一种制备索法酮的方法 【技术领域】
本发明涉及一种制备索法酮的方法，属于化学制药领域。
背景技术
索法酮(Sofalcone)是一种浅黄色结晶粉末，其化学结构如下：
索法酮具有治疗胃溃疡、十二指肠溃疡及慢性胃炎的作用。其作用机制是通过抑制前列腺素代谢的活性，使胃黏膜中前列腺素含量增加。空腹口服该药消化道吸收迅速，给药后约1h达最高血浓度，12h后基本上从血中消除。血中半衰期约1h。连续用药未见蓄积。口服后的主要代谢物为查耳酮骨架α、β-不饱和键的还原产物，以及异戊二烯基侧链的氧化产物。这些代谢物的药理作用和毒性均不超过索法酮。大鼠、小鼠口服后24h内口服量的6％～8％以异戊二烯基侧链氧化物的形式随尿排泄。服用该药后的不良反应，只是偶见有便秘、口渴、烧心等症状。基于该药的有效性及安全性，日本厚生省于1999年正式将该药列为OTC药品管理。
据国内外文献([1]Kyogoku K，Hatayama K，Yokomori S，et al.2-(carboxymelthoxy)-chalcones[P].US.Patent 4,085,135，1978.[2]KyogokuK，Hatayama K，Yokomori S，et al.Anti-ulcer effect ofisoprenylflavonoids(II).Synthesis and anti-ulcer activity of new chalconesrelated to sophoradin[J].Chem Pharm Bull，1979，27(12)：2943-2953.[3]陆涛，余永强，曹富.抗胃溃疡药索法酮的合成[J].中国现代医药杂志，2004，21(5)：375-376.[4]王绍杰，郑洪伟，赵存良，等.索法酮的合成[J].沈阳药科大学学报，2005，22(6)：417-419.)报道，索法酮的合成采取下列路线：
上述合成路线存在许多地不足，如：反应时间长，反应不完全，分离提纯困难，总收率低，操作繁琐等，使得生产成本偏高。
【发明内容】
本发明其目的就在于提供一种制备索法酮的方法，本发明方法缩短了合成路线，省去了中间体的分离，减少了分离损失，大大简化了操作，降低了成本，提高了收率。
实现上述目的而采取的技术方案，包括：
(A)异戊烯基化反应：2′，4′，4-三羟基查耳酮(II)与1-溴-3-甲基-2-丁烯在碳酸钾和丙酮中反应，使2′，4′，4-三羟基查耳酮的4′-位和4-位的两个羟基同时异戊烯基化，合成2′-羟基-4′，4-双(3-甲基-2-丁烯氧基)查耳酮(III)；
(B)羧甲基化反应：在上述的(A)异戊烯基化反应体系中，加入溴醋酸乙酯和固态苛性碱，搅拌下反应得到2′-乙氧羰基甲氧基-4′，4-双(3-甲基-2-丁烯氧基)查耳酮(IV)；
(C)水解反应：在上述的(B)羧甲基化反应体系中，加入稀的苛性碱溶液，搅拌水解，反应完毕，用盐酸中和，蒸去丙酮后，得到目的产物索法酮(I)。
本发明与现有技术相比具有以下优点。
(1)异戊烯基化一步完成，缩短了合成路线；
(2)省去了中间体的分离，减少了分离损失，大大简化了操作，节约了成本，提高了收率；
(3)减少了反应时间。
(4)后处理简单。
【具体实施方式】
包括：
(A)异戊烯基化反应：2′，4′，4-三羟基查耳酮(II)与1-溴-3-甲基-2-丁烯在碳酸钾和丙酮中反应，使2′，4′，4-三羟基查耳酮的4′-位和4-位的两个羟基同时异戊烯基化，合成2′-羟基-4′，4-双(3-甲基-2-丁烯氧基)查耳酮(III)；
(B)羧甲基化反应：在上述的(A)异戊烯基化反应体系中，加入溴醋酸乙酯和固态苛性碱，搅拌下反应得到2′-乙氧羰基甲氧基-4′，4-双(3-甲基-2-丁烯氧基)查耳酮(IV)；
(C)水解反应：在上述的(B)羧甲基化反应体系中，加入稀的苛性碱溶液，搅拌水解，反应完毕，用盐酸中和，蒸去丙酮后，得到目的产物索法酮(I)。
所述步骤(A)至步骤(C)采用“一锅法”进行。
