一种医药中间体4-氨基喹啉类化合物的合成方法技术领域
本发明涉及一种喹啉类化合物的合成方法，更特别地涉及一种4-氨基喹啉类化合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。
背景技术
喹啉类化合物是用于构筑天然药物与合成药物化合物的重要结构，其通常具有较为广泛的生物活性。因此，现有技术中也已经开发了多种含喹啉类结构的、药效良好的药物化合物，例如甲氟喹、氯喹、阿莫地喹等抗疟药。
过渡金属催化的氧化环化反应一直以来都是用以合成杂环类化合物的主要途径，现有文献记载了采用该种方法可用于合成吲哚、吡唑、咔唑、苯并呋喃、苯并噻吩等各种杂环类化合物。例如以下示例性文献：
SebastianWurtz等(“Palladium-CatalyzedOxidativeCyclizationofN-ArylEnamines:FromAnilinestoIndoles”,Angew.Chem.Int.Ed.,2008,47,7230-7233)报道了一种由廉价易得的苯胺出发，经催化构型转化和氧化环化反应制备得到吲哚类化合物，其反应式如下：
![]()
YeWei等(“Palladium-CatalyzedAerobicOxidativeCyclizationofN-ArylImines:IndoleSynthesisfromAnilinesandKetones”,J.Am.Chem.Soc.,2012,134,9098-9101)报道了一种钯催化的N-芳基亚胺的环化反应，其采用分子氧为氧化剂，具有反应条件温和的优点，其反应式如下：
![]()
LianXiao-Li等(“Palladium-CatalyzedOxidativeCyclizationofTertiaryEnaminesforSynthesisof1,3,4-TrisubstitutedPyrrolesand1,3-DisubstitutedIndoles”,Org.Lett.,2014,16,3360-3363)报道了一种钯催化的三级胺分子内氧化环化制备1,3,4-三取代吡唑化合物的方法，其反应式如下：
![]()
含氟类化合物通常具有特殊的属性，例如现有技术中有很多含CF3-的结构单元用于合成功能材料。然而对于含CF3-的喹啉类化合物的环化合成却未见报道。
基于这些考量，本发明人旨在通过对助催化试剂的研究而提供一种4-氨基喹啉类化合物的合成方法，为喹啉类化合物的合成开辟了新的渠道，并通过助催化体系的优化而提高了物料的转化率，在有机、化工、医药等领域均具有良好的应用前景。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(III)所示4-氨基喹啉类化合物的合成方法，所述方法包括：在惰性气体氛围下，向溶剂中加入下式(I)化合物和式(II)化合物，搅拌混合10-15分钟，然后依次加入催化剂、添加剂、碱、配体和助剂，并升温至50-60℃搅拌反应4-5小时，反应完毕后冷却至室温，真空浓缩后，过硅胶柱色谱纯化得到式(III)化合物，
![]()
其中，R1选自H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2独立地选自C1-C6烷基或C6-C10环烷基。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷氧基是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C6-C10环烷基是指具有6-10个碳原子的环烷基，例如可为环己基、环庚基、环辛基等。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述溶剂为间二氯苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷中的任意一种。
所述溶剂的用量并没有特别的限定，本领域技术人员可进行合适的选择和确定，例如便于反应进行以及后处理即可。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为PdCl2(MeCN)2、Pd(TFA)2、Pd(OAc)2、PdCl2、PdCl2(PhCN)2中的任意一种，最优选为PdCl2(MeCN)2。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为NaHCO3、KHCO3、K3PO4、K2CO3、CS2CO3中的任意一种，最优选为NaHCO3。
在本发明的所述合成方法中，所述添加剂为CuCl2、Cu(acac)2、Cu(OAc)2、硝酸铜、CuBr2中的任意一种，最优选为CuBr2。
在本发明的所述合成方法中，所述配体为下式L1-L3中的任意一种，最优选为L1：
