60-65℃反应2-5小时，然后加水稀释并用乙酸乙酯萃取两次，收
集水层，加浓盐调至pH至2，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓
缩至干，残余物用石油醚-乙酸乙酯(3:l)重结晶,得类白色晶体，即为3-羟基-4-二氟
甲氧基苯甲醛；
(2)将3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛溶解于加入有碳酸钾的四氢呋喃中，加入碘化
钾及三甲基苄基溴化铵，冷却到0℃并且缓慢加入溴甲基环丙烷的四氢呋喃溶液，搅拌
下反应混合物加热到回流1-3小时，抽滤,滤液减压浓缩，残余物中加入2mol/L氢氧化
钠溶液，用二氯甲烷提取将合并的有机层用硫酸钠干燥并且减压除去溶剂，得到3-环丙
基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛，其不经纯化使用；
(3)将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛和氨基磺酸溶解于冰醋酸中并向溶液
加入亚氯酸钠的水溶液，反应混合物在室温搅拌1小时，然后加入水，得到固体沉淀，
过滤、干燥得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸；
(4)将2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪溶解在二氯甲烷中，加入N-甲基吗啉，将3-环
丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸加入到上述二氯甲烷溶液中，搅拌并且降温0～10℃，加
毕于室温继续搅拌3h，TLC分析3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸基本消失；将3,5-
二氯-4-氨基吡啶溶解于二氯甲烷中，滴加至反应液中，加毕继续搅拌2h，TLC分析中
间体活性酯消失，抽滤，滤液用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干
燥，抽滤，减压得罗氟司特粗品；
(5)罗氟司特粗品溶于CH3CN中，搅拌并加热至60-70℃溶解，加入活性炭，搅拌，
趁热过滤，滤液加热至80℃回流，相同温度下向溶液中加入H2O，冷却至50℃并在此温
度维持2小时后，室温放置，并持续搅拌6-8小时，过滤收集所获晶体，并用H2O洗涤滤
饼，减压干燥得罗氟司特。
步骤(1)采用浓度为5-7mol/L的氢氧化钠溶液为溶剂，加入相转移试剂四丁基硫氢
酸铵，以弱化3，4-二羟基苯甲醛分子中醛基较强的吸电子效应，以及形成3-羟基-4-二
氟甲氧基苯甲醛后，4位二氟甲氧基的强吸电子效应，从而减少3位羟基活化而发生进一
步的反应可能，从而提高了收率，减少了杂质的产生。
步骤(4)采用2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪与N-甲基吗啉活化羧酸，形成一种活性
较高的中间产物，活性比酰氯更高，可以进行下一步反应，从而提高了反应的收率，同
时这种活化剂不会产生其他的高污染物，对于整个生产工艺的环保起到了极其重要的作
用。
本发明的有益效果：以较高的收率和纯度制得中间体3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛，
且制备方法简单，溶剂为水，弥补了现有技术中3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛产率不高
的缺陷，同时采用活性酯制备罗氟司特，不产生氯化氢、二氧化硫等污染气体，对于整
个生产工艺的环保起到了极其重要的作用。
具体实施方式
通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不起到限制作用。
实施例1：3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛的合成
将138.1g(1mol)3，4-二羟基苯甲醛加入到1L浓度为6mol/L氢氧化钠溶液中，加
入相转移催化剂四丁基硫氢酸铵13.8g，氯二氟乙酸甲酯180.5g(1.25mol)，搅拌，溶
液于60℃-65℃反应3小时，反应完毕，加1L水稀释并用500mL乙酸乙酯萃取两次，收集
水层，加浓盐调至pH至2，用1.5L乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥后
过滤，滤液减压浓缩至干，残余物用石油醚-乙酸乙酯(3:l)重结晶，得类白色晶体148.5g，
收率78.9％，熔点94.1-95.2℃，纯度99.57％，杂质3-二氟甲氧基-4-羟基苯甲醛0.21％，
杂质3，4-双二氟甲基苯甲醛未检测到[HPLC归一化法:色谱柱HederaODS-2(4.6
mm*150mm，5um)；流动相甲醇-水(50:50)检测波长：225nm；柱温25℃；流速
1.0ml/min]。
实施例2：3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛的合成
将138.1g(1mol)3，4-二羟基苯甲醛加入到1L浓度为7mol/L氢氧化钠溶液中，加
入相转移催化剂四丁基硫氢酸铵16.6g，氯二氟乙酸甲酯180.5g(1.3mol)，搅拌，溶液
于60℃-65℃反应3小时，反应完毕，加1L水稀释并用500mL乙酸乙酯萃取两次，收集水
层，加浓盐调至pH至2，用1.5L乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥后过
滤，滤液减压浓缩至干，残余物用石油醚-乙酸乙酯(3:l)重结晶，得类白色晶体149.4g，
收率79.4％，纯度99.45％。
实施例3：3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛的合成
将138.1g(1mol)3，4-二羟基苯甲醛加入到1.2L浓度为5mol/L氢氧化钠溶液中，