所述步骤(A)异戊烯基化反应的用碱为碳酸钾或碳酸钠，反应温度为10-40℃，反应时间为2-4小时。
所述步骤(B)羧甲基化反应的用碱为苛性钾或苛性钠，反应温度为5-40℃，反应时间为2-4小时。
所述步骤(C)羧甲基化反应的用碱为苛性钾或苛性钠溶液，浓度为2-10％，反应温度为20-60℃，反应时间为0.5-2小时。
所述的2′，4′，4-三羟基查耳酮(II)，1-溴-3-甲基-2-丁烯，溴醋酸乙酯的摩尔比为1∶(2.8-3.6)∶(1.25-3)。
具体的合成路线如下：
2′，4′，4-三羟基查耳酮(II)，即异甘草素，可以参照文献方法(王建新.一种异甘草素的合成方法[P].CN.1,651,384A，2004)，用对羟基苯甲醛和2，4-羟基苯乙酮为原料进行直接羟醛缩合反应来制备。反应方程式如下：
所述步骤(A)至步骤(C)采用一锅法进行。
所述步骤(A)异戊烯基化反应的用碱为碳酸钾或碳酸钠，优选碳酸钾，反应温度为10-40℃，反应时间为2-4小时。
所述步骤(B)羧甲基化反应的用碱为苛性钾或苛性钠，优选苛性钾，反应温度为5-40℃，反应时间为2-4小时。
所述步骤(C)羧甲基化反应的用碱为苛性钾或苛性钠溶液，浓度为2-10％，反应温度为20-60℃，优选30℃，反应时间为0.5-2小时。
所述的2′，4′，4-三羟基查耳酮(II)，1-溴-3-甲基-2-丁烯，溴醋酸乙酯的摩尔比为1∶(2.8-3.6)∶(1.25-3)。
下述实施例能更好地说明本发明，但本发明不限于下列实施例。
实施例1：
20℃时，在500ml的三口瓶中，加入6.4g(0.025mol)2′，4′，4-三羟基查耳酮(II)、200ml丙酮和18gK2CO3，搅拌10分钟，待2′，4′，4-三羟基查耳酮溶解后，滴加11.2g(0.075mol)1-溴-3-甲基-2-丁烯，保温反应2小时。接着一次加入7.5g(0.045mol)溴醋酸乙酯及3.5gKOH，继续反应3小时。再加入10％NaOH溶液100g，升温40℃，反应1小时。然后蒸去丙酮，用1∶1盐酸中和反应液至pH＝3。抽滤，用水洗涤滤饼。晾干后，加入乙醇，加热使其溶解，加入1g活性炭，煮沸5分钟，抽滤，滤液室温放置，析出结晶，抽滤，室温晾干，得浅黄色结晶8.6g。收率76.4％，熔点143.2-143.9℃。其紫外、红外、核磁共振、质谱分析与标准品相同。
实施例2：
40℃时，在500ml的三口瓶中，加入6.4g(0.025mol)2′，4′，4-三羟基查耳酮(II)、200ml丙酮和18gK2CO3，搅拌10分钟，待2′，4′，4-三羟基查耳酮溶解后，滴加11.9g(0.08mol)1-溴-3-甲基-2-丁烯，10℃下保温反应3小时。接着一次加入5.8g(0.035mol)溴醋酸乙酯及3gKOH，继续反应3.5小时。再加入5％NaOH溶液100g，升温30℃，反应1.5小时。然后蒸去丙酮，用1∶1盐酸中和反应液至pH＝3。抽滤，用水洗涤滤饼。晾干后，加入乙醇，加热使其溶解，加入1g活性炭，煮沸5分钟，抽滤，滤液室温放置，析出结晶，抽滤，室温晾干，得浅黄色结晶9.1g。收率81％，熔点143.5-144.6℃。其紫外、红外、核磁共振、质谱分析与标准品相同。
实施例3：
10℃时，在500ml的三口瓶中，加入6.4g(0.025mol)2′，4′，4-三羟基查耳酮(II)、200ml丙酮和18gK2CO3，搅拌10分钟，待2′，4′，4-三羟基查耳酮溶解后，滴加13.4g(0.09mol)1-溴-3-甲基-2-丁烯，保温反应4小时。接着一次加入12.5g(0.075mol)溴醋酸乙酯及5gKOH，继续反应2小时。再加入10％NaOH溶液120g，升温40℃，反应1小时。然后蒸去丙酮，用1∶1盐酸中和反应液至pH＝3。抽滤，用水洗涤滤饼。晾干后，加入乙醇，加热使其溶解，加入1g活性炭，煮沸5分钟，抽滤，滤液室温放置，析出结晶，抽滤，室温晾干，得浅黄色结晶9.9g。收率88％，熔点143.1-143.9℃。其紫外、红外、核磁共振、质谱分析与标准品相同。