![]()
其中，“i-Pr”为异丙基，“Cy”为环己基和“Ph”为苯基。
在本发明的所述合成方法中，所述助剂为聚乙二醇400与丁基三苯基溴化膦的混合物，其中聚乙二醇400与丁基三苯基溴化膦的的摩尔比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5、1:3。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5，非限定性地例如可1:1.5、1:2或1:2.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.06-0.08，非限定性地例如可为1:0.06、1:0.07或1:0.08。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:2.2-2.6，例如可为1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5或1:2.6。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与添加剂的摩尔比为1:1-2，例如可为1:1、1:.1.5或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与配体的摩尔比为1:0.04-0.1，例如可为1:0.04、1:0.06、1:0.08或1:0.1。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.1-0.15，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述助剂的两种组分的摩尔用量之和的比为1:0.1-0.15，例如可为1:0.1、1:0.12、1:0.14或1:0.15。
在本发明的所述合成方法中，所述惰性气体例如可为氮气或氩气。
在本发明的所述合成方法中，所述硅胶柱可为300-400硅胶色谱柱，以体积比为1:2的乙酸乙酯与丙酮的混合液作为洗脱液。
综合上述，本发明提供了一种4-氨基喹啉化合物的合成方法，所述方法通过多个要素的选择与组合，从而取得了良好的技术效果，能够以高产率获得目的产物，从而在医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
![]()
在氮气氛围下，向溶剂二氯甲烷加入100mmol式(I)化合物和150mmol式(II)化合物，搅拌混合10分钟，然后依次加入6mmol催化剂PdCl2(MeCN)2、100mmol添加剂CuBr2、220mmol碱NaHCO3、4mmol配体L1和10mmol助剂，升温至50℃搅拌反应5小时，反应完毕后冷却至室温，真空浓缩后，过300-400目硅胶柱色谱(以体积比为1:2的乙酸乙酯与丙酮的混合液作为洗脱液)纯化，得到式(III)化合物(其中t-Bu为叔丁基)，产率为97.3％。
其中，助剂为聚乙二醇400与丁基三苯基溴化膦的混合物，其中聚乙二醇400与丁基三苯基溴化膦的的摩尔比为1:2。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.43(d,J＝9.1Hz,1H),4.87(s,1H),4.46(q,J＝7.1Hz,2H),3.98(s,3H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H),1.26(s,9H)。
HRMS(ESI)([M+H]+):371.15。
实施例2
![]()
在氮气氛围下，向溶剂间二氯苯加入100mmol式(I)化合物和200mmol式(II)化合物，搅拌混合12分钟，然后依次加入7mmol催化剂PdCl2(MeCN)2、150mmol添加剂CuBr2、240mmol碱NaHCO3、7mmol配体L1和12mmol助剂，升温至55℃搅拌反应4.5小时，反应完毕后冷却至室温，真空浓缩后，过300-400目硅胶柱色谱(以体积比为1:2的乙酸乙酯与丙酮的混合液作为洗脱液)纯化，得到式(III)化合物(其中t-Bu为叔丁基)，产率为97.7％。
其中，助剂为聚乙二醇400与丁基三苯基溴化膦的混合物，其中聚乙二醇400与丁基三苯基溴化膦的的摩尔比为1:2.5。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.28(d,J＝12.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.53(d,J＝12.0Hz,1H),5.16(s,1H),4.47-4.41(q,J＝6.7Hz,2H),1.45(t,J＝8.0Hz,3H),1.26(s,9H)。