加入相转移催化剂四丁基硫氢酸铵15.0g，氯二氟乙酸甲酯173.5g(1.2mol)，搅拌，溶
液于60℃-65℃反应3小时，反应完毕，加1L水稀释并用500mL乙酸乙酯萃取两次，收集
水层，加浓盐调至pH至2，用1.5L乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥后
过滤，滤液减压浓缩至干，残余物用石油醚-乙酸乙酯(3:l)重结晶，得类白色晶体148.0g，
收率78.7％，纯度99.24％。
实施例4：3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛的合成
将50g(266mmol)4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛溶解于加入有碳酸钾84.4g(612mmol)
的四氢呋喃500mL，加入碘化钾2.2g(13.3mmol)及三甲基苄基溴化铵3.5g，冷却到0℃并
且加入48.5g(359mmol)溴甲基环丙烷的四氢呋喃(150mL)溶液，在搅拌下反应混合物加
热到回流1-3小时，抽滤,滤液减压浓缩，残余物中加入2mol/L氢氧化钠溶液至pH10，
用500mL二氯甲烷提取两次，将合并的有机层用硫酸钠干燥并且减压除去溶剂，得到3-
环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛63.3g(261mmol)，收率98.3％，不经纯化使用。
实施例5：3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛的合成
将50g(266mmol)4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛溶解于加入有碳酸钾91.9g(665mmol)
的四氢呋喃500mL，加入碘化钾2.2g(13.3mmol)及三甲基苄基溴化铵3.7g，冷却到0℃并
且加入溴甲基环丙烷50.6g(375mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液，在搅拌下反应混合物
加热到回流1-3小时，抽滤,滤液减压浓缩，残余物中加入2mol/L氢氧化钠溶液至pH10，
用500mL二氯甲烷提取两次，将合并的有机层用硫酸钠干燥并且减压除去溶剂，得到3-
环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛63.5g(261mmol)，收率98.5％。
实施例6：3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成
将24.2g(100mmol)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛和14.6g(150mmol)氨基
磺酸溶解于200mL冰醋酸中，并向溶液缓慢加入13.6g(150mmol)亚氯酸钠的30mL水溶
液，将反应混合物在室温搅拌1小时，然后加入水，得到固体沉淀，过滤、纯水洗涤两
次，干燥得类白色固体25.1g，收率97.3％，熔点118.5-119.7℃。
实施例7：罗氟司特粗品的制备
将22.8g(130mmol)2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪溶于250mL二氯甲烷中，加入15.2g
(150mmol)N-甲基吗啉，搅拌反应，将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸25.8g
(100mmol)加入到上述二氯甲烷溶液中，搅拌并且保温在0～10℃，加毕，于室温继续
搅拌3h，TLC分析3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸基本消失。
将3,5-二氯-4-氨基吡啶17.1g(105mmol)溶解于100L的二氯甲烷中，滴加至反应
液中，加毕继续搅拌2h，TLC分析中间体活性酯消失，抽滤，滤液依次用饱和NaHCO3
溶液、饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，低于45℃减压得终产物罗氟司特
38.8g，收率96.3％，纯度98.9％。
实施例8：罗氟司特粗品的制备
将21.1g(120mmol)2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪溶于250mL二氯甲烷中，加入14.7g
(145mmol)N-甲基吗啉，搅拌反应，将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸25.8g
(100mmol)加入到上述二氯甲烷溶液中，搅拌并且保温在0～10℃，加毕，于室温继续
搅拌3h，TLC分析3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸基本消失。
将3,5-二氯-4-氨基吡啶17.3g(106mmol)溶解于100L的二氯甲烷中，滴加至反应
液中，加毕继续搅拌2h，TLC分析中间体活性酯消失，抽滤，滤液依次用饱和NaHCO3
溶液、饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压得终产物罗氟司特38.5g，
收率95.5％，纯度99.03％。
实施例9：罗氟司特的精制
将10g(24.8mmol)罗氟司特粗品加入50mL乙腈，搅拌并加热至60-70℃溶解，加
入0.5g医用活性炭，搅拌，趁热过滤，滤液加热至微微回流，相同温度下向溶液中加入
20mL纯水，冷却至50℃并在此温度维持2小时后，室温放置，并持续搅拌6-8小时，过滤
收集所获晶体，并用纯水洗涤滤饼，减压干燥得罗氟司特9.1g，收率91％，熔点
157.7-158.6℃，纯度99.87％[HPLC归一化法:色谱柱HederaODS-2(4.6mm*150mm，
5um)；流动相乙腈-水(100:50)检测波长：215nm；柱温25℃；流速1.0ml/min]。