HRMS(ESI)([M+H]+):375.11。
实施例3
![]()
在氮气氛围下，向溶剂氯仿加入100mmol式(I)化合物和250mmol式(II)化合物，搅拌混合15分钟，然后依次加入8mmol催化剂PdCl2(MeCN)2、200mmol添加剂CuBr2、260mmol碱NaHCO3、10mmol配体L1和15mmol助剂，升温至60℃搅拌反应5小时，反应完毕后冷却至室温，真空浓缩后，过300-400目硅胶柱色谱(以体积比为1:2的乙酸乙酯与丙酮的混合液作为洗脱液)纯化，得到式(III)化合物(其中t-Bu为叔丁基)，产率为98.1％。
其中，助剂为聚乙二醇400与丁基三苯基溴化膦的混合物，其中聚乙二醇400与丁基三苯基溴化膦的的摩尔比为1:3。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),5.04(s,1H),4.48-4.41(q,J＝6.7Hz,2H),2.76(s,3H),1.44(t,J＝8.0Hz,3H),1.21(s,9H)。
HRMS(ESI)([M+H]+):355.16。
实施例4
![]()
在氮气氛围下，向溶剂二氯乙烷加入100mmol式(I)化合物和180mmol式(II)化合物，搅拌混合10分钟，然后依次加入7mmol催化剂PdCl2(MeCN)2、140mmol添加剂CuBr2、250mmol碱NaHCO3、6mmol配体L1和11mmol助剂，升温至55℃搅拌反应5小时，反应完毕后冷却至室温，真空浓缩后，过300-400目硅胶柱色谱(以体积比为1:2的乙酸乙酯与丙酮的混合液作为洗脱液)纯化，得到式(III)化合物(其中i-Pr为异丙基)，产率为97.7％。
其中，助剂为聚乙二醇400与丁基三苯基溴化膦的混合物，其中聚乙二醇400与丁基三苯基溴化膦的的摩尔比为1:2.4。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),6.22(d,J＝9.6Hz,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),3.775-3.70(m,1H),3.13-3.04(m,1H),2.12-2.06(m,2H),1.81-1.77(m,2H),1.68-1.61(m,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.34(d,J＝6.8Hz,6H)；1.29-1.16(m,4H)。
HRMS(ESI)([M+H]+):409.21。
实施例5-8：催化剂的考察
除采用不同的催化剂外，以与实施例1-4的相同方式而分别实施了实施例5-8，所使用催化剂、对应关系和产率如下表1所示。
表1
![]()
由此可见，在所有的催化剂中，PdCl2(MeCN)2具有最好的催化效果。
实施例9-12：碱的考察
除采用不同的碱外，以与实施例1-4的相同方式而分别实施了实施例9-12，所使用碱、对应关系和产率如下表2所示。
表2
![]()
由此可见，在所有的碱中，NaHCO3具有最好的效果，即便是与其非常类似的KHCO3，其产率有有着明显的降低。
实施例13-16
除采用不同的添加剂外，以与实施例1-4的相同方式而分别实施了实施例13-16，所使用添加剂、对应关系和产率如下表3所示。
表3
![]()
由此可见，在所有的添加剂中，CuBr2具有最好的效果，即便是与其非常类似的CuCl2，产物的产率也下降明显。
实施例17-24：配体的考察
实施例17-20：除分别将实施例1-4中的配体替换为L2外，其它操作均不变，从而得到了实施例17-20。
实施例21-24：除分别将实施例1-4中的配体替换为L3外，其它操作均不变，从而得到了实施例21-24。
结果见下表4。
表4
![]()
由此可见，配体L1具有最好的技术效果。
实施例25-32：助剂的考察
实施例25-28：除分别将实施例1-4中的双组分助剂替换为原来两种组分总用量的单一组分聚乙二醇400外，其它操作均不变，从而得到了实施例25-28。
实施例29-32：除分别将实施例1-4中的双组分助剂替换为原来两种组分总用量的单一组分丁基三苯基溴化膦外，其它操作均不变，从而得到了实施例29-32。
结果见下表5。
表5
![]()
由此可见，只有同时使用聚乙二醇400和丁基三苯基溴化膦所组成的助剂时，才能取得本发明的优异技术效果，而当使用单一组分时，则导致产率有显著降低。
如上所述，本发明提供了一种可用作医药中间体的4-氨基喹啉化合物的合成方法，所述方法通过多种因素的综合选择，如催化剂、碱、配体、添加剂和助剂的协同作用，从而可以高产率得到目的产物，在医